HEMANGIOMA INFANTIL. Tratamento de primeira linha com Propranolol em SyrSpend SF PH4 Dry.

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HEMANGIOMA INFANTIL

Tratamento de primeira linha com Propranolol em

(2)

Hemangioma infantil

Hemangiomas infantis (HI) são os tumores vasculares benignos mais comuns na infância, com

incidência de 5% a 10%.

Objetivos no tratamento precoce

• Prevenir ou reverter complicações

• Prevenir desfiguração permanente pós-involução

• Minimizar impacto psicossocial sobre o paciente e/ou sua família

• Evitar procedimentos agressivos

• Prevenir e reduzir cicatrizes, infecção e dor

1,2

Regressão Lenta

Estima-se que a involução do HI ocorra à taxa de 10% ao ano

e cerca de 90% das lesões regridem total ou de forma parcial

até aos 9 anos.

15

Alterações Estéticas

Alguns HI podem estar associados a importantes alterações

estéticas e morbidades clínicas.

1,12

Complicações

As complicações mais frequentes ocorrem em 15% a 25% dos

hemangiomas, sendo necessário algum tipo de tratamento precoce.

12

Sabe-se que a conduta é expectante e conservadora na maioria dos HI

Fonte: Léauté-Labrèze, 2017, p.5

Figura 03. Complicações de HI (A) Obstrução visual. (B) Ulceração. (C) Hemangioma facial desfigurante (denominado nariz cyrano).

Os impactos na vida de cada paciente devem ser cuidadosamente analisados

A identificação do HI em seu estágio

inicial e o tratamento correto e

especializado demonstram ser

essenciais para um melhor resultado

terapêutico e prognóstico de casos.

Fonte: Rev. Bras. Cir. Plást.2010;25(2):388-397 Figura 01. História natural do HI dividida em três fases bem caracterizadas. Nascimento 1

Tamanhos

2 3 4 5 6 7 Idade (anos) Proliferação Involução Involuído 50% 70%

Fonte: Departamento de Científico de Dermatologia-SBP, 2018, p.2

Figura 02. Paciente com HI (A) 3 a 4 semanas da lesão proliferando (B) regressão do HI com 10 anos

(3)

Diretriz Terapêutica

Propranolol é

aprovado pela

Agência Europeia

de Medicamentos

e pelo FDA para

o tratamento de

Hemangioma

Infantil.

1,6

Estudo comprova a segurança e a eficácia do Propranolol em Hemangioma Infantil.

5

Este estudo envolveu 578 pacientes com Hemangioma Infantil tratados com Propranolol na Escola de Medicina da Universidade Jiao Tong de

Xangai.

Média de 6 meses de tratamentos

578 pacientes

Média de 6,12 ± 5,29 meses (variação de 1–12 meses)

<2 meses – 1 mg/kg/dia – 1 x dia

>2 meses – 2 mg/kg/dia – 2 x dia

Adaptado: Léauté-Labrèze, et al., 2017.

Figura 03. Mecanismo de ação proposto para o Propranolol em Hemangioma Infantil.3,5,12,13

Adaptado: Zhang et al., 2017. Gráfico 01.

Tipos de Hemangiomas por pacientes

91,50% 6,6% 1,70% Hemangiomas superficiais Hemangiomas subcutâneos Hemangiomas mistos

Avaliação da terapia com Propanolol

Foram tiradas fotografias e realizados exames de

ultrassom para avaliar a eficácia da terapia.

Fonte: Zhang, 2017, p. 1404

Figura 4. Paciente do sexo feminino, 2 meses de idade (A). Grande hemangioma localizado no lábio inferior direito com ulceração em sua superfície. (B) Melhora significativamente do hemangioma após 5 meses de tratamento com Propranolol oral.

Neste estudo o tratamento de Hemangioma Infantil com propranolol demonstrou alta eficácia e tolerância, com poucos efeitos adversos.

Demonstrou também ótimos resultados em pacientes com menos de 2 meses, mostrando potencial principalmente se o tratamento for

iniciado nos primeiros meses de vida.

