RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1. NOME DO MEDICAMENTO
Aciclovir Sidefarma 250 mg pó para solução para perfusão.
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada frasco para injectáveis contém 250 mg de aciclovir, sob a forma de sal sódico. Conteúdo em sódio: 26 mg por frasco para injectáveis.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA Pó para solução para perfusão. Pó liofilizado estéril branco.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas
Aciclovir Sidefarma Pó para Solução para Perfusão está indicado no tratamento das seguintes infecções:
- Infecção por Herpes simplex: - em recém-nascidos;
- em doentes imunodeprimidos; - na encefalite herpética;
- em doentes imunocompetentes, no tratamento de episódios graves de herpes genital inicial;
- Infecção por Varicella zoster – varicela/zona (ver secção 4.4).
Aciclovir Sidefarma em perfusão está indicado para profilaxia das seguintes infecções: - Infecção por Herpes simplex em doentes imunodeprimidos;
- Infecção por CMV em indivíduos sujeitos a transplante de medula óssea (ver secção 4.4) 4.2 Posologia e modo de administração
Posologia no adulto
A dose em pacientes obesos deve ser calculada a partir do seu peso ideal em vez do seu peso actual.
Infecção por Herpes simplex (excepto encefalite herpética) ou Varicella zoster: 5 mg/kg de peso corporal de 8 em 8 horas;
Encefalite herpética ou doentes imunodeprimidos com infecção por Varicella zoster (função renal normal): 10 mg/kg de peso corporal, de 8 em 8 horas;
Para profilaxia de infecções por CMV em indivíduos submetidos a transplante de medula óssea recomendam-se doses de 500 mg/m2 de aciclovir, administradas por via intravenosa, três vezes por dia, em intervalos de aproximadamente 8 horas. A duração do tratamento recomendada é desde 5 dias antes até 30 dias após o transplante;
Para profilaxia de infecções por Herpes simplex em doentes imunodeprimidos recomenda-se doses de 1500 mg/ m2/dia. A duração do tratamento recomendada é de 30 dias.
Posologia na criança
A dose de aciclovir IV em crianças de 3 meses a 12 anos de idade é calculada em função da área corporal.
A crianças com infecção por Herpes simplex (excepto encefalite herpética) ou Varicella zoster devem administrar-se 250 mg/m2 de área corporal de 8 em 8 horas;
A crianças imunodeprimidas com infecção por Varicella zoster ou encefalite herpética devem administrar-se doses de 500 mg/m2 de 8 em 8 horas se a função renal for normal. Apesar de limitada, a informação disponível sugere que na profilaxia da infecção por CMV em crianças com idade superior a 2 anos, submetidas a transplante de medula óssea, poderá administrar-se a dose para adultos.
Em crianças com insuficiência renal, a dose deverá ser ajustada de acordo com o grau de insuficiência.
Posologia no recém-nascido
A dose de aciclovir IV no recém-nascido é calculada em função do peso corporal. Infecção por Herpes. simplex: 10 mg/kg de peso corporal de 8 em 8 horas.
Posologia em doentes idosos
Em doentes idosos, a clearance total do aciclovir diminui paralelamente à clearance da creatinina. Deve ter-se especial atenção à redução da dose em doentes idosos com clearance da creatinina alterada.
Posologia em doentes com insuficiência renal
Recomenda-se precaução na administração de Aciclovir IV em doentes com insuficiência renal, sugerindo-se os seguintes ajustes da dose:
Clearance da creatinina Dose
25 - 50 ml/min 5 ou 10 mg/kg ou 500 mg/m2, de 12 em 12 horas 10 -25 ml/min 5 ou 10 mg/kg ou 500 mg/m2, de 24 em 24 horas
0 (anúria) - 10 ml/min Doentes em diálise peritoneal contínua, em ambulatório: as doses acima recomendadas (5 ou 10 mg/Kg ou 500 mg/m2) devem ser reduzidas para metade e administradas de 24 em 24 horas.
Doentes em hemodiálise: as doses recomendadas (5 ou 10 mg/Kg ou 500 mg/m2) devem ser reduzidas para metade e administradas de 24 em 24 horas, após a diálise.
A duração do tratamento com aciclovir IV é, geralmente, de 5 dias, podendo ser adaptada de acordo com a situação clínica do doente e a sua resposta à terapêutica.
O tratamento da encefalite herpética e das infecções por H. simplex no recém-nascido tem, geralmente, a duração de 10 dias.
A duração da administração profiláctica de aciclovir IV é determinada pela duração do período de risco.
