UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
GRAZIELE BALDAN FERRARI
REAÇÕES ADVERSAS, QUALIDADE DE VIDA E ESTRESSE OXIDATIVO CELULAR EM PACIENTES COM CARCINOMA HEPATOCELULAR EM
TRATAMENTO COM SORAFENIBE
CAMPINAS 2017
REAÇÕES ADVERSAS, QUALIDADE DE VIDA E ESTRESSE OXIDATIVO CELULAR EM PACIENTES COM CARCINOMA HEPATOCELULAR EM
TRATAMENTO COM SORAFENIBE
Dissertação apresentada à Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Mestra em Ciências Médicas, Área de Concentração Pesquisa Clínica.
ORIENTADORA: PROFa DRa PATRICIA MORIEL
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA DISSERTAÇÃO DEFENDIDA PELA ALUNA GRAZIELE BALDAN FERRARI, E ORIENTADA PELA PROFA. DRA. PATRICIA MORIEL
CAMPINAS 2017
BANCA EXAMINADORA DA DEFESA DE MESTRADO
GRAZIELE BALDAN FERRARI
ORIENTADOR (a): PROF(A). DR(A). PATRICIA MORIEL
MEMBROS:
1. PROF(A). DR(A). PATRICIA MORIEL
2. PROF(A). DR(A). CELIA REGINA GARLIPP
3. PROF. DR. LUIS ANTONIO SALAZAR NAVARRETE
Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas.
A ata de defesa com as respectivas assinaturas dos membros da banca examinadora encontra-se no processo de vida acadêmica do aluno.
À toda minha família. Especialmente, aos meus pais, Nanci e Fernando, por serem minha base, pelo incentivo e amor incondicional. À minha irmã Maria Júlia, que mesmo sem saber, sempre me inspira a querer ser uma pessoa melhor. Às minhas avós, Julia e Maria de Lourdes, por serem meu exemplo e me iluminarem, onde quer que estejam.
À minha orientadora e amiga, Profª Drª Patricia Moriel, que proporcionou a minha introdução à vida científica, pelo apoio e confiança. Agradeço por ter me mostrado meu caminho nesta profissão.
Aos meus amigos, Fernanda, Gabriela, Jéssica e Vitor, por estarem sempre presentes e pelos momentos de alegria durante este percurso.
Aos amigos que fiz neste grupo de pesquisa (Marília, Laís, Júlia, Natália, Maria, João Paulo, Taynna, Vitória, Thiago, Larissa, Nadine, Camila) pela ajuda e companheirismo. Vocês me fizeram enxergar a grandiosidade desta profissão.
À equipe do ambulatório de Oncologia e Quimioterapia, pela rica convivência e todo o suporte que deram para a realização deste projeto.
Aos pacientes do ambulatório de Oncologia, pela confiança e ensinamentos.
À equipe de estatística da FCM pelas análises realizadas
“Que os vossos esforços desafiem as impossibilidades, lembrai-vos de que as grandes coisas do homem foram conquistadas do que parecia impossível.” Charles Chaplin
O carcinoma hepatocelular é o principal câncer primário de fígado. É considerado um tumor bastante agressivo, tendo seu desenvolvimento ligado a prevalência do vírus da hepatite B, vírus da hepatite C, consumo de bebidas alcoólicas e cirrose hepática. O único tratamento de escolha para os estágios avançados da doença é o antineoplásico sorafenibe, que possui sua administração limitada pela presença de suas reações adversas. O objetivo deste estudo foi avaliar as reações adversas, a qualidade de vida, estresse oxidativo celular e adesão dos pacientes com carcinoma hepatocelular em tratamento com sorafenibe. Tratou-se de um estudo clínico, observacional, longitudinal, prospectivo e quantitativo realizado no HC/UNICAMP. Foram incluídos pacientes com carcinoma hepatocelular em uso de sorafenibe (doses diárias de 400 mg a 800 mg). As reações adversas ao sorafenibe foram classificadas segundo os Critérios Comuns de Toxicidade (CTCAE – versão 4.0). O estresse oxidativo celular foi quantificado pelos testes MitoSox Red e determinação da glutationa total. A avaliação da adesão ao sorafenibe foi realizada por meio de testes de auto relato de adesão e da contagem de comprimidos e a qualidade de vida foi avaliada pelos questionários da European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life. Neste estudo foram estudados 18 pacientes, com idade média de 61,1 ± 9,1 anos. A maioria dos pacientes apresentou alta adesão ao sorafenibe e as reações adversas mais frequentes foram plaquetopenia, diarreia e síndrome mão pé, em graus leves. A qualidade de vida global apresentou melhora após o início do tratamento, com melhora significativa apenas do domínio de função emocional. Houve uma tendência no aumento do estresse oxidativo celular após a administração do sorafenibe. Assim, este estudo evidenciou que não há uma correlação significativa entre o estresse oxidativo
com sorafenibe, a adesão e a qualidade de vida desses pacientes.
Palavras-chave: Carcinoma Hepatocelular, Antineoplásicos, Estresse oxidativo,
Hepatocellular carcinoma is the main primary liver cancer. It is considered a very aggressive tumor, its development is linked to the prevalence of hepatitis B virus, hepatitis C virus, alcohol abuse and liver cirrhosis. Sorafenib is the only treatment available for the advanced stages of this disease, which has its use limited by the presence of its adverse reactions. The aim of this study was to evaluate the adverse reactions, quality of life, cellular oxidative stress and adherence of patients with hepatocellular carcinoma treated with sorafenib. It is a clinical, prospective, longitudinal, observational and quantitative study conducted at the HC / UNICAMP. Patients with hepatocellular carcinoma on sorafenib (daily doses of 400 mg to 800 mg) were included. Adverse reactions to sorafenib were classified according to the Common Toxicity Criteria (CTCAE – 4.0). Cellular oxidative stress was measured by MitoSox Red assay and determination of total glutathione. The assessment of adherence to sorafenib was performed by self-report adherence tests and pill counts, and quality of life was assessed by questionnaires from the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life. A total of 18 patients were studied, with a mean age of 61.1 ± 9.1 years. Most patients had high adherence to sorafenib and the most frequent adverse reactions were thrombocytopenia, diarrhea and hand foot syndrome, in mild degrees. Overall quality of life improved after treatment initiation, with significant improvement only in the domain of emotional function. There was a trend in increasing cellular oxidative stress after administration of sorafenib However, no correlation was found between oxidative stress, adverse reactions, adherence and quality of life of the patients. Thus, this study evidenced that there is no significant correlation between cellular
sorafenib, adherence and quality of life of these patients.
Key words: Hepatocellular carcinoma, Antineoplastic Agents, Oxidative Stress,
2-OH-E+: 2-hidroxietídio
AASLD: Associação Americana para o Estudo das Doenças do Fígado AFP: alfa-fetoproteína
ALB: albumina
ALT: alanina aminotransferase AST: aspartato aminotransferase BCLC: Barcelona Clinic Liver Cancer BT: bilirrubina total
CHC: carcinoma hepatocelular
CTCAE: Critérios Comuns de Toxicidade do Câncer DNA: ácido desoxirribonucleico
DTNB: ácido 5,5’-ditiobis-2nitrobenzoico
EASL: Associação Europeia para o Estudo do Fígado EDTA: etilenodiamino-tetracético
EORTC: Organização Europeia para a Investigação e Tratamento do Cancro EROs: espécies reativas de oxigênio
FCM: Faculdade de Ciências Médicas FDA: Food and Drug Administration
GGT: gama-glutamiltransferase GR: glutationa redutase
GSH: glutationa reduzida GSSG: glutationa oxidada
GSTNB: complexo glutationa oxidadaTNB HC: Hospital de Clínicas
HE: hidroetidina
H2DCF-DA: diacetato de diclorohidroflureceina
H2O2: peróxido de hidrogênio
KPS: Índice de Karnofsky
NADPH: fosfato de dinucleótido de nicotinamida e adenina OH●: radical hidroxila
O2: oxigênio
O2●-: radical ânion superóxido PBS: tampão fosfato salino RNA: ácido ribonucleico
RNI: índice internacional normalizado
TNB: ácido 5-tio-2-nitrobenzoico
UNICAMP: Universidade Estadual de Campinas VHB: vírus da hepatite B
Quadro 1: Classificação de Child-Pugh.