96,9% dos pacientes

responderam ao tratamento com

Propranolol com diferentes resultados

por faixa etária:

98,1% com <2 meses

93,3% com >2 meses e

<8 meses

73,7% com >8

Seminar

2 www.thelancet.com Published online January 12, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(16)00645-0

red macule. After a latent period of 1–3 weeks, the haemangiomas typically start to proliferate. Superfi cial infantile haemangiomas are located in the upper dermis and typically appear as elevated red papules, nodules, or plaques (fi gure 4). Deep infantile haemangiomas extend to the adipose tissue and can present as bluish tumours, with indistinct borders, as late as 2–3 months after birth. In a subset of patients, infantile haemangiomas exhibit only minimal or arrested growth;7_{these tumours are} preferentially located on the lower extremities and can be confused with port wine stains.

The natural course of infantile haemangioma is similar for both full-term and premature babies; the growth is not

linear, usually rapid during the fi rst 3 months, especially between 5 and 8 weeks of life,8_{and about 80% of their} absolute growth is completed by the age of 3 months.9 Segmental infantile haemangioma and infantile haemangioma with a deep component can continue to grow until the 9th or 12th month of life, and in rare cases up to 24 months.10_{Usually a period of relative stabilisation} is observed, followed by spontaneous regression over several months or years. Phases of growth and regression can overlap, and a pallor of the superfi cial component of the infantile haemangioma can be noted while the deep component still continues to grow. Regression is complete in 90% of cases by age 4 years,11_{although for deeper} lesions it may be slower and continue to age 7 or 8 years. Without any treatment, residual consequences occur in 70% of cases,11_{namely telangiectasia (fi gure 5), excessive} fi brofatty tissue (fi gure 6), and skin laxity due to the destruction of elastic tissue. Up to 12% of infantile haemangioma cases referred to paediatric centres are reported to be complex and prone to complications.12_The type and extent of complications depend on localisation and size of the haemangioma, as well as the age of the infant. Previously ulcerated lesions usually leave scars. Complications

Obstruction and functional impairment

Visual obstruction usually manifests during the early proliferation phase (ie, within the fi rst 2–3 months of Vasculogenesis and angiogenesis

Hypoxia

HIF1α VEGFA

Progenitor cell recruitment Adipogenesis

VEGFR2 VEGFA ANG1 TIE2/ANG2 PDGFB/IGF2 TBX2/PPARγ

Birth 3 months 5 years

Proliferation Involution 0 3 6 9 12 24 36 48 60 0 20 40 60 80 100 Relative volume (%) Age (months) Month 4 80% growth completed Year 4 80% regression completed Month 9 Maximal size

Figure 1: Natural history of infantile haemangioma

After birth, the proliferation and diff erentiation of progenitor cells are induced by angiogenic factors, such as VEGF. The most likely triggering factor is hypoxia responsible for the activation of the HIF1α pathway. During the growth phase, endothelial cells predominate, with the formation of syncytial masses without a defi ned vascular architecture. Later, luminised capillary-like structures appear with multilaminated basement membranes, involving endothelial cells and pericytes. Then, after 2–3 years of age, the infantile haemangioma involutes, the lumina become narrower, and blood vessels are replaced with a fi brofatty residuum due to the presence of mesenchymal cells with an adipogenic potential. HIFα=hypoxic inducible factor α. VEGF=vascular endothelial growth factor. VEGFR=vascular endothelial growth factor receptor. ANG=angiopoietin. TIE=angiopoietin receptor. PDGF=platelet-derived growth factor. IGF=insulin-like growth factor. TBX=T-box transcription factor. PPAR=peroxisome-proliferator activated receptor.

Figure 2: Characteristic growth behaviour of infantile haemangiomas

Recrutamento de células progenitoras Vasculogênese e Anglogênese PROPRANOLOL Adipogênese PROPRANOLOL APOPTOSE LEGENDAS:

HIFα = fator 1α induzido por hipóxia. VEGF = fator de crescimento endotelial vascular. VEGFR = receptor do fator de crescimento endotelial vascular. ANG = angiopoietina.

TIE = receptor de angiopoietina.

PDGF = fator de crescimento derivado de plaquetas. IGF = fator de crescimento semelhante à insulina. TBX = fator de transcrição da caixa T.