A administração intravenosa de aciclovir deve ser considerada, em particular, em doentes com imunodepressão grave ou em doentes com absorção intestinal deficiente.
O tratamento da infecção por Herpes simplex da pele e das mucosas e da infecção por Varicella zoster deve iniciar-se o mais cedo possível após início da infecção. A terapêutica produz melhores resultados quando iniciada o mais cedo possível após aparecimento da erupção cutânea.
Administração:
Aciclovir Sidefarma deve ser administrado por perfusão intravenosa lenta durante 1 hora. Reconstituição:
Quando reconstituído como recomendado, a solução para perfusão de Aciclovir Sidefarma é límpida e incolor ou ligeiramente amarelada.
Ver 6.6
4.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade ao aciclovir, valaciclovir ou a qualquer um dos excipientes. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Em doentes com função renal alterada, a dose de aciclovir IV deve ser ajustada de modo a evitar acumulação de aciclovir no organismo (ver 4.2 Posologia em doentes com insuficiência renal). Recomenda-se precaução especial com a função renal de doentes em
tratamento com doses elevadas (por exemplo, na encefalite herpética), particularmente em doentes desidratados ou que tenham qualquer lesão renal.
Aciclovir Sidefarma reconstituído tem um pH de aproximadamente 11 e não deve ser administrado por via oral.
Este medicamento contém 26 mg de sódio por frasco para injectáveis. Deve ser tido em consideração em pacientes com dieta de sódio controlada.
O aciclovir não é o medicamento de primeira escolha para a profilaxia da infecção por CMV. Apesar de ter sido demonstrado que o aciclovir, em doses elevadas, reduz a incidência e atrasa o início da infecção por CMV, existem outros antivíricos mais eficazes que o aciclovir nesta indicação.
Quando doses elevadas de aciclovir intravenoso são seguidas por seis meses de tratamento com aciclovir oral em doses elevadas a mortalidade e a incidência de viremia são também reduzidas.
O tratamento da varicela com antivíricos não é habitualmente recomendado em crianças e adolescentes imunocompetentes.
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Não se identificaram interacções com grande significado clínico.
O aciclovir é eliminado principalmente pela urina, na forma inalterada, por secreção tubular activa. Qualquer medicamento, administrado concomitantemente, que compita com este mecanismo pode aumentar as concentrações plasmáticas de aciclovir. O probenecide e a cimetidina aumentam a AUC (Área sob a Curva) do aciclovir através deste mecanismo e reduzem a clearance renal do aciclovir. Contudo, não é necessário ajuste da dose pelo largo índice terapêutico do aciclovir.
Em doentes a tomar aciclovir I.V., deve ter-se precaução durante a administração concomitante de medicamentos que competem com o aciclovir pela eliminação, devido ao potencial aumento dos níveis plasmáticos de um ou dos dois medicamentos e seus metabolitos. Foi demonstrado um aumento das AUCs plasmáticas do aciclovir e do metabolito inactivo de micofenolato mofetil, um agente imunossupressor usado em doentes transplantados, quando os dois medicamentos são administrados simultaneamente. A administração simultânea de aciclovir I.V. e medicamentos que afectem outros aspectos da fisiologia renal (por ex.: ciclosporina, tacrolimus) requer especial atenção (com monitorização das alterações da função renal).
4.6 Gravidez e aleitamento Gravidez:
Uma avaliação pós-comercialização de aciclovir documentou os resultados obtidos em grávidas expostas a aciclovir (qualquer formulação). Estes registos demonstraram que não houve um aumento do número de defeitos congénitos nos recém nascidos expostos a aciclovir em comparação com a população em geral, as deficiências congénitas que se verificaram não foram consistentes com o uso generalizado.
O uso de aciclovir I.V. deve ser considerado apenas quando os benefícios esperados para a mãe sejam superiores aos eventuais riscos.
Aleitamento:
Após administração oral de 200 mg, 5 vezes por dia, detectaram-se níveis de aciclovir no leite materno em concentrações que variam de 0,6 a 4,1 vezes os níveis plasmáticos correspondentes. Estes valores expõem potencialmente as crianças a serem amamentadas, a doses até 0,3 mg/kg de peso corporal por dia, recomendando-se precaução na administração de aciclovir em mulheres a amamentar.
A decisão entre continuar/interromper o aleitamento ou continuar/interromper a terapêutica com aciclovir deve ter em conta o benefício do aleitamento para a criança e o benefício da terapêutica com aciclovir para a mulher.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Aciclovir IV é utilizado, habitualmente, em doentes hospitalizados, pelo que a informação sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas não é relevante.
Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis
As categorias de frequência associadas aos eventos adversos que se descrevem seguidamente são estimativas. Para a maior parte destes eventos, não existem dados que permitam uma estimativa adequada da sua incidência. É de notar que a incidência de cada evento adverso pode variar consoante a indicação terapêutica para a qual o fármaco é administrado.
A seguinte convenção tem sido utilizada para classificar os efeitos indesejáveis em termos de frequência: muito frequentes (> 1/10), frequentes (> 1/100 e < 1/10), pouco frequentes (> /1 000 e < 1/100), raros (> 1/10 000 e < 1/1 000) e muito raros (< 1/10 000).
Doenças do sangue e sistema linfático
Pouco frequentes: diminuição dos índices hematológicos (anemia trombocitopenia, leucopenia)
Doenças do sistema imunitário Muito raros: anafilaxia
Perturbações do foro psiquiátrico e doenças do sistema nervoso
Muito raros: Cefaleias, tonturas, agitação, confusão, tremor, ataxia, disartria, alucinações, sintomas psicóticos, convulsões, sonolência, encefalopatia, coma.
Os efeitos reversíveis descritos anteriormente são geralmente observados em casos clínicos com complicações.
Vasculopatias Frequentes: Flebite
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Muito raros: DispneiaDoenças gastrintestinais
Frequentes: Náuseas, vómitos Muito raros: Diarreia, dor abdominal Afecções hepatobiliares
Frequentes: Aumento reversível das enzimas hepáticas
Muito raros: Aumento reversível da bilirrubina, icterícia, hepatite Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Frequentes: Prurido, urticária, erupção cutânea (incluindo fotossensibilidade) Muito raros: Edema angioneurótico
Doenças renais e urinárias
Frequentes: Aumento dos níveis séricos de ureia e creatinina;
Um rápido aumento dos níveis séricos de ureia e creatinina poderá estar relacionado com as concentrações plasmáticas máximas e o estado de hidratação do doente. Para evitar este aumento, o fármaco não deve ser administrado por bólus intravenoso, mas sim por perfusão lenta ao longo de uma hora.
Muito raros: diminuição da função renal, insuficiência renal aguda
Deve manter-se hidratação adequada do doente. Caso ocorra diminuição da função renal, geralmente observa-se uma resposta rápida à rehidratação do doente e/ou à redução da dose ou interrupção da administração. Contudo, excepcionalmente, a situação pode evoluir para insuficiência hepática aguda.
Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito raros: Fadiga, febre, reacção inflamatória local
Foi referida reacção inflamatória local grave, por vezes com ulceração cutânea, devido à administração acidental de aciclovir IV em tecidos extravasculares.
4.9 Sobredosagem
A sobredose de aciclovir intravenoso resultou no aumento da creatinina sérica, ureia e nitrogénio sanguíneos e consequente insuficiência renal. Efeitos neurológicos incluindo confusão, alucinações, agitação, convulsões e coma foram descritos em associação com sobredose. A hemodiálise favorece significativamente a remoção de aciclovir do sangue e pode, portanto, ser considerada uma opção na resolução da sobredosagem deste medicamento.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Classificação Farmacoterapêutica: 1.3.2. Medicamentos anti-infecciosos. Antivíricos. Outros Antivíricos
Modo de acção
O aciclovir é um nucleosido análogo de purina sintética com actividade inibitória sobre os vírus herpes humanos, incluindo o vírus H. simplex (VHS) tipo I e II e Varicella zoster (VVZ), vírus Epstein Barr (VEB) e Citomegalovírus (CMV). Em culturas celulares, o aciclovir mostrou maior actividade antivírica sobre o VHS-1, seguido de (em ordem decrescente de potência) VHS-2,VVZ, VEB e CMV.
A actividade inibitória do aciclovir sobre o VHS-1, VHS-2, VVZ, VEB e CMV é altamente selectiva. A enzima timidinacinase (TK) das células normais, não infectadas, não utiliza eficazmente o aciclovir como um substrato, pelo que o aciclovir apresenta uma baixa toxicidade para células hospedeiras de mamíferos; no entanto, a timidinacinase codificada pelo VHS, VVZ e VEB converte o aciclovir em aciclovir monofosfato, um análogo de nucleosido, o qual é, de seguida, convertido em difosfato e finalmente em trifosfato, por enzimas celulares. O aciclovir trifosfato interfere com a polimerase do ADN vírico, inibindo a replicação do ADN vírico e causando a terminação da cadeia após incorporação no ADN vírico.