Quadro 2: Escala de Performance ECOG – definido pela classificação Eastern
Cooperative Oncology Group.
Quadro 3. Classificação de acordo com a capacidade do paciente para realizar as
atividades diárias baseado no Índice de Karnofsky (KPS).
Quadro 4. Classificação do etilismo. Quadro 5. Classificação do tabagismo.
Quadro 6. Classificação de gravidade das reações adversas hematológicas
segundo os Critérios Comuns de Toxicidade (CTCAE – versão 4).
Quadro 7. Classificação de gravidade das reações adversas gastrintestinais
segundo Critérios Comuns de Toxicidade (CTCAE – versão 4).
Quadro 8. Classificação de gravidade da síndrome mão pé, segundo Critérios
Comuns de Toxicidade (CTCAE – versão 4).
Quadro 9. Classificação de gravidade das reações adversas renais segundo
Tabela 1. Características dos pacientes estudados (n = 18).
Tabela 2. Valores da concentração de hemoglobina, leucócitos, neutrófilos,
linfócitos e plaquetas antes e após o primeiro ciclo do tratamento antineoplásico com sorafenibe (média ± desvio padrão) (n = 18).
Tabela 3. Graus de reações adversas hematológicas após o primeiro ciclo de
tratamento antineoplásico com sorafenibe (frequência absoluta e frequência relativa) (n = 18).
Tabela 4. Graus de reações adversas gastrintestinais após o primeiro ciclo de
tratamento antineoplásico com sorafenibe (frequência absoluta e frequência relativa) (n = 18).
Tabela 5. Graus de síndrome mão pé após o primeiro ciclo de tratamento
antineoplásico com sorafenibe (frequência absoluta e frequência relativa) (n = 18).
Tabela 6. Valores de creatinina sérica, ureia, sódio, potássio, fósforo inorgânico e
cálcio antes e após o primeiro ciclo de tratamento antineoplásico com sorafenibe (média ± desvio padrão) (n = 18).
Tabela 7. Graus de reações adversas renais após o primeiro ciclo de tratamento
antineoplásico com sorafenibe (frequência absoluta e frequência relativa) (n = 18).
Tabela 8. Valores da alfa-fetoproteína antes e após o primeiro ciclo de tratamento
determinação da glutationa total antes e após o primeiro ciclo de tratamento antineoplásico com sorafenibe.
Tabela 10. Avaliação da adesão ao sorafenibe (n = 17).
Tabela 11. Avaliação da qualidade de vida dos pacientes antes e após o 1º ciclo
Figura 1. Algoritmo da classificação Clínica de Cancro Hepático de Barcelona
(BCLC) e atribuição tratamento indicado de acordo com o estágio.
Figura 2. Estrutura molecular do sorafenibe.
Figura 3. Tempos de obtenção das variáveis estudadas.
Figura 4. Células sanguíneas separadas por gradiente de concentração.
Figura 5. Reação do MitoSox Red com o radical ânion superóxido formando
2-hidroxietídio.
Figura 6. Figuras representativas de gráficos obtidos por meio do teste Mitosox
Red.
Figura 7. Reações químicas que ocorrem durante o método enzimático para
quantificação da glutationa total.
Figura 8. Pacientes inseridos, descontinuados e que forneceram amostra de
sangue para teste de estresse oxidativo celular antes e após o 1º ciclo de sorafenibe.
Figura 9. Gráfico da distribuição de valores dos resultados da avaliação do estresse
oxidativo celular pelo teste MitoSox Red antes e após o primeiro ciclo de tratamento antineoplásico com sorafenibe (n=18).
Figura 10. Gráfico da distribuição de valores dos resultados da avaliação do
estresse oxidativo celular pela quantificação da glutationa toal antes e após o primeiro ciclo de tratamento antineoplásico com sorafenibe (n=18).
Apêndice 1: Formulário de consulta de caso novo. Apêndice 2: Panfleto de orientações sobre o sorafenibe. Apêndice 3: Formulário de consulta de retorno.
Anexo 1: Questionário de qualidade de vida geral para pacientes com câncer. Anexo 2: Questionário de qualidade de vida específico para pacientes com CHC. Anexo 3: Teste de Morisky-Green.
1. INTRODUÇÃO ... 21
2. OBJETIVOS ... 42
3. MÉTODOS ... 43
4. RESULTADOS ... 69
5. DISCUSSÃO ... 85
6. CONCLUSÃO ... 93
7. REFERÊNCIAS ... 94
8. APÊNDICES ... 110
9. ANEXOS ... 116
1. INTRODUÇÃO
1.1. Incidência e Epidemiologia do Carcinoma Hepatocelular
O câncer de fígado é um grande problema de saúde global. Considerado o sexto tipo de câncer mais incidente (aproximadamente 850.000 casos anualmente) e a segunda maior causa de morte por câncer no mundo (aproximadamente 788.000 mortes por ano) (1,2) é uma das poucas neoplasias que ainda apresentam um aumento constante da mortalidade e incidência (3), podendo chegar a um milhão de casos no ano de 2030 (2). O câncer de fígado compreende um grupo de tumores malignos com diferentes características histológicas como o carcinoma hepatocelular (CHC), colangiocarcinoma e hepatoblastoma (4).
O CHC é o tumor maligno mais comum de origem hepática, representando mais de 90% dos casos de câncer primário de fígado (5). Este é considerado um tumor agressivo e sua incidência mundial não ocorre de forma homogênea. Devido à alta prevalência do vírus da hepatite B (VHB), a maioria dos casos são encontrados na África Subsaariana e Ásia Oriental, sendo que a China, sozinha, é responsável por mais de 50% da mortalidade (6). Em relação ao gênero, é notável a prevalência no sexo masculino, sendo três vezes mais comum em homens do que em mulheres (2) com a idade média ≥ 45 anos, exceto na África Subsaariana (3).
Os dados epidemiológicos referentes ao CHC no Brasil são escassos. A incidência deste tipo de câncer é baixa no país, sendo mais alta nos estados da Bahia e Espírito Santo. Segundo a Associação Brasileira dos Transplantados de
Fígado e Portadores de Doenças Hepáticas, o CHC é o quinto mais frequente entre os tumores do aparelho digestivo no estado de São Paulo (7). O Sistema Único de Saúde divulgou dados que na cidade de São Paulo a incidência do câncer primário de fígado foi de 2,07/100.000 habitantes, com idade média de 54,7 anos, existindo uma relação masculino/feminino de 3,4:1 (8).
Os fatores de risco para o CHC são bem estabelecidos na literatura, sendo eles a infecção pelo VHB e vírus da hepatite C (VHC), consumo excessivo de bebidas alcoólicas e doença hepática gordurosa não alcoólica em pacientes com diabetes e síndrome metabólica (9). Em 70 – 90% dos casos, o desenvolvimento do CHC está relacionado a um histórico de doença hepática crônica ou inflamação e cirrose (6). Outros fatores como a aflatoxina B1 e o tabaco aumentam a incidência do CHC quando associados aos outros fatores de risco descritos (10).
1.1.1. O papel do VHB e VHC na epidemiologia do CHC
As infecções crônicas causadas pelo VHB e VHC são consideradas o fator de risco mais importante para o desenvolvimento do CHC, sendo VHB mais prevalente na Ásia Oriental e o VHC nos países mediterrâneos (11). Estes vírus podem promover a cirrose hepática, condição presente em 80 – 90% dos pacientes com CHC. Indivíduos portadores de cirrose apresentam um risco cumulativo em cinco anos para o desenvolvimento de CHC que varia entre 5 – 30% (maiores índices encontrados em indivíduos infectados com VHC) (12).
