KETAMINA Tiago Rosado. O seu uso tornou-se constante entre os jovens, sendo consumida em festas como um potente alucinogénio

(1)

KETAMINA

Tiago Rosado

KETAMINA

Droga anestésica desenvolvida em 1965 pelos laboratórios

norte-americanos Parke & Davis, tendo como objectivo principal a sua utilização em

anestesias humanas e veterinárias

O seu uso tornou-se constante

entre os jovens, sendo

consumida em festas como um

(2)

Existem diversos nomes

comuns dados à ketamina: K,

especial K, ket, kit kat,

vitamina K, super ácido, super

K e ketaject

O hidrocloreto de ketamina é

também conhecido pelos

nomes Comerciais de Ketalar,

Ketaset e Ketave

É produzida comercialmente sob duas formas:

Pó branco

aspiração , inalação, dissolvido em bebidas

Líquido sem odor, insípido e

incolor

oral, i.v

(3)

2-(2-clorofenil)-2-(metilamino)-ciclohexanona

Fórmula molecular: (C13H16ClNO)

Peso molecular: 238 g/mol

pH: 3,5 – 5,5

Alta solubilidade lipídica

Parcialmente solúvel em água

A ketamina é uma mistura racémica, contendo partes

iguais de:

S-ketamina

R-ketamina

O isómero levógiro é 1,5 a 4 vezes mais potente do que a

mistura racémica

(4)

Reagente de Grignard

α-brominação

Derivado da fenciclidina - PCP também conhecido por

“pó dos anjos”

Classificação: - Analgésico

- Anestésico dissociativo

- Antagonista de receptores de aminoácidos excitatórios

Pertence a uma classe de

drogas denominadas

“anestésicos dissociativos”

que separam a percepção da

(5)

A ketamina e a PCP distorcem a percepção visual e sonora e

produzem um sentimento de separação – dissociação – do

indivíduo do meio que o rodeia.

Alteração na distribuição do glutamato pelo

cérebro

Em traumas e em procedimentos cirúrgicos de emergência, bem como na medicina veterinária

A ketamina produz alguma dilatação dos brônquios, característica que a torna numa droga anestésica útil em pacientes com asma

É o único anestésico completo pois permite uma anestesia geral que inclui hipnose, analgesia poderosa e protecção neuroendócrina, além de uma amnésia

considerável.

Em Portugal, o fármaco para consumo humano é o Ketalar®, solução injectável 200 mg/20mLou 500mg/10mL, administração intramuscular ou intravenosa — MSRM, sendo apenas permitido o seu uso em meio hospitalar, por pessoal especializado

(6)

Tem vindo a ser usada num contexto recreativo como droga de abuso e em “crimes sexuais” devido às suas características sedativas e

dissociativas

Ocorre principalmente em “raves”, discotecas, bares nocturnos e festas privadas

Droga de abuso

Farmacocinética

Absorção

• Anestésico administrado por injecção intravenosa, infusão intravenosa ou injecção intramuscular, mas pode ser igualmente tomada de forma oral, rectal ou nasal

Disposição

• Atravessa facilmente a placenta e as concentrações no feto são aproximadamente iguais às da mãe

Distribuição

• Tem uma elevada biodisponibilidade depois da sua administração intravenosa ou intramuscular

• Volume de distribuição relativamente alto e uma rápida redistribuição desde os tecidos centrais até aos tecidos periféricos

• A farmacocinética segue um declínio exponencial, com uma vida média de distribuição de 24,1seg, uma vida média de redistribuição de 4,68 min e uma vida média de eliminação de 2,17horas.

