Processo de obtenção e isolamento de 1,2 diidroxi-benzenos 4 - substituídos a partir de 1,3 - benzodioxolas 5 - substituídas

REP0BLICA FEDERATIVA DO BRASIL Ministério da lndl'.lstria e do Comércio Instituto Nacional da Propriedade Industrial

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PEDIDO DE PRIVILEGIO

A

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Nõmaro: PI 8603629

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Data do dap6sito: 3 1 , O 7 , 86

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Prioridade unionista: @lnt.CI~

e

07

e

49/245

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Data de publlcaçio do pedido: (RPI

15.03.88 (RPI 908)

1 ~ Título: Processo de obten~ão e is 1 ento de 1,2-dlldroxl-benzenos 4 o zo -substitufdos a partir de 1,3-ben

@

Data da Publicaçio das reivindicações _{dioxolas 5-substltufdas}

~ Depos1tan11l: Un I ve rs Idade Federa 1

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Pedido Depositado via PCT • Ralirinal11:

o Rio de Jane! ro, (BR/RJ)

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Data do inicio da fBIB nacional:

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Pedido lnmrnaclonal

~ lnventor(esl: Mauro Barbosa de Amorlr

aulo Roberto Ribeiro da Costa

_@

_{Publicaçio ln11lmacional:}

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Pa/ses daslgnados: @Procurador: Momsen, Leonardos & Cla

Rua Teófilo Ottonl, 63-10~ andar,

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Palsas eleitos:

Rio de Janelro-RJ Comunicado pela RPI no de

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Complementaçlo da Garantia de Prioridade

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Dasdobramento (origem)

Data: NO Data:

.

1

-Relatório Descritivo da Patente de Invenção "PROCESSO DE OBTENÇÃO E ISOLAMENTO DE 1, 2DIIDROXIBENZENOS

--~! . ~ ·

-'-1--SUBSTI'ruI.DOS A PARTIR DE 1, 3-BENZODIOXOLAS 5-SUBS'rITU!DAS";

t

bastante elevado o número de compostos de 5 importânci~ econômica que apresentam o grupo catecÔlico

(1,2-diidroxi-benzênico) livre, tais como o 3,'-1--diidroxi-_ -benzaldeÍdo (J.H. Kolaian, patente US 3 586 628; M.S.

Kablaoui e J.H. Kolaian, patente US 3 657 122; Ish~hara Sangyokaisha, Ltd., patente JP 8194361; Kureha Chem. Ind. 10 Co., Ltd., patente JP 5883621; Chugai Pharm. Co., Ltd.,

patente JP 572121030 Matsumoto Seiyaku'Kogyo Co., Ltd., patente JP 57155273; L.C. Robey, patente DE 2 422 731; H. Ku~oda et alii.; patente JP 8051018; S. Kubo et alii.; patente JP 78130'-l-43; H. Bachmann e P. Portmann, patente 15 DE 2 939 304; G. Rosenbaum.et alii.; patente FR 2 '-1-80 599;

S. Piesch e W. Weidemueller, patente DE 3 013 625; Firma Erwinkorn, patente DE 2 723 779; V.I. Veksler e V.N.

Mikhailova, patente SU 19 82, SPSTL 711.f Khp-DB2; Yu. A. Fialkov

e S.V. Shelyarhenko, patente SU 1 085 971; K.G. Metzger 20 et alii., patente DE 3 215 085; J.E. Herweh, patente

US 4 438 251; Kanegafuchi Chem. 0Ind. Co., Ltd., patente JP 58121211.f; H. Takita et alii., patente EP 41827;

2

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Permachem Asia, Ltd., patente JP 8155353; I.A. Pearls, patent~ US 2 644 822; M. Ono et alii., patente JP 32850;

J, Wada et alii., patente DE 2 238 761; S. Unezawa et alii., patente DE 2 161 538; F. Shimada et alii., patente JP 7532172; 5 K, Richardson, patente US 3 960 958; K.R. Bharucha et alii.,

patente DE 2 329 745; B.O. Lindgren e H.T. Nilsson, patente SE 353 899; K. Richardson, patente US 4 014 937; J.B.