O VHB é um vírus DNA capaz de causar várias mutações gênicas por inserção no genoma do hospedeiro, levando a uma instabilidade genética e
afetando a expressão de oncogenes e supressores tumorais (13). Estas características sugerem que o VHB pode ter um potencial carcinogênico direto, podendo levar ao desenvolvimento de CHC mesmo na ausência de cirrose (14). No mundo, é estimado que 54% de todos os tipos de câncer de fígado pode ser atribuído à infecção pelo VHB. Há uma forte correlação demonstrada geograficamente entre a incidência do CHC e a prevalência da infecção crônica pelo VHB (15). Nas populações de alto risco, em que a maior parte da infecção pelo VHB é adquirida no período perinatal ou na primeira infância, há um maior risco de desenvolvimento do CHC em comparação as áreas de baixo ou intermediário risco, em que é raro o câncer hepático abaixo dos 40 anos de idade (16).
Já, o VHC é um vírus RNA e seu potencial carcinogênico está relacionado à fibrogênese e cirrose (14). Pacientes com cirrose relacionada ao VHC possuem um risco de 2 – 6% ao ano de desenvolverem CHC (17). A prevalência do VHC no mundo é de 2%, aproximadamente 180 milhões de pessoas, sendo considerada a principal causa do CHC no Japão, Estados Unidos, Europa e América Latina (12).
1.2. Estadiamento e Tratamento do Carcinoma Hepatocelular
Como já descrito, além do CHC, a maioria dos pacientes com esse tipo de tumor também possuem outra condição potencialmente fatal, a cirrose. Portanto, esses dois fatores devem ser levados em consideração para a avaliação do prognóstico do paciente.
Com base na história natural da doença, os principais fatores do prognóstico clínico em pacientes com CHC estão relacionados ao estágio do tumor (definido
pelo número e tamanho dos nódulos, presença de invasão vascular e disseminação extra-hepática), função hepática (definido pela classificação de Child-Pugh – Quadro 1) e também pelo estado geral de saúde (definido pela classificação
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) – Quadro 2 e presença de sintomas)
(18).
Quadro 1. Classificação de Child-Pugh (19).
Fatores 1 ponto 2 pontos 3 pontos
Bilirrubina total, µmol/L
(mg/dL) <34 (<2,0) 34 – 51 (2,0 – 3,0) >51 (>3,0) Albumina sérica, g/L (g/dL) >35 (>3,5) 30 – 35 (3,0 – 3,5) <30 (<3,0) Tempo de protrombina (segundos de prolongamento) RNI 0 – 4 <1,7 4 – 6 1,7- 2,3 >6 >2,3
Ascite Ausente Leve Moderada
Encefalopatia Ausente Graus 1 – 2 Graus 3 – 4
Nota: O escore de Child-Pugh é calculado pela soma dos cinco fatores descritos, e varia de 5 a 15 pontos. A classificação de Child-Pugh é: A (escore de 5 a 6 pontos), B (escore de 7 a 9 pontos) e C (escore >10 pontos). De uma forma geral, o escore Child-Pugh A reflete uma função hepática bem preservada; Child-Pugh B uma moderada disfunção hepática; e Child-Pugh C uma função hepática grave, com uma expectativa de vida média de 1 ano (20).
Quadro 2. Escala de Performance ECOG – definido pela classificação Eastern
Cooperative Oncology Group (21).
Grau Condições
0 Completamente ativo, capaz de realizar todas as suas atividades sem restrição.
1 Restrições a atividades físicas rigorosas; é capaz de realizar trabalhos leves e de natureza sedentária.
2
Capaz de realizar todos os auto-cuidados, mas incapaz de realizar qualquer atividade de trabalho; em pé aproximadamente 50% das horas em que o paciente está acordado.
3 Capaz de realizar somente auto-cuidados limitados, confinado ao leito ou cadeira mais de 50% das horas em que o paciente está acordado.
4 Completamente incapaz de realizar auto-cuidados básico, totalmente confinado ao leito ou à cadeira
5 Morte.
O Sistema TNM de Classificação dos Tumores Malignos, preconizado pela União Internacional Contra o Câncer, é considerado o padrão de classificação do estadiamento de câncer na oncologia. Este é um sistema que se baseia na extensão anatômica da doença (T), características dos linfonodos das cadeias de drenagem linfática do órgão em que o tumor está localizado (N), e presença/ausência de metástases à distância (M) (22). Entretanto, essa classificação possui várias limitações na avaliação do CHC, como a falta de informações sobre o estado funcional hepático ou do estado de saúde, por exemplo (23).
A classificação que divide os pacientes com CHC de acordo com o prognóstico e indicação de tratamento é a classificação de Barcelona Clinic Liver
Cancer (BCLC) (Figura 1). Esta classificação é aprovada pelas Normas de
Organização Europeia para a Investigação e Tratamento do Cancro (EORTC), ela inclui variáveis prognósticas associadas ao estado tumoral, à função hepática e ao status de performance com outras variáveis dependentes de tratamento obtidas em estudos e ensaios clínicos (24,25).
Não Sim
Figura 1. Algoritmo da classificação Clínica de Cancro Hepático de Barcelona (BCLC) e atribuição tratamento indicado de acordo com o estágio (26).Legenda:
CHC= carcinoma hepatocelular. Esta figura foi traduzida e adaptada de Llovet, et al. (2016) (3). CHC Estágio 0 (Child-Pugh A, ECOG 0) Estágio 0 Nódulo único ≤ 2 cm Estágio A-C (Child-Pugh A-B, ECOG 2) Estágio A Nódulo único ou ≤ 3 nódulos ≤ 3 cm ECOG 0 Nódulo único * Pressão portal * Bilirrubina Normal Ressecção cirúrgica Elevada ≤ 3 nódulos ≤ 3 cm Outras doenças associadas Transplante hepático Ablação Estágio B Multinodular, ECOG 0 Quimioembolização Estágio C Invasão portal, N1, M1, ECOG 1-2 Sorafenibe Estágio D (Child-Pugh C, ECOG >2) Estágio D Cuidados Paliativos Sim Não
1.2.1. Estágios iniciais do CHC
Os pacientes assintomáticos que estão classificados nos estágios iniciais do CHC (BCLC 0 e A) são candidatos a terapias radicais, ressecção cirúrgica, transplante hepático e ablação local, que são as únicas propostas curativas disponíveis. Para esses procedimentos há uma taxa de sobrevida de 50 – 75% em 5 anos (27).
Ressecção cirúrgica – A hepatectomia parcial é indicada para pacientes com
nódulo único tecnicamente ressecável, sem invasão macrovascular, função hepática preservada e sem hipertensão portal. Este procedimento apresenta uma baixa mortalidade perioperatória (<2%) (5). É comum a recorrência do CHC após este procedimento, até 70% em 5 anos, pois o fígado remanescente é o local mais comum para metástases do CHC primário e também pelo risco de recidiva da doença (28) e ainda não há terapias adjuvantes capazes de prevenir este quadro (29). Entretanto, com um cuidadoso acompanhamento após o procedimento cirúrgico, a recorrência do CHC pode ser tratada com uma nova ressecção (30) ou transplante hepático (31), garantindo uma maior sobrevida.
Transplante hepático – Um estudo de Mazzafero et al. (1996) (32) evidenciou
que os pacientes que receberiam o maior benefício pelo transplante hepático seriam aqueles que apresentam um nódulo único de CHC com diâmetro de até 5 cm ou até 3 lesões sendo a maior delas com até 3 cm de diâmetro; estes são conhecidos como Critério de Milão. Para estes pacientes, a sobrevida em 5 anos é >70% e em 10 anos é de >50%. Assim, este procedimento é indicado para pacientes com estágio inicial de CHC (BCLC A), que atendem aos Critérios de Milão e com contraindicação para ressecção cirúrgica (5).
Uma das maiores vantagens deste procedimento é que ele é capaz de remover metástases intra-hepáticas desconhecidas, reduzindo de forma importante a chance de uma recidiva. Entretanto, há uma maior mortalidade perioperatória e tardia não relacionada ao tumor, de modo que a sobrevida em 5 anos após o transplante, não é substancialmente melhor quando comparada à ressecção cirúrgica (33). Também é necessário considerar que este procedimento depende da disponibilidade de órgãos para doação, e quanto maior a espera, maiores são as chances de progressão da doença e, consequentemente, retirada da lista de transplante (34). Este fato faz com que tratamentos loco-regionais para prevenir a progressão do tumor sejam muitas vezes necessários como parte do processo (35).