(7)

Farmacocinética

É metabolizada no fígado pelo sistema citocromo P450

Na primeira fase, a via mais importante, é uma N-desmetilação

via de biotransformação mais importante começa com a N-desalquilação pelo citocromo P450 no metabolito activo (norketamina), que é hidroxilado e conjugado com o ácido glucorónico

originando compostos hidrossolúveis, que são excretados pela urina

Farmacocinética

O anel de ciclohexanona é submetido ao metabolismo oxidativo

para formar o segundo metabolito, a desidronorketamina

• A desidronorketamina é posteriormente conjugada com o ácido glucurónico

Eliminação

(8)

Mecanismo de Acção

Bloqueio dos receptores para glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA) e não-NMDA e antagoniza os receptores de acetilcolina nicotínicos e muscarínicos, bem como os receptores de opióides

O canal é permeável ao cálcio e, em menor grau, ao sódio e ao potássio. A ligação simultânea do glutamato com a glicina, um co-agonista, é obrigatória para a activação do receptor

A ketamina liga-se ao local de ligação do PCP no receptor NMDA, inibindo a activação pelo glutamato de maneira não-competitiva

Exerce efeitos inibitórios uma vez que bloqueia o canal dos receptores NMDA excitatórios, impedindo a entrada do Ca2+ para a célula

Mecanismo de Acção

Bloqueia a produção do óxido nítrico (NO) a partir do

complexo Ca2+-calmodulina

O impedimento da entrada de Ca2+ para a célula

evitaria a activação excessiva da proteína cinase C, que juntamente com a inibição da produção de NO explicariam os mecanismos de inibição dos fenómenos de facilitação sináptica e de protecção contra a excitotoxicidade neuronal (“mecanismo neuroprotector”)

(9)

Mecanismo de Acção

A

R-ketamina

inibe a captação neuronal de noradrenalina

S-ketamina

além disso, inibe também a captação extra neuronal, produzindo uma resposta sináptica prolongada e um aumento da transferência da noradrenalina para dentro da circulação

A captação da dopamina e da 5-HT é inibida, o que poderia levar a um aumento da actividade dopaminérgica central conduzindo a uma sensação de prazer.

Consequências

Excesso de neurotransmissores na fenda

O potencial de membrana não é restaurado

Transmissões posteriores não são possíveis

Destruição de transmissão do impulso

nervoso

(10)

Estudos toxicológicos

Trabalhos realizados recentemente têm demonstrado o uso

como

indutora de sintomas positivos e negativos similares

àqueles associados com a esquizofrenia

(Keilhoff et al., 2004; Pietraszek, 2003) tanto em humanos (Keilhoff et al., 2004; Bressan e Pilowskv, 2003) quanto em animais, sendo proposto como um possível modelo de esquizofrenia (Becker et al., 2003; Keilhoff et al., 2004)

Existem evidências sugerindo a importância do receptor NMDA na indução e na manutenção da sensibilização central durante estados de dor, como por exemplo, em voluntários submetidos a queimaduras, a ketamina racémica reduziu

a sensibilização central.

Doses baixas (10-75mg)

• Produz melhoria no humor e sintomas psiquiátricos como perda da realidade, despersonalização, alucinações visuais, sonhos agradáveis, perda de atenção, de habilidade de aprendizagem e de memória

Doses médias (60-125mg)

• Movimento lento, zumbido nos ouvidos, desconexão do meio, perda da coordenação e em menos de dez minutos ocorre perda completa de movimentação

Doses mais elevadas (100-250mg)

• vómitos, fala arrastada, amnésia, redução da função motora, delírio com ou sem agitação psicomotora, movimentos tónicos repetidos, taquicardia, hipertensão e depressão respiratória

(11)

Intoxicação

Efeitos agudos (semelhantes à Fenciclidina, com

menor duração e intensidade)

• - Melhoria no humor

• - Despersonalização

• - Alucinações visuais

• - Leveza, sonhos

• - Dificuldade na aprendizagem

• - Falta de atenção, habilidade e memória

Efeitos a longo prazo

• - Dificuldades cognitivas: atenção, aprendizagem e memória

Intoxicação

Efeitos tóxicos

• - Taquicardia/hipertensão

• - Bradicardia/hipotensão

• - Dificuldades cognitivas e psicomotoras

• - Depressão respiratória

• - Náusea

• - Convulsões e mal-estar intenso

• - Ansiedade/depressão

• - Amnésia

• - Flashbacks (dias/semanas)

• - Sensação de saída do próprio corpo ou proximidade à morte

• - Delírio, sintomas de esquizofrenia, psicose, paranóia

(12)

Interações

A Ketamina é muito perigosa quando misturada com ecstasy ou anfetaminas. Isto pode levar a um aumento da pressão arterial.