Wommack Jr., patentes US 4 011 213 e US 4 018 926, a

1

31_,41_{-diidroxi-propiofenona CM.E. Langham e J.G. Dobbie,}

10 PêT

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Appln. WO 620332 e U.S. Apoln. 245 735; B. Loev et alii., patente ZA 82083383 ); a 31 _,41_{-diidroxifenilanina}

(H. Vorbruggen e K. Krolikrewicz, Chem. Ber. 105 1168 (1972), a alfa-metil-31_,41_{-diidroxifenilanina tL. Toko et alii.,}

patente HU 25064; D. Taub e N.L. Wendler, patentes

15 DE 1 269 129 e NL 6 400 810; Y. Kimura e N. Nakamura,patente JP 78107481; K. Yoshisue e T. Kurano, patente JP 6902982;

T, Kurano et alii., patente JP 7002733;

c·.F.

Boehringer & Soehne, G,M,B.H., patentes NL 6408234 e 6509816; D.F. Reinhold et alii., patente GB 1 142 595; D.F. Reinhold et aiii., patente

20 BE 633 417) e catecolaminas (A. Korolkovas e J,H. Burger, "Essentials of Medicinal Ch~mistry", John Wiley & Sons, New York, 1976),

Por outro lado, sao encontrados com certa fre-quência produtos naturais abundantes ou dele derivados que 25 apresentam a função catecólica protegida sob a forma de

acetal cíclico (anel metileno-dioxi), destacando-se, no Brasil, o safrol {I), principal constituinte do Óleo de

3

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sassafrás - C.T. Rizzini e W.B. Mors, Botânica Econômica Brasiieira, pg. 49 e 119, EPU/EDUSP, São Paulo, 1976), e o piperonal (II) (R.E. Kirk e D.F. Othmer, "Encyclopedia of Chemical Technology", Interscience e Publ., New York, 1953, 5 vol. 10, pg. 324 e 332; "Dictionary of Organic Compounds",

Eyre

&

Spottiswoode Publ. Ltd., 1965, vol. 4, pg. 2188).

10

I II

Desse modo, a conversao de I e II nos diversos compostos catecÔlicos apresenta nítida consonância com a 15 política nacional de utilização de fontes renováveis na

pro-dução de matérias-p~imas de interesse econômico e exige, entre outros fatores, o desenvolvimento de processos que permitam a cisão do anel metilenodioxi de maneira branda e economicamente viável.

20 Dos métodos disponíveis para a clivagem de anel

metilenodioxi CM.V. Bhatt e S.U. Kulkarni, Synthesis, 249 (1983); A.H. Parijs, Rec. Trav. Chim, Paysbas 49(1), 33 (1930)), os menos onerosos e mais largamente utilizados em escala industrial fazem uso de haletos de hidrogênio (HCl, 25 principalmente). Entretanto, n~o obstante seu baixo custo,

o uso de ácidos próticos exige condições relativamente drá~ ticas de temperatura e a coadição de fenôis C·K. Kawashima

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et alii., Chem. Pharm. Bull. 27(7), 1675 (1979); K. Yoshisue e T. Kurano, patente JP 6902982; Y. Kimura e N. Nakamura, patente JP 78107481).

Embora tão ou mais eficientes que os ácidos 5 práticos, os ácidos de Lewis apresentam alguns fatores que

limitam o seu uso na abertura do anel metilenodioxi em escala industrial:

(a) são de custo relativamente elevado quando comparados aos haletos de hidrogênio. Foge a esta generali 10 zação? entretanto, o A1Cl₃ anidro, que, sendo um produto

comercial relativamente barato,

ê

utilizado industrialmente na cisão de êteres CM.V. Bhat e s.u. Kulkarni, Synthesis, 249 (1983)).