PPAR = receptor ativado por proliferador de peroxissoma. FDA = Food and Drug Administration

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Exatidão e

Precisão na dose

Ingredientes

Seguros GRAS

(FDA)

Estudos de

Compatibilidade

com mais de 140

IFAs

Não obstrução

das sondas

Boa

palatabilidade

_{SyrSpend® SF}

Benefícios do

PH4 Dry

Baixa

Osmolalidade

Altamente

estável

Sistema

Tamponado

de pH 4,0

Concentração Usual:

5% a 6,5%

Ingrediente Farmacêutico

Ativo (IFA)

0,5 mg/mL

90 dias

2-8 °C

Concentração

_{Físico-química}

Estabilidade

_{Armazenamento}

Temperatura de

Propranolol

7,8,9

1 mg/mL

90 dias

15-25 °C

5 mg/mL

90 dias

2-8 °C

Tabela 01. Compatibilidade do Propranolol em SyrSpend® SF PH4 Dry.

SyrSpend® SF PH4 Dry

Suspensão oral adequada para a manipulação de Propranolol na forma líquida.

Benefícios de usar o Propranolol em Suspensão

Facilidade, segurança e precisão nas doses, principalmente em

pacientes vulneráveis, como:

• Neonatos, bebês e crianças

• Pacientes com disfagia e dificuldades para deglutir

• Pacientes hospitalizados e com sonda

• Idosos

• Pacientes com neuropatologias, oncológicos, diabéticos e

intolerantes à lactose

Três estudos comprovam a estabilidade físico-químico e a segurança do Propranolol em suspensão com SyrSpend® SF PH4 Dry.

7,8,9

Tecnologia e Segurança

Tecnologia única de suspensão ativa: com propriedades

pseudoplásticas e tixotrópicas que garantem alta exatidão

e uniformidade de doses durante todo o tratamento,

(5)

** Nota para Farmacêuticos:

• Informações sobre conservantes estão disponíveis em nosso Material Técnico.

• Edulcorante e Flavorizante: se necessário, escolher o mais adequado levando em conta as características do IFA e as

particularidades do paciente.

SUGESTÕES DE PROTOCOLO DE TRATAMENTO

Tratamento do Hemangioma Infantil em

bebês com 1 mês

Propranolol

0,5 mg

SyrSpend® SF Alka Dry

5%

Conservante**

qs

Água purificada

qsp 1 mL

Posologia: Administrar 8 ml 1 vez ao dia ou dividir em 2 vezes ao dia.

Mande manipular 240 mL para 30 dias.

Tratamento do Hemangioma Infantil em

bebês com 3 meses

Propranolol

1 mg

SyrSpend® SF Alka Dry

5%

Conservante**

qs

Água purificada

qsp 1 mL

Posologia: Administrar 6 mL 2 vezes ao dia.

Mande manipular 360 mL para 30 dias.

Tratamento do Hemangioma Infantil em

bebês com 7 meses

Propranolol

5 mg

SyrSpend® SF Alka Dry

5%

Conservante**

qs

Água purificada

qsp 1 mL

Posologia: Administrar 1 mL 3 vezes ao dia.

Mande manipular 180 mL para 60 dias.

TABELA DE DOSES DIÁRIAS DE PROPRANOLOL EM SUSPENSÃO

5

0 meses 1 mês

3,2 kg 3 mg 6 mL

4 mg 8 mL

Peso Médio*

Dose de Propranolol

_{por dia}

Quantidade de suspensão

_{por dia}

Faixa Etária

3 meses 4 meses 5 meses 5,8 kg 12 mg 12 mL 6,4 kg 13 mg 13 mL 14 mg 14 mL

PROPRANOLOL 0,5 mg/mL

1 mL 3 mL 3,2 mL 4,2 kg 6,9 kg

PROPRANOLOL 5 mg/mL

PROPRANOLOL 1 mg/mL

2 meses 6 e 7 meses 8 e 9 meses 10 e 11 meses 12 meses 5,1 kg 7,3 a 7,6 kg 7,9 a 8,2 kg 8,5 a 8,7 kg 8,9 kg 5 mg 15 mg 16 mg 17 mg 18 mg 3,4 mL 3,6 mL * https://www.unimed.coop.br/viver-bem/pais-e-filhos/estatura-por-idade

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FARMÁCIA

Praticidade

Compatibilidade

comprovada

HOSPITAIS

Segurança

Não obstrução

de Sondas

MÉDICO

Confiança

Doses

personalizadas

PACIENTE

Palatável

Fácil

deglutição

Acesse a

tabela completa

de compatibilidade

SyrSpend® SF

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1 - Léauté-Labrèze, C., Harper, J. I., & Hoeger, P. H. (2017). Infantile haemangioma. The Lancet, 390(10089), 85–94.doi:10.1016/s0140-6736(16)00645-0

2 - Al-Haddad C, El Salloukh NA, El Moussawi Z. β-blockers in the treatment of periocular infantile hemangioma. Curr Opin Ophthalmol. 2019 Sep;30(5):319-325. doi: 10.1097/ ICU.0000000000000591. PMID: 31394556.