Ablação – A ablação local é indicada para pacientes em estágios iniciais do
CHC (BCLC 0 e A) que não possuem indicação para ressecção, com uma sobrevida de 5 anos que varia de 50 – 70% (5). Os procedimentos levam a destruição das células tumorais pela da injeção de substâncias químicas, normalmente etanol, ou pela alteração da temperatura, por meio de radiofrequência, micro-ondas e laser (36).
A ablação percutânea com álcool é uma abordagem altamente efetiva para pequenos nódulos de CHC e apresenta poucos efeitos adversos, além de baixo custo (27). Para nódulos de até 2cm este procedimento atinge um índice de necrose entre 90 – 100%, mas este índice é reduzido para 70% em nódulos de 2 – 3 cm e 50% para aqueles com 3 – 5 cm (37). Pacientes que tiveram um procedimento bem-sucedido atingem uma sobrevida de 5 anos de 50% (38).
1.2.2. Estágio intermediário do CHC
Os pacientes que estão na classificação de estágio intermediário do CHC (BCLC B) possuem múltiplos nódulos de CHC, com função hepática preservada e ausência de invasão vascular, disseminação extra-hepática e sintomas relacionados a doença. O tratamento recomendado para esses pacientes é a quimioembolização transarterial, uma técnica minimamente invasiva baseada na administração local de quimioterápicos (39).
Quimioembolização transarterial – Com o aumento do tamanho do CHC o
suprimento vascular do tumor passa a ser dependente, principalmente, da artéria hepática, o que justifica a realização de um procedimento que leva a obstrução arterial (27). A quimioembolização transarterial envolve, através de um ou mais ramos da artéria hepática, a injeção de medicamentos quimioterápicos (doxorrubicina, mitomixina C, por exemplo) carregados ou emulsionados em Lipiodol e de partículas embolizantes que são responsáveis pela interrupção do fluxo sanguíneo. Estas partículas embolizantes levam à obstrução vascular e, consequentemente, prolongam a exposição das células tumorais ao medicamento quimioterápico (40). Em centros de referência, a sobrevida média dos pacientes que realizaram este procedimento é de aproximadamente 40 meses (41). Não há dados que mostrem benefícios clínicos na associação da quimioembolização com terapias sistêmicas, como o sorafenibe (42).
1.2.3. Estágio avançado do CHC
Os pacientes classificados no estágio avançado do CHC (BCLC C) não são mais candidatos a terapias curativas como ressecção cirúrgica e transplante hepático. Os pacientes neste estágio possuem múltiplos nódulos de CHC, com uma função hepática preservada ou moderadamente comprometida e podendo apresentar invasão vascular e até mesmo metástase à distância. Para estes pacientes há apenas uma proposta paliativa de tratamento, o tratamento sistêmico.
Entre os estudos realizados com terapia sistêmica para o tratamento do CHC, apenas o medicamento sorafenibe apresentou vantagem na sobrevida (43, 44), um aumento absoluto de 3 meses na sobrevida média dos pacientes (44).
1.3. O sorafenibe
Para o tratamento desses casos avançados do CHC foi realizado o estudo SHARP (Sorafenib HCC Assessment Randomized Protocol) (44), publicado na revista científica New England Journal of Medicine em 2008, um estudo clínico controlado, multicêntrico e randomizado de fase III. Este estudo envolveu um total de 602 pacientes com CHC em estágio avançado que foram randomizados e divididos em dois grupos: no primeiro grupo os pacientes receberam tratamento com sorafenibe em doses de 400 mg duas vezes ao dia e o segundo grupo recebeu placebo. Os resultados demonstraram que o sorafenibe aumentou a sobrevida global em 3 meses, aproximadamente (10,7 meses para os pacientes em uso de sorafenibe e 7,9 meses para o grupo placebo).
O tosilato de sorafenibe (Nexavar®) (figura 2) foi desenvolvido pelas companhias farmacêuticas Bayer e Onyx (45) e aprovado pela FDA (Food and Drug
Administration) em novembro de 2007 (46). Trata-se de um antineoplásico oral
indicado para o tratamento de CHC avançado e também para carcinoma de células renais (47).
Figura 2. Estrutura molecular do sorafenibe.
O sorafenibe é um inibidor multiquinase capaz inibir quinases envolvidas na angiogênese, apoptose e proliferação das células tumorais. Seu mecanismo de ação está envolvido na inibição de múltiplas tirosina quinases de superfície celular [receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR)-1, VEGFR-2, VEGFR-3, receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR)-β, KIT, FLT-3, RET, RET/PTC] e quinases intracelulares da cascata MAPK [BRAF selvagem, BRAF mutante e CRAF (Raf-1)] (48). Na literatura, também estão descritos possíveis efeitos imunomoduladores do sorafenibe (49,50).
1.3.1. Farmacocinética do sorafenibe
Os dados disponíveis sobre a farmacocinética do sorafenibe ainda não são totalmente esclarecidos na literatura sobre pacientes com CHC. Há inúmeros parâmetros que podem influenciar a absorção, solubilidade e cinética do medicamento, levando a uma grande variabilidade intra e inter-individual. Mudanças no pH estomacal, teor de gordura nas refeições, por exemplo, parecem afetar a solubilidade e absorção do sorafenibe (51).
Após a administração oral do sorafenibe, o pico de concentração plasmática é atingido em, aproximadamente, 3 horas, com um tempo de meia vida de eliminação de 25 – 48h e em 7 dias atinge o estado de equilíbrio estável. A biodisponibilidade média é de 38 – 49%. Entretanto, com uma refeição rica em gordura, a biodisponibilidade foi reduzida 29% ao se comparar com a administração realizada em jejum. Possui uma ligação com proteínas plasmáticas de 99,5% in
vitro (52).
O sorafenibe possui uma metabolização principalmente hepática, sendo o metabolismo oxidativo mediado pela CYP3A4 e a glucuronidação pela UGT1A9 (53). Foram identificados oito metabólitos, sendo que cinco destes foram detectados no plasma, três nas fezes e apenas dois na urina. O principal metabólito circulante no plasma é a piridina N-óxido, que, no estado estacionário, representa 9 – 16% dos analitos presentes no plasma e possui uma potência in vitro semelhante ao sorafenibe (54). Neste estado estacionário, o sorafenibe possui de 70 – 85% dos analitos circulantes no plasma. Após administração oral de sorafenibe, 77% da dose foi excretada nas fezes, 19% na urina, na forma de
metabólitos glucuronados, e 51% da dose foi encontrada nas fezes de forma inalterada (53).
Não há diferença clínica na farmacocinética em relação ao gênero e idade dos pacientes. A farmacocinética do sorafenibe também se mostrou sem alterações clinicamente significativas, e por isso sem necessidade de ajuste de dose, em pacientes com insuficiência renal ou moderada disfunção hepática (Child-Pugh A ou B) (52).
Conforme exposto, o sorafenibe se mostrou um agente com potencial eficácia na ação contra o CHC, sendo a única opção de tratamento para pacientes que estão no estágio avançado da doença. Entretanto, seus resultados ainda não são satisfatórios, seu uso é afetado pela presença de reações adversas importantes, destacando-se as gastrintestinais, dermatológicas, constitucionais e cardiovasculares. A seguir estão descritas as principais toxidades.
1.3.2. Reações adversas gastrintestinais
Distúrbios gastrintestinais como diarreia, náusea e vômitos são comuns durante a administração do sorafenibe. A diarreia é a toxicidade mais incidente associada a esse medicamento (39 – 48%), normalmente presente em graus 1 e 2 na classificação CTCAE (55) (Critérios Comuns de Toxicidade do Câncer) (44, 56). Esta reação adversa pode se manifestar imediatamente ou em até 8 semanas nos pacientes em tratamento (57). A dificuldade no controle deste sintoma pode implicar em desidratação, desbalanço eletrolítico, impacto negativo na qualidade de vida
(58) e dificuldade na adesão ao tratamento. A diarreia é considerada uma das toxicidades dose-limitante do sorafenibe (59).