(b) Necessitam de uma segunda etapa hidrolítica 15 (utilizando HCl), que parece ser limitada ao A1Cl

3 (R.B. Lange, patente FR l 330 362; H. Tatsuta e Y. Ochii, J. Chem. Soe. Jpn. 75, 719 (1954); A. Reitz et alii,

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J. Org. Chem. l.f6(24), 1/859 (1981)), não se observando quando do uso de outros ácidos de Lewis CN. Ohashi et alii., patente

20 EP 81/928; M.V. Bhatt e J.R. Badu, Tetrahedron Lett. ~(32), 349 (1984); E. Fujita et alii., J. Org. Chem. 45(22), 4275 (1980); E. Mossettig e A. Burger, J.

Am.

Chem. Soe.

g,

2988 (1930); F. Mautner, J. Prakt. Chem. 227, 74 (1928)).

(e) A catálise pelos ácidos de Lewis de reações 25 colaterais indesejáveis CW, Bak~r et alii., J. Chem. Soe.

1/056 (1953); s.s. Tomas et alii., Indian J. Chem. ~(9), 792 (1980)) tem limitado a sua aplicação em larga escala aos

5

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compostos metilenados com cadeias laterais simples ligadas ao ane~ benzênico. Caso contrário, com a formação de mis-turas complexas, onde os produtos colaterais têm função fenôlica livre, não hã possibilidade de uso de extração 5 ácido-básica como método de isolamento, exigindo-se a

aplicação de processos cromatográficos, mais demorados, onerosos e nem sempre efetivos CE. Heftmann, "C:rumatograi;ii.y" 2nd Ed., Reinhold, New York, 1961).

Os estudos desenvolvidos em nossos laboratórios 10 levaram a um novo processo, por modificações da etapa

,hidrolÍtica e do isolamento dos produtos finais, que prescinde da utilização de HCl (na etapa hidrolÍtica) e

.

permite o alargamento do uso do A1Cl 3 anidro na conversao de 1,3-benzodioxolas substituídas na posição 5 com cadeias 15 laterais mais complexas, (III) Conde R = CHO, COCH₂CH₃,

CH2COCH3 e CH-CHCH3). Estes compostos são obtidos a partir

,,

do safrol por processos simples, econômicos e com bons

1

rendimentos (M.B. de Amorim, P.R.R. Costa e L.A. Almeida, 20 Ciência e Cultura (Suppl.), 35(7), 407 (1983); P.R.R. Costa

e M.B. de Amorim, Ciência e Cultura (Suppl.) 37(7), 430

(1985); M. Nakai e T. Enomiya, patente EP 101 223; A. Kojima et alii., patente JP 74100044). Os derivados catecÕlicos, (IV)

Conde R

=

CHO, COCH

2CH3 e CH2COCH3), são obtidos em bons 25 rendimentos e com alto grau de pureza. (Para outros métodos

de obten~ão de (IV) ver: M.E. Langham e J.G. Dobbie

6

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patente US 2 644 822; D.F. Hinkley e J. Budavari, patente

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FR 1 450 200; T. Shirai e T. Sakurai, patente

JP

4122( 162); P. Maggioni e F. Minisci, patente BE 877911; Y.P. Wan e

K.

Folkers, patente US 3 974 187; R.G. Lange, patente

5

FR 1 330 382; H. Tatsuta e

Y.

Ochii, J. Chem. Soe. Jpn. 75, 719 (1954); Shell Intl. Res. Maatschappij

B.V.,

patentes NL 7 313 104, JP 7558023 e GB 1 331 664; N. Nakajima e

10

15

S. Okarnoto, (patente JP 7529522; e S. Unemura et alii., paten~e DE 2 804 063).

HO R

HO

III IV

Processo de Obtenção e Isolamento

A solução de III (0,1 _{mel) em CH2c12 seco}

1

(200 ml) ê _{adicio1;1ado a uma suspensão de A1C1 3} anidro (4-5 Eq) em CH 2Cl2 seco (400 ml), sob agitação e atmosfera inerte 20

CN

_{2 ou Ar).} O meio reacional é mantido em agitação (1-3 h),

resfriado e adicionado de H20. Mantera-se a agitação por mais 12 h e separam-se as fases aquosas e orgânica. A fase orgânica é extraída com H₂

o.