3 - Hagen R, Ghareeb E, Jalali O, Zinn Z. Infantile hemangiomas: what have we learned from propranolol? Curr Opin Pediatr. 2018 Aug;30(4):499-504. doi: 10.1097/ MOP.0000000000000650. PMID: 29846253.

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5 - Zhang, L., Wu, H.-W., Yuan, W., & Zheng, J.-W. (2017). Propranolol therapy for infantile hemangioma: our experience. Drug Design, Development and Therapy, Volume 11, 1401–1408. doi:10.2147/dddt.s134808

6 – Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/205410s000lbl.pdf. Acesso em: 23 março 2021. 7 - Geiger CM, Voudrie MA, Sorensen B. Stability of Propranolol Hydrochloride in SyrSpend SF. Int J Pharm Compd. 2012;16:513-515.

8 - Dijkers ECF, Nanhekhan V, Thorissen A. Updated Stability Data of Midazolam, Oseltamivir Phosphate, and Propranolol Hydrochloride in SyrSpend SF and Minoxidil in Espumil. Int J Pharm Compd. 2017;21:240-241.

9 - Polonini H, da Silva SL, Brandão MAF, Bauters T, De Moerloose B, Ferreira AO. Compatibility of Baclofen, Carvedilol, Hydrochlorothiazide, Mercap-topurine, Methadone Hydrochloride, Oseltamivir Phosphate, Phenobarbital, Propranolol Hydrochloride, Pyrazinamide, Sotalol Hydrochloride, Spi-ronolactone, Tacrolimus Monohydrate, Ursodeoxycholic Acid, and Vancomycin Hydrochloride Oral Suspensions Compounded with SyrSpend SF pH4. Int J Pharm Compd. 2018 Nov-Dec;22(6):516-526.

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10 - Fagron - Administration of example APIs through 3 commonly used nasogastric tubes in pediatric care

11 - Visser JC, Ten Seldam IEJ, van der Linden IJ, Hinrichs WLJ, Veenendaal RFH, Dijkers ECF, Woerdenbag HJ. Comparison of Rheological and Sedimentation Behavior of Commer-cially Available Suspending Vehicles for Oral Pharmaceutical Preparations. Int J Pharm Compd. 2018 May-Jun;22(3):247-251. PMID: 29878892.

12 - http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2018/Relatorio_Propranolol_Hemangioma-Infantil.pdf

13 - Lin, Z., Wang, L., Huang, G., Wang, W., & Lin, H. (2018). Propranolol inhibits the activity of PI3K, AKT, and HIF-1α in infantile hemangiomas. Pediatric Surgery International. doi:10.1007/ s00383-018-4347-9

14 - Wong, A., Hardy, K. L., Kitajewski, A. M., Shawber, C. J., Kitajewski, J. K., & Wu, J. K. (2012). Propranolol Accelerates Adipogenesis in Hemangioma Stem Cells and Causes Apoptosis of Hemangioma Endothelial Cells. Plastic and Reconstructive Surgery, 130(5), 1012–1021. doi:10.1097/prs.0b013e318267d3db

15 - Silva, M. J., Palácios, J., Rebelo, M., & Torres, E. (2019). Infantile Hemangioma and Updated Recommended Treatment. Journal of the Portuguese Society of Dermatology and Venereology, 77(1), 39-46. https://doi.org/10.29021/spdv.77.1.1012

16 - Hiraki PY, Goldenberg DC. Diagnosis and treatment of infantile hemangioma. Rev. Bras. Cir. Plást.2010;25(2):388-397

17 – Disponível em: https://www.sbp.com.br/imprensa/detalhe/nid/hemangioma-nova-classificacao-e-atualizacao-terapeutica/ Acesso em: 06 abril 2021. 18- International Society for the Study of Vascular Anomalies. Disponível em: https://www.issva.org/. Acesso em: Março/2021

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