Náusea e vômito induzidos por quimioterapia são as reações adversas mais temidas pelos pacientes antes do início do tratamento e também as mais frequentes após administração de antineoplásicos. Esses eventos adversos estão relatados em vários estudos com o sorafenibe em uma incidência menor que a diarreia e associados aos graus mais leves, graus 1 e 2, e não costumam ser dose-limitante (44,46,60). Segundo o Consenso Brasileiro de Náusea e Vômito, o sorafenibe apresenta um grau de emetogenicidade mínimo, ou seja, menos de 10% dos pacientes apresentam náusea e vômito durante o tratamento (61).
1.3.3. Reações adversas dermatológicas
A síndrome mão-pé e rash cutâneo são eventos adversos também comuns durante o tratamento com o sorafenibe, geralmente manifestando em graus 1 ou 2 nas primeiras 6 semanas do início da terapia (52). Quando há agravamento da toxicidade, graus 2 ou 3, a qualidade de vida sofre um impacto significativo (62).
A síndrome mão-pé é uma reação cutânea caracterizada pela presença de dormência, formigamento, eritema, distesia ou parestesia localizada principalmente nas palmas das mãos e solas dos pés; em casos mais graves pode ocorrer inchaço da pele, descamação, ulceração ou formação de bolhas. Apesar de não ser considerada uma toxicidade que coloque a vida do paciente em risco, pode afetar significativamente a qualidade de vida e apresentar complicações como infecção, dor e limitação das atividades diárias. Esta síndrome é considerada dose-limitante
e, portanto, um fator que pode levar ao comprometimento da eficácia terapêutica (63). Em um estudo de fase III, a síndrome mão-pé foi reportada por 26% dos pacientes, aproximadamente, sendo que as toxicidades dermatológicas foram as causas mais frequentes de redução de dose (13%), interrupção (21%) e descontinuação (10%) (64).
1.3.4. Reações adversas constitucionais
A fadiga é frequentemente reportada por pacientes em diversos estudos com sorafenibe (44,56). Um estudo multicêntrico duplo-cego de fase III com 602 pacientes, comparando sorafenibe (n = 299) com placebo (n = 303), demonstrou que, entre os pacientes que apresentaram qualquer reação adversa com o uso de sorafenibe (n = 297), a fadiga esteve presente em 22% dos pacientes e apenas 4% destes apresentaram graus 3 e 4 de gravidade (44).
Geralmente, é considerada autolimitante, ocorrendo nos primeiros 4 – 6 meses do tratamento (57). Entretanto, é difícil distinguir a principal causa da fadiga em pacientes com CHC, uma vez que é considerada multifatorial, podendo estar relacionada ao sorafenibe, com a própria doença, desidratação, diarreia, anemia, dor, distúrbios do sono, depressão e desordens endócrinas (65). A maioria dos pacientes é capaz de manter suas atividades sem grandes alterações, sendo que alguns sentem a melhora com o decorrer do tratamento e outros sentem uma redução do sintoma com a interrupção ou alteração de dose do medicamento. A ingesta nutricional e fatores de crescimento eritrocitários são fatores importantes na avaliação da fadiga relacionada a doença, eles podem melhorar o sintoma, qualidade de vida e possibilidade de continuar o tratamento com a dose desejada.
A anorexia relacionada ao tratamento e a própria doença, caquexia, e a perda de peso resultante devem ser monitorados constantemente (66).
1.3.5. Toxicidades cardiovasculares
A hipertensão é uma toxicidade frequentemente reportada por pacientes em terapia com inibidores angiogênicos, incluindo o sorafenibe. Um estudo de meta-análise realizado por Wu et al. (2008) (67) demonstrou um risco significativamente maior na detecção de qualquer grau de hipertensão nos pacientes tratados com sorafenibe comparado com o controle, com uma incidência de 23,4% para qualquer grau de hipertensão relacionada ao sorafenibe e 5,7% para os graus mais elevados desta toxicidade; esses são dados relacionados aos pacientes de carcinoma de células renais, em sua maioria. Esta toxicidade pode ocorrer após 2 semanas do início do tratamento (68) e sua incidência deve diminuir ao longo do tempo (69). Portanto, a detecção e o manejo da hipertensão destes pacientes são essenciais durante o tratamento, uma vez que pode levar a ocorrência de eventos cardiovasculares ou até mesmo a descontinuação do tratamento, se não tratada adequadamente. Para tanto, os pacientes devem ser orientados a realizar um controle semanal da pressão arterial (60).
Severas complicações decorrentes da hipertensão relacionada ao uso de inibidores de tirosina quinase também podem ocorrer em pacientes em uso do sorafenibe, como disfunção da fração de ejeção do ventrículo esquerdo, falência cardíaca e doença arterial coronariana (70). Esses danos são geralmente controlados se os pacientes tiverem um monitoramento cuidadoso da função cardíaca com o auxílio de ressonância magnética, eletrocardiograma e receberem
o tratamento adequado logo quando for detectado qualquer sinal de dano no miocárdio (71).
1.3.6. Outras toxicidades
O sorafenibe também pode causar toxicidades hematológicas como anemia (1 – 10%, grave 2%), leucopenia (1 – 10%), 38ntineoplá (23% grave 13%), neutropenia (< 18%, grave 5%) e plaquetopenia (< 12%, grave 1%) (72). Estas toxicidades não são consideradas clinicamente importantes. Algumas toxidades metabólito/laboratoriais são relacionadas com o sorafenibe como alteração no índice internacional normalizado (RNI) (< 1%), hiponatremia (< 1%), hipofosfatemia (45%, grave 13%), fosfatase alcalina aumentada (< 1%) (72), as quais também não são consideradas clinicamente relevantes.
1.3.7. Monitoramento de Resposta ao Tratamento Antineoplásico
com sorafenibe
Segundo as diretrizes estabelecidas pela Associação Americana para o Estudo das Doenças do Fígado (AASLD), o monitoramento da eficácia da terapia deve ser realizado radiologicamente. Para isso, o monitoramento deve ser feito por meio de imagens de contraste utilizando tomografia computadorizada ou ressonância magnética; não há dados que demonstrem a superioridade de uma técnica sobre outra. O tempo ideal para esses exames é desconhecido, entretanto, comumente é utilizado um intervalo inicial de 3 – 4 meses para monitoramento das lesões após o início do tratamento (73).
A alfa-fetoproteína (AFP) sérica, uma glicoproteína normalmente produzida pelo fígado fetal e saco vitelino, pode apresentar-se elevada com o desenvolvimento de CHC. A AFP é considerada como indicativa em caso de concentração maior que 500 µg/L, considerando valores normais entre 10 – 20 µg/L (74), apesar de 20% dos CHC não estarem associados a valores elevados de AFP sérica e concentração moderadamente aumentos e AFP poderem ser detectados em condições como hepatite, por exemplo (7). No rastreio de pessoas com alto risco de desenvolvimento de CHC, também tem sido utilizada a AFP para realçar a sensibilidade de ecografias sem contraste (75).
Este parâmetro também é levado em consideração no monitoramento da resposta terapêutica. Para os pacientes com concentrações elevadas de AFP sérica antes do tratamento e que tiveram as concentrações normalizadas com o início da terapia, um aumento subsequente de AFP pode indicar uma não efetividade terapêutica. Entretanto, as concentrações de AFP isoladamente não substituem os exames de imagem (73).
1.4. Estresse Oxidativo Celular
O estresse oxidativo pode ser definido pela situação de desequilíbrio entre a produção e a remoção de espécies reativas de oxigênio (EROs). Estas EROs podem ser radicais livres como o radical ânion superóxido (O2●-) e radical hidroxila (OH●) ou substâncias não radicalares como o peróxido de hidrogênio (H2O2) (76). Este desequilíbrio pode ser originado por uma produção excessiva dessas substâncias no organismo ou pela depleção do nosso próprio sistema de defesa
antioxidante (como as enzimas catalase e superóxido desmutase, por exemplo) (77).
As EROs são moléculas quimicamente reativas que exercem funções fisiológicas essenciais nos organismos vivos. Um pequeno aumento em sua produção pode favorecer a proliferação e diferenciação celular (78), porém, o excesso dessas moléculas pode causar dano oxidativo a biomoléculas como lipídios, proteínas, carboidratos, ácido ribonucleico (RNA) e ácido desoxirribonucleico (DNA) e também levar a morte celular (79,80).