As frações aquosas reunidas

.

são saturadas com NaCl e extraídas com éter etílico ou 25 acetato de etila. Os extratos orgânicos são secos sobre

Na₂

so

₄ anidro e evaporados, produ~indo (IV) em 80-87% de rendimento.

7

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• • • • • • • • • • • • •••• • •• •• •• •• •• •••• •• Tabela

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5

III

AlC13 tempo de

IV

R

=

(n9 de•Eq.) reaçao R

₌

rendimento (%)

CHO 5 3 h CHO 81 COEt 5- 3 h COEt 80 CH₂COCH 3 4 1 h CH2COCH3 83 10 CH-CHCH₃

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o

4 1 h CH₂COCH₃ 87

l REIVINDICAÇÕES •••• _{• • •} •• •• _{• • •} •• •••• •• •• _{• • • • • •} •• _• • _• •• ••• _{• • • •} • • _• • _{• •} ••• _{• •} • • _{• ••} •

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l. Processo de obtenção e isolamep.o ae l,2--diidroxi-benzenos 4-substituídos a pqrtir de l,3-benzo-dioxolas 5-substituídas, caracterizado pelo fato de com-5 preender as seguintes etapas:

(a) adição de uma solução 0,5 M de 11,3-benzo-dioxolas 5-substi"tVÍdas (III, R = CHO, COEt, ~H_{2COCH 3,}

o

-,,

CH-CHCH

3), em CH2c12 seco, a uma suspensão de AlCl3 anidro 10 (4-5 Eq) em CH₂c1₂ seco (400 ml), sob agitação e atmosfera

15

•

inerte (N₂ ou Ar)'e manutenção da agitação a1temperatura ambiente por período de 1 a 3 horas.

Cb) resfriamento da mistura reacional a 0-5°C e adição, sob agitação, d e l i de água gelada.

(c) manutenção da agitação, a temperatura ambiente, por período de 12 horas.

(d) separação das fases aquosa e o~gânica, extração

'

da fase orgânica com H20 e saturação das fases aquosas reunidas com NaCl.

20 (e) _{extração da fase aquosa saturada com Et 20 ou}

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AcOEt, secagem da fase orgânica CEt₂

o

_{ou AcOEt) sobre Na2}

so

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2. Processo segundo a reivindicação l, carac-terizado pela obtenção da 1-(31_,41_{-diidroxifénil)-2-propanona}

a partir do composto 5-(3-metil-oxiranil)l,3-benzodioxola 10 pelo uso de A1Cl₃ anidro e posterior hidrólise sem adição

de quaisquer outros ácidos prÓticos o~gânicos ou inorgânicos e sem que, em ambas as etapas, haja necessid~d~ de

aqueci-'

-mente sob refluxo, mudança de recipientes de,reaçao e isola mente/purificação de intermediários.

5 1 RESUMO

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Pate!?te de Invenção "PROCESSO DE· OBTENÇÃO E

' ,1

ISOLAf!ENTO DE 1.2-DIIDROXI-BENZENOS 4:..suBSTITU!DOS A PARTIR

.

DE 1,3-BENZODIOXOLAS 5-SUBSTITU!DAS".

Pelo aprimoramento de processos que utilizam o AlC1 3 anidro obteve-se, a partir de 1,3-benzodioxolas 5-substituÍdas derivadas do safrol (principal constituinte do Óleo de sassafrás), derivados catec6licos ·c1,2-diidroxi-benzênicos) 4-substituidos em bons rendimentos e alto grau 10 de pureza, sem necessidade de aquecimento sob refluxo,

utilizaçào de ácidos prôticos.na etapa hidrolítica e uso dos métodos tradicionais de isolamento (recristalização, extração ácido-básica ou cromatografia). Os derivados catecÔlicos assim obtidos apresentam grande interesse como componentes 15 de misturas ou na síntese de outros compostos economicamente