A administração repetida ou prolongada de aciclovir em doentes gravemente imunocomprometidos pode induzir a selecção de estirpes víricas com reduzida sensibilidade, que podem não responder ao tratamento contínuo com aciclovir. A maioria dos isolados clínicos com sensibilidade reduzida são relativamente deficientes em timidinacinase vírica; no entanto, foram observadas estirpes com timidinacinase vírica ou polimerase do ADN vírica alterada. A exposição in vitro de isolados do VHS ao aciclovir pode também originar estirpes menos sensíveis. A relação entre a sensibilidade determinada in vitro de isolados do VHS e a resposta clínica à terapêutica com aciclovir não é clara.
Os doentes deverão ser alertados para evitar uma potencial transmissão do vírus, particularmente, caso existam lesões activas.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
Nos adultos a semi-vida plasmática terminal do aciclovir após administração de aciclovir IV é de cerca de 2,9 horas. A maior parte do fármaco é excretada pelo rim, na forma inalterada. A clearance renal do aciclovir é substancialmente superior à clearance da creatinina indicando que a secreção tubular e a filtração glomerular contribuem para a sua eliminação renal. O único metabolito significativo do aciclovir é a 9-carboximetoximetilguanina, que corresponde a 10-15 % da dose excretada na urina. Quando o aciclovir é administrado 1 hora após a administração de 1g de probenecide, observa-se um aumento de 18 % e 40 %, respectivamente, na semi-vida terminal e na área sob a curva da concentração plasmática/tempo.
No adulto, a média das concentrações plasmáticas máximas no estado estacionário (Cssmax)
após perfusão de 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg e 15 mg/kg, durante 1 hora, foram de, respectivamente, 22,7 µM (5,1 µg/ml), 43,6 µM (9,8 (µg/ml), 92 µM (20,7 µg /ml) e 105 µg /ml (23,6 µg/ml). As Cssmin correspondentes, obtidas 7 horas depois, foram de 2,2 µM (0,5
µg/ml), 3,1 µM (0,7 µg/ml), 10,2 µM (2,3 µg/ml) e 8,8 µM (2,0 µg/ml), respectivamente. Em crianças de idade superior a 1 ano, obtiveram-se valores de Cssmax e Cssmin semelhantes
quando a dose de 250 mg/m2 foi substituída por 5 mg/kg e a dose de 500 mg/m2 foi substituída por 10 mg/Kg. No recém-nascido (0-3 meses), após administração de doses de
10 mg/kg durante 1 hora, de 8 em 8 horas, obteve-se uma Cssmax de 61,2 µM (13,8 µg/ml) e
Cssmin de 10,1 µM (2,3 µg/ml).
A semi-vida plasmática terminal média nestes doentes foi de 3,8 horas. Nos idosos, a clearance orgânica total diminui com a idade e está associada a diminuição da clearance da creatinina embora se verifique uma pequena alteração na semi-vida plasmática terminal. Em doentes com insuficiência renal crónica a semi-vida terminal média foi de 19,5 horas. A semi-vida média do aciclovir durante a hemodiálise foi de 5,7 horas e os níveis plasmáticos de aciclovir baixaram aproximadamente 60 % durante a diálise.
Os níveis no líquido cefalorraquidiano são aproximadamente 50% dos correspondentes níveis plasmáticos. A ligação às proteínas plasmáticas é relativamente baixa (9-33%) e não são de antecipar interacções com fármacos envolvendo deslocação da ligação às proteínas.
5.3 Dados de segurança pré-clínica Mutagenicidade:
Os resultados de um número elevado de testes de mutagenicidade, in vitro e in vivo, indicam ser pouco provável que o aciclovir apresente risco genético para o homem.
Carcinogenicidade:
Em estudos a longo prazo, no rato e ratinho, não foram observados efeitos carcinogénicos.
Fertilidade:
Após a administração de doses sistémicas de aciclovir significativamente superiores à dose terapêutica no rato e no cão, foram referidos efeitos adversos reversíveis sobre a espermatogénese, associados com a toxicidade geral. Estudos de duas gerações, no rato, com administração por via oral, não demonstraram qualquer efeito do aciclovir sobre a fertilidade.
Teratogenicidade:
A administração sistémica de aciclovir em ensaios padrão internacionalmente aceites, não causou efeitos embriotóxicos ou teratogénicos no coelho, rato ou ratinho.
Num teste não padronizado realizado no rato, foram observadas anomalias fetais após administração subcutânea de doses de tal modo elevadas que induziram toxicidade materna. Não está estabelecido o significado clínico destes dados.