Muitos dos agentes quimioterápicos exercem sua ação citotóxica pela geração de EROs (81). A super ativação da cascata MEK/ERK nas células tumorais hepáticas prejudica a produção de EROs que é necessária para uma apoptose mitocondrial eficiente (82,83). Assim, como o sorafenibe é um inibidor dessa cascata, um dos possíveis mecanismos pelo qual o sorafenibe poderia exercer seu efeito citotóxico seria a restauração da susceptibilidade das células de CHC à lise induzida pelas EROs (84).
Pouco se sabe se o sorafenibe é capaz de desencadear a apoptose de células tumorais pela ativação de uma via alternativa. Pela primeira vez na literatura, um estudo in vitro realizado por Chiou, JF et al. (2009) (85) foi capaz de evidenciar que o sorafenibe pode induzir a morte de células de CHC por um mecanismo de apoptose mitocondrial envolvendo um aumento da produção de EROs e depleção de glutationa.
1.5. Qualidade de Vida
Conforme exposto anteriormente, o sorafenibe pode causar uma série de reações adversas nos pacientes de CHC, o que pode afetar a qualidade de vida. O conceito de qualidade de vida é bastante amplo e ainda não há um consenso sobre a sua definição. Estudos sobre qualidade de vida estão se tornando frequentes na área de oncologia, pois dificilmente existe outra doença crônica que induza tantos sentimentos negativos, como medo de diagnóstico, dos efeitos provocados pelo tratamento, incerteza do prognóstico e recorrência, o sofrer pela dor e o enfrentamento da possibilidade de morte (86). Avaliar a qualidade de vida de pacientes oncológicos auxilia na tomada de decisão sobre efetividade do tratamento, serve como fator prognóstico, identifica aspectos de impacto na sobrevida dos pacientes, ajuda na estimativa de custo-efetividade (decisão de onde e quando investir os recursos existentes), entre outros (87).
Há uma escassez de dados em relação a qualidade de vida de pacientes com CHC, mas sabe-se que ela é prejudicada com o progresso da doença hepática e CHC (3). Para investigar a qualidade de vida desses pacientes foram propostos alguns questionários validados e específicos para este tipo de câncer, como o EORTC QLQ 18 da European Organization for Research and Treatment of Cancer
Quality of Life Questionnaire e o questionário FACT-Hep (Functional Assessment of Cancer Therapy Hepatobiliary Questionnaire) (88,89,90).
2.
OBJETIVOS
2.1. Objetivo Geral
Avaliar as reações adversas, a qualidade de vida, estresse oxidativo celular e adesão dos pacientes com CHC em tratamento antineoplásico com sorafenibe.
2.2. Objetivos Específicos
Caracterizar as reações adversas apresentadas após o primeiro ciclo do tratamento antineoplásico com sorafenibe e classifica-las de acordo com sua gravidade;
Avaliar adesão ao tratamento antineoplásico;
Avaliar a qualidade de vida dos pacientes antes do início da administração do sorafenibe e após o primeiro ciclo do tratamento antineoplásico;
Determinar o estresse oxidativo celular dos pacientes antes e após o primeiro ciclo do tratamento antineoplásico.3. MÉTODOS
3.1. Local de Estudo
O estudo foi realizado no Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas (HC/UNICAMP), um hospital terciário, de ensino e de grande porte, localizado na cidade de Campinas, no interior do estado de São Paulo. O contato com os pacientes foi realizado no Ambulatório de Oncologia Clínica, local onde os pacientes passavam por consultas com a equipe multidisciplinar (equipe formada por médicos, nutricionistas, psicólogos, assistente social e equipe de farmácia clínica).
3.2. Aspectos Éticos
Este estudo e seu respectivo Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) foram aprovados pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da UNICAMP (CAAE: 49975915.4.0000.5404). O TCLE foi obtido de todos os pacientes do estudo antes da realização de qualquer procedimento.
3.3. Desenho do Estudo
Estudo clínico, observacional, longitudinal, prospectivo e quantitativo com duração de 16 meses (janeiro de 2016 a abril de 2017). A amostragem foi não probabilística do tipo consecutiva.
3.4. Inclusão, Exclusão e Descontinuação
3.4.1. Critérios de inclusão
Foram incluídos no estudo pacientes:
4. De ambos os sexos, maiores de 18 anos;
5. Com diagnóstico de CHC, evidenciado em exames de imagem (tomografia computadorizada de abdome superior, ultrassom abdominal ou ressonância magnética) e/ou biópsia;
6. Classificados como caso novo no Ambulatório de Oncologia Clínica e que receberam neste dia, como conduta terapêutica, tratamento antineoplásico com sorafenibe (dose diária total de 400mg a 800 mg); 7. Que aceitaram participar da pesquisa e assinaram o TCLE.
Nota: Um paciente é considerado caso novo no dia da sua primeira consulta no
Ambulatório de Oncologia Clínica, ele vem encaminhado de outros ambulatórios ou de outras instituições, já diagnosticado, e então, recebe a proposta de início do tratamento antineoplásico.
3.4.2. Critérios de exclusão
Foram excluídos os pacientes:
Com doença psiquiátrica severa limitando a capacidade de compreensão e aceitação em participar com a doação do material e/ou dificuldade de responder aos questionamentos da pesquisa;
Que não apresentavam aspectos clínicos que permitissem a
comunicação verbal entre paciente e pesquisadora, e também não possuíssem cuidadores/acompanhantes que fornecessem os detalhes e dados pertinentes à pesquisa;
3.4.3. Critérios de descontinuação
Foram descontinuados os pacientes que, embora incluídos no estudo:
Desistiram de participar da pesquisa em qualquer momento durante o
andamento do estudo;
Não administraram o sorafenibe no primeiro mês do tratamento
(devido a reações adversas, por exemplo);
Não retornaram para a consulta ou não realizaram coleta de sangue
após um mês do tratamento (óbito, por exemplo).
3.5. Protocolo de tratamento antineoplásico
Neste estudo, todos os pacientes foram submetidos ao tratamento antineoplásico sistêmico com sorafenibe.
Na consulta de caso novo os pacientes passaram por atendimento com a equipe médica que, após a avaliação do diagnóstico, estado clínico geral do paciente (KPS), estadiamento do CHC (BCLC) e avaliação da função hepática (Child-Pugh), prescreveu tratamento antineoplásico sistêmico com sorafenibe (dose diária total de 400 a 800 mg).
Doses totais de 800 mg/dia (2 comprimidos de 200 mg administrados de 12/12h) são prescritas a pacientes com indicação de sorafenibe e que, segundo avaliação médica, estão com bom estado clínico geral (KPS >80%) e função hepática bem preservada (Child-Pugh A). Assim, pacientes que apresentam moderada disfunção hepática (Child-Pugh B) e/ou estado clínico geral comprometido (KPS <80%) recebem prescrição de doses reduzidas de sorafenibe: 600 mg/dia (2 comprimidos de 200 mg manhã + 1 comprimido 200 mg noite) ou 400 mg/dia (1 comprimido 200 mg de 12/12h).
O tratamento com sorafenibe é de administração contínua, ou seja, os pacientes devem administrar o medicamento todos os dias, conforme prescrição médica. Entretanto, os comprimidos de sorafenibe são dispensados pela Farmácia do Ambulatório de Oncologia Clínica na quantidade necessária para apenas um ciclo de quimioterapia (tempo de aproximadamente um mês que compreende entre o dia da prescrição e a data do próximo retorno para a consulta médica no ambulatório).
Neste estudo os pacientes foram analisados apenas até o 1º ciclo de quimioterapia com cisplatina.
3.6. Atendimentos Médicos e da Equipe de Farmácia Clínica
Para melhor elucidação da metodologia empregada neste estudo, a seguir está descrito como ocorreram os atendimentos médicos e farmacêuticos e os tempos de obtenção das variáveis coletadas (Figura 3).
Figura 3. Tempos de obtenção das variáveis estudadas.
3.6.1. Consulta de caso novo
No primeiro dia de atendimento (primeiro dia que o paciente foi ao serviço), o paciente era pesado pela equipe de enfermagem, e depois consultado por um interno (aluno do 5º ano de medicina) que realizava a anamnese, estadiamento do CHC, avaliação da função hepática, checava exames prévios (exame de sangue, tomografia computadorizada de abdome superior, ultrassom de abdome superior, ressonância magnética e/ou biópsia) e determinava se o paciente tinha condições
Dia do Caso Novo Retorno Ciclo 1 -Prescrição sorafenibe -Coleta de dados demográficos e clínicos -Avaliação da qualidade de vida
-Coleta de sangue para
teste de estresse oxidativo celular Exame de Sangue -Avaliação de reações adversas -Avaliação de adesão -Avaliação da qualidade de vida -Avaliação de reações adversas - Teste de estresse oxidativo celular
clínicas para o tratamento antineoplásico com o sorafenibe. Assim, o paciente recebia a prescrição para um mês de tratamento com sorafenibe (1 ciclo). Também era solicitado exame de sangue (hemograma, função hepática, renal, eletrólitos), para avaliação do paciente no retorno.
Neste dia o paciente também passava por consultas com o restante da equipe multidisciplinar no ambulatório, consultas com as equipes de nutrição, psicologia, assistente social e farmácia clínica.
Após a consulta médica, o paciente era direcionado à Farmácia do Ambulatório de Oncologia Clínica e acompanhado pelo grupo de pesquisadores. O setor de farmácia recebia a prescrição médica do sorafenibe e realizava a separação da quantidade necessária de comprimidos para o primeiro ciclo do tratamento, considerando o período de dias entre a data da dispensação e o retorno médico. O medicamento era então separado e devidamente identificado com os dados do paciente (nome, número do registro hospitalar, idade) e do tratamento (nome do medicamento, lote, prazo de validade, data da dispensação, nome da farmacêutica responsável e posologia prescrita).
A equipe de pesquisadores apresentava o projeto de pesquisa para o paciente selecionado, conforme os critérios de inclusão e exclusão, que ao aceitar participar do estudo, assinava o TCLE. Após a assinatura do termo era realizada uma consulta farmacêutica de caso novo, em que eram coletados dados clínicos e demográficos, hábitos de etilismo e tabagismo, dados referentes ao tumor, comorbidades, fatores de risco para o CHC, hábito intestinal e descrição de medicamentos de uso contínuo já utilizados pelo paciente (Apêndice 1) e, além disso, era avaliada a qualidade de vida do paciente utilizando o questionário de qualidade de vida geral para câncer (EORTC QLQ C-30) (91) (Anexo 1) e o
específico para CHC (EORTC QLQ HCC18) (92) (Anexo 2). Ao final da consulta, o medicamento era dispensado para o paciente juntamente com um panfleto informativo contendo orientações farmacêuticas específicas sobre o tratamento com sorafenibe, elaborado pelo grupo de pesquisadores, em que continham as informações necessárias para a administração correta do medicamento, informações sobre armazenamento, transporte, interações medicamentosas e possíveis reações adversas, pois assim poderiam ser consultadas posteriormente em caso de dúvida (Apêndice 2). Para o acompanhamento farmacoterapêutido, foi seguido um método próprio baseado no Pharmacotherapy Workup (PW) (93,94,95).
3.6.2. Consulta após 1º ciclo do tratamento (Retorno Ciclo 1)
Após aproximadamente 1 mês do tratamento antineoplásico com o sorafenibe, o paciente retornava ao ambulatório para consulta médica e farmacêutica.
Neste dia, o paciente era pesado pela equipe de enfermagem e posteriormente atendido por um médico residente em oncologia. Ao ser atendido pela equipe médica, o paciente era avaliado em relação as reações adversas (hemograma, função hepática, renal, eletrólitos) evidenciadas no exame de sangue realizado no dia anterior, performance clínica (KPS) e tolerabilidade ao sorafenibe (toxicidades relatadas). Assim, o médico responsável era capaz de avaliar o quadro geral do paciente e liberar o próximo ciclo (com ou sem alteração de dose) ou interromper o tratamento. Se era mantida a conduta determinada na consulta anterior, era realizado um novo pedido de exame de sangue para o próximo retorno e também uma nova prescrição de sorafenibe.
Novamente, para aqueles pacientes que continuariam o tratamento, os comprimidos de sorafenibe eram separados pelo setor de farmácia do ambulatório.
Os pacientes eram então encaminhados para a equipe de pesquisadores para que fosse realizada a consulta farmacêutica de retorno (Apêndice 3). Nessa consulta o pesquisador realizava uma avaliação do paciente em relação a administração correta do sorafenibe (ingestão e posologia prescrita), sobra de comprimidos e relato das toxicidades apresentadas. Também foi realizada a avaliação da qualidade de vida e da adesão ao sorafenibe.
A avaliação e acompanhamento farmacoterapêutico dos pacientes prosseguiram até o 3º ciclo de sorafenibe ou até a suspensão do tratamento, mas como citado anteriormente, para este trabalho foram utilizados apenas os dados até o 1º ciclo.
3.7. Caracterização dos pacientes
Os dados para a caracterização dos pacientes estudados foram obtidos dos prontuários, discussão de caso realizada pela equipe médica e pela própria consulta farmacêutica.
Foram coletados dados demográficos, como nome, número do registro hospitalar, idade, sexo, altura, peso, cor da pele e comorbidades. Também foi coletado o KPS atribuído pela equipe médica, indicativo da capacidade do paciente em realizar as atividades diárias (Quadro 3).
Quadro 3. Classificação de acordo com a capacidade do paciente para realizar as
atividades diárias baseado no Índice de Karnofsky (KPS) (96).
Condições Porcentagem Comentários
Apto para realizar as atividades normais e trabalhar
100 Normal, sem queixas; sem evidência da doença
Não necessita de nenhum cuidado especial
90 Apto para realizar suas atividades normais, poucos sinais ou sintomas da doença
80
Realiza suas atividades normais com esforço; alguns sinais e sintomas da
doença Inapto para trabalhar.
Apto para viver em casa e cuidar da maior parte de suas necessidades pessoais. Necessita de assistência em graus variáveis
70
Cuida de si mesmo; inapto para realizar suas atividades normais ou executar
trabalho ativo
60
Requer assistência ocasional, mas está apto para cuidar da maior parte das suas
necessidades
50 Requer assistência considerável e cuidados médicos frequentes
Inapto para cuidar de si mesmo. Requer o equivalente ao cuidado hospitalar ou institucional. A doença pode estar progredindo rapidamente
40 Incapacitado; requer cuidado especial e assistência
30
Severamente incapaz; está indicada a hospitalização porém a morte não é
iminente
20
A hospitalização é necessária, muito doente, necessita de tratamento de suporte
ativo
10 Moribundo; processo fatal progredindo rapidamente
0 Morte
A classificação de etilismo foi realizada em relação ao número de doses por semana no período máximo de consumo durante a vida (Quadro 4).
Quadro 4. Classificação do etilismo segundo Whitcomb et al. (97). Etilismo Ausência de consumo de álcool ou <20 doses em toda a vida Abstêmios Etilistas ou Ex-etilistas
Etilistas discretos = ≤3 doses/semana
Etilistas moderados = 4 a 7 doses/semana (mulheres) e 4 a 14 doses/semana (homens)
Etilistas acentuados = 8 a 34 doses/semana (mulheres) e 15 a 34 doses/semana (homens)
Etilistas mais que acentuados = ≥35 doses/semana para ambos os sexos
Nota: 1 dose= 1 lata de cerveja; 1 copo de vinho; 1 dose de licor ou de uma bebida mista.
Já, a classificação de tabagismo foi feita utilizando o índice de tabagismo (IT), definido como o número de cigarros fumados por dia multiplicado pelo número de anos do hábito. Com base no índice de tabagismo (IT), os pacientes foram classificados conforme descrito no Quadro 5.
Quadro 5. Classificação do tabagismo segundo Jindal et al. (98).
Tabagismo Nunca Fumaram
Não Tabagistas (IT = 0)
Fumantes ou Ex-fumantes
Tabagistas discretos (IT = 1 – 100)
Tabagistas moderados (IT = 101 – 300)
Foram coletados dados relacionados ao CHC, como estadiamento pela classificação BCLC, histórico de quimioembolização e transplante prévio ao tratamento com sorafenibe, função hepática (Child-Pugh) e fatores de risco para CHC.