Não há experiência do efeito de aciclovir I.V. na fertilidade humana. Foi demonstrado que aciclovir em comprimidos não tem qualquer efeito definitivo sobre o número, morfologia ou mobilidade dos espermatozóides no homem.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes
6.2 Incompatibilidades Não aplicável.
6.3 Prazo de validade 3 anos.
6.4 Precauções especiais de conservação Conservar na embalagem de origem.
Após reconstituição: uso imediato (ver 6.6). 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Frasco para injectáveis de vidro Tipo II, transparente, de 10 ml, com rolha de borracha clorobutílica tipo I e cápsula de fecho tipo flip-off em alumínio e polipropileno com rótulo aderente. Cada embalagem de Aciclovir Sidefarma contém 1 ou 5 frascos para injectáveis.
6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Aciclovir Sidefarma não contém conservantes antimicrobianos. A reconstituição ou diluição, deve por conseguinte, efectuar-se sob estritas condições de assepsia ou imediatamente antes de usar. Qualquer solução não utilizada deve ser rejeitada. Quando reconstituída como recomendado, Aciclovir Sidefarma apresenta um pH de aproximadamente 11. A solução reconstituída ou diluída não deve ser refrigerada.
Reconstituição:
Aciclovir Sidefarma deve ser reconstituído num dos seguintes fluidos de perfusão água para preparações injectáveis ou cloreto de sódio injectável (0,9% p/v) de modo a obter-se uma solução contendo 25 mg de aciclovir por ml.
Aciclovir Sidefarma 250 mg deve ser reconstituído com 10 ml de água para preparações injectáveis ou de solução de cloreto de sódio para injectáveis (0,9 % p/v), de modo a obter-se uma solução a 25 mg de aciclovir por ml. Agitar levemente até dissolução completa do obter-seu conteúdo.
Para a dose calculada, determinar a quantidade de frascos para injectáveis necessários. Para reconstituir cada frasco para injectável, adicionar o volume necessário do solvente de reconstituição e agitar cuidadosamente até o conteúdo do frasco estar completamente dissolvido.
Após a reconstituição deve administrar-se o Aciclovir Sidefarma por uma bomba infusora. Alternativamente, a solução reconstituída pode ser diluída para se obter uma concentração em aciclovir não superior a 5 mg/ml (0,5 % p/v) para administração por perfusão.
- Adicionar o volume de solução reconstituída necessário ao fluido de perfusão escolhido, e agitar bem de modo a assegurar uma mistura homogénea.
- Crianças e recém-nascidos (é aconselhável um volume mínimo de solução de perfusão): a diluição deve ser feita numa base de 4 ml de solução reconstituída (100 mg de aciclovir) + 20 ml de fluido de perfusão.
- Adultos: recomenda-se a utilização de sacos de perfusão contendo 100 ml de fluido de perfusão, mesmo que se obtenha uma concentração de aciclovir substancialmente inferior a 0,5 % p/v. O saco de perfusão de 100 ml pode ser utilizado para qualquer dose entre 250 e 500 mg de aciclovir (10 e 20 ml de solução reconstituída); para doses entre 500 e 1000 mg deverá utilizar-se um segundo saco.
- Quando diluído como recomendado, Aciclovir Sidefarma é compatível com os seguintes fluidos de perfusão intravenosa e estável até 12 horas à temperatura ambiente (25°C±2ºC):
- solução de cloreto de sódio para perfusão intravenosa (0,45 % e 0,9 % p/v);
- solução de cloreto de sódio para perfusão intravenosa (0,9 % p/v) e dextrose (5 % p/v) para perfusão intravenosa;
- solução de lactato sódico composto (solução de Hartmann) para perfusão intravenosa. A diluição de Aciclovir Sidefarma como recomendado permite a obtenção de uma solução com concentração em aciclovir não superior a 0,5 % p/v.
Aciclovir Sidefarma não contém conservantes, pelo que a reconstituição e diluição devem ser efectuadas em condições de total assepsia e imediatamente antes de utilizar, desprezando a solução não utilizada.
Qualquer solução não utilizada, ou que apresente turvação ou cristais, antes ou durante a perfusão, deve ser rejeitada.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO SIDEFARMA – Sociedade Industrial de Expansão Farmacêutica, S.A. Rua da Guiné, nº26
2689-514 Prior Velho Portugal
8. NÚMERO (S) DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Registo n.º xxxxxx – embalagem contendo 1 frasco para injectável de 10 ml Registo n.º xxxxxx – embalagem contendo 5 frascos para injectáveis de 10 ml
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