3.8. Avaliação das reações adversas
Foram investigadas as reações adversas hematológicas (anemia, leucopenia, neutropenia, linfopenia, plaquetopenia), gastrintestinais (náusea, vômito e diarreia), dermatológica (síndrome mão pé) e renais (aumento da creatinina sérica, hiponatremia, hipocalemia, hipofosfatemia e hipocalemia).
3.8.1. Reações adversas hematológicas
Todos os pacientes realizaram coletas de sangue de rotina para checagem do hemograma antes do início do tratamento e um dia antes do retorno médico. Os valores basais de hemoglobina, leucócitos, neutrófilos, linfócitos e plaquetas, foram comparados com os valores encontrados após o primeiro ciclo do tratamento e foram classificadas em relação à gravidade de acordo com os Critérios Comuns de Toxicidade (CTCAE – versão 4) (55) (Quadro 6). Como a anemia antes do início do tratamento é comum em pacientes oncológicos, só foram classificados a partir de grau 1 quando a redução da hemoglobina foi ≥1 g/dL em relação ao basal, considerada variação significativa.
Quadro 6. Classificação de gravidade das reações adversas hematológicas
segundo os Critérios Comuns de Toxicidade (CTCAE – versão 4).
Reação adversa Grau 0 Grau 1 Grau 2 Grau 3 Grau 4 Anemia (g/dL) ≥LIN <LIN–10 <10–8 <8–6,5 Risco de
morte Leucopenia (/mm³) ≥LIN <LIN-3000 <3000-2000 <2000-1000 <1000 Neutropenia (/mm³) ≥LIN <LIN-1500 <1500-1000 <1000-500 <500 Linfopenia (/mm³) ≥LIN <LIN-800 <800-500 <500-200 <200 Plaquetopenia (x10³/mm³) ≥LIN <LIN-75 <75–50 <50-25 <25 Legenda: LIN = Limite Inferior Normal; Considerando Valores de Referência HC-Unicamp: LIN para hemoglobina = 12g/dL (mulheres) e 14g/dL (homens); LIN para leucócitos = 4000/mm3; LIN para neutrófilos = 2000/mm3; LIN para linfócitos = 1000/mm3; LIN Plaquetas = 150x103/mm3.
3.8.2. Reações adversas gastrintestinais
Náusea, vômito e diarreia foram investigados por meio da consulta farmacêutica realizada no dia do retorno ciclo 1. Foram classificadas em relação à gravidade de acordo com CTCAE – versão 4 (55) (Quadro 7).
Quadro 7. Classificação de gravidade das reações adversas gastrintestinais
segundo Critérios Comuns de Toxicidade (CTCAE – versão 4).
Reação
adversa Grau 0 Grau 1 Grau 2 Grau 3 Grau 4
Náusea Não há náusea Perda do apetite sem alteração dos hábitos alimentares Decréscimo na ingestão de alimentos, sem perda significante de peso, desidratação e má nutrição Inadequada ingesta de fluidos ou alimentos calóricos; alimentação por sonda; indicadas hospitalização e nutrição parenteral - Vômito Ausência de episódios De 1 a 2 episódios em 24 horas De 3 a 5 episódios em 24 horas ≥6 episódios em 24 horas, indicadas hospitalização, alimentação por sonda e nutrição parenteral Risco de morte, indicada intervenção médica urgente Diarreia Não há diarreia Menos de 4 evacuações ao dia De 4 a 6 evacuações ao dia ≥7 evacuações ao dia Risco de morte
Legenda: Segundo os Critérios Comuns de Toxicidade: Náusea = desordem
caracterizada por sensação de enjoo e estímulo ao vômito; Vômito = desordem caracterizada por ato reflexivo e ejeção do conteúdo do estômago pela boca; Diarreia = desordem caracterizada por frequentes evacuações líquidas.
3.8.3. Reação adversa dermatológica
Na consulta farmacêutica realizada no dia do retorno ciclo 1 foi realizada a investigação sobre o surgimento da síndrome mão e pé. Esta reação dermatológica foi classificada em relação à sua gravidade de acordo com CTCAE – versão 4 (55) (Quadro 8).
Quadro 8. Classificação de gravidade da síndrome mão pé, segundo Critérios
Comuns de Toxicidade (CTCAE – versão 4).
Grau 0 Grau 1 Grau 2 Grau 3 Grau 4
Síndrome mão pé Não há alterações cutâneas Alterações cutâneas mínimas ou dermatite (ex. eritema, edema ou hiperqueratose) sem dor Alterações cutâneas (ex. descamação, bolhas, sangramento, edema ou hiperqueratose) com dor, limitando atividades diárias Alterações cutâneas severas (ex. descamação, bolhas, sangramento, edema ou hiperqueratose) com dor, limitando o autocuidado -
3.8.4. Reações adversas renais
Foram realizadas coletas de sangue de rotina para checagem da creatinina sérica, ureia, sódio, potássio, fósforo e cálcio, antes e após o primeiro ciclo do tratamento (um dia antes do retorno ciclo 1). Os valores basais foram comparados com os valores encontrados após o primeiro ciclo de sorafenibe e foram classificados em relação à gravidade de acordo com o CTCAE – versão 4 (55)
(Quadro 9). A alteração de ureia não possui gravidade segundo o CTCAE (55) e seu valor de referência é de 16,6 a 48,5 mg/dL para adultos até 65 anos, e <71 mg/dL para adultos com idade superior a 65 anos.
Quadro 9. Classificação de gravidade das reações adversas renais segundo
Critérios Comuns de Toxicidade (CTCAE – versão 4).
Reação adversa
Grau 0 Grau 1 Grau 2 Grau 3 Grau 4
Aumento da creatinina sérica (mg/dL) Aumento de Cr ≤0,3 mg/dL; Cr <1,5 x basal; redução da Cr Aumento de Cr >0,3 mg/dL; Cr 1,5 – 2 x basal Cr 2 – 3 x basal Cr >3 x basal Necessita de diálise Hiponatremia
(mEq/L) ≥LIN <LIN – 130 - <130 -120 <120
Hipocalemia ≥LIN <LIN – 3,0 assintomático
<LIN – 3,0
sintomático <3,0 – 2,5 <2,5 Hipofosfatemia ≥LIN - <2,5 – 2,0 <2,0 – 1,0 <1,0 Hipocalcemia ≥LIN <LIN – 8,0 <8,0 – 7,0 <7,0 – 6,0 <6,0
Legenda: Basal = exame antes do início do tratamento; Cr = creatinina sérica; LIN
= Limite Inferior Normal; LSN = Limite Superior Normal. Considerando Valores de Referência HC-Unicamp: LIN para sódio = 135 mEq/L; LIN para potássio = 3,5 mEq/L; LIN para fósforo inorgânico = 2,5 mg/dL; LIN para cálcio = 8,8 mg/dL.
3.9. Avaliação da resposta ao tratamento
Foram realizadas coletas de sangue para o monitoramento da AFP, utilizada como um indicativo de resposta ao tratamento, antes e após o primeiro ciclo de sorafenibe (um dia antes do retorno ciclo 1). Os valores basais foram comparados com os valores encontrados após o primeiro ciclo de sorafenibe. A alteração de AFP não possui gravidade segundo o CTCAE (55) e seu valor de referência é até <7,0 ng/mL.
3.10. Avaliação do estresse oxidativo celular
3.10.1. Coleta e separação dos componentes do sangue
Foram obtidas amostras de sangue basal (no dia da consulta de caso novo, antes da primeira administração do sorafenibe), e após o primeiro ciclo de sorafenibe. Foram coletados 5 mL em tubos contendo EDTA (etilenodiamino-tetracético) como anticoagulante. Após a coleta, as células mononucleares foram separadas por centrifugação do sangue total com HISTOPAQUE®-1077 (Sigma-Aldrich, EUA) a 2000 rpm durante 20 minutos. Um gradiente de densidade foi formado, onde é possível visualizar as células monononucleares, ilustradas na Figura 4. Depois as células foram retiradas e lavadas com tampão fosfato salino (PBS) em mais duas centrifugações de 20 minutos a 1600 rpm.