Doses elevadas principalmente com outras substâncias depressoras como o álcool, podem suprimir perigosamente a respiração e a função cardíaca podendo levar à inconsciência

Se são consumidas doses suficientemente elevadas, o efeito anestésico pode culminar na morte

É contra-indicada em pessoas nas quais um aumento da pressão sanguínea possa constituir um problema, e nas pessoas que demonstrem hipersensibilidade à substância

Tratamento

Medidas de suporte (respiração artificial)

Benzodiazepínicos nos casos de agitação ou ansiedade, pois estes, em particular o Midazolam, têm demonstrado ser os agentes mais eficazes na prevenção das manifestações adversas.

Estudos clínicos comparativos entre o Diazepam e o Midazolam, verifica-se maior eficácia neste último, além do que permite diminuir o tempo de recuperação dos pacientes

Cuidados para a hipertermia, convulsão, rabdomiólise

(13)

LSD

Foi descoberto por Albert Hoffman em 1938 que inadvertidamente contactou com o produto. Teve sensações estranhas e ensaiou a droga nele e

em outros colegas.

Nos anos sessenta era uma substância de culto entre os estudantes, bandas musicais e

Intelectuais.

Lucy in the Sky with Diamonds

Nas esferas militares houve quem pensasse que se tratava de uma excelente “lavagem” ao

(14)

"Last Friday, (…) I was forced to interrupt my work in the

laboratory in the middle of the afternoon and proceed home,

being affected by a remarkable restlessness, combined with a

slight dizziness. At home I lay down and sank into a not

unpleasant, intoxicated-like condition characterized by an

extremely stimulated imagination. In a dreamlike state, with

eyes closed (I found the daylight to be unpleasantly glaring), I

perceived an uninterrupted stream of fantastic pictures,

extraordinary shapes with intense, kaleidoscopic play of colors.

After some two hours this condition faded away."

Albert Hoffman

Cravagem do centeio, parasita

cereais: milho, arroz, centeio,

trigo, cevada e aveia.

(15)

Contem uma mistura de alcalóides, extremamente

variáveis dependendo das condições geográficas:

• A ergolina e a amida do ácido lisérgico: são muito visionarias

e de escassa toxicidade.

• A ergotamina e a ergotoxina sobretudo são venenos mortais.

Os alcalóides da cravagem do centeio, nas quantidades

presentes nas plantas,

podem afectar negativamente

a saúde

de vários mamíferos bem como alguns insectos

herbívoros.

Ergotismo ou

“fuego sagrado,

mensaje divino

fuego de San

Antonio o fuego

de San Marcial”

(16)

Tipo gangrenoso:

• Inflamação dolorosa das extremidades, • Entorpecimento,

• Arrefecimento,

• Queda espontânea de membros pelas articulações.

Tipo convulsivo:

• Agitação mental, delírio, e perturbações sensoriais

A toxicidade a doses terapêuticas ou em overdose:

- Espasmos arteriais locais;

- Isquemia das extremidades ou órgãos.

Overdose aguda pode também causar:

- Náuseas, - Vómitos, - Coma, - Convulsões, - Aborto espontâneo.

A duração dos sintomas é variável:

-Sintomas de isquemia (p. e. mãos e pés a ficarem frios e pálidos) podem ser atrasados 12 a 24 horas depois de uma overdose aguda.

- Espasmos arteriais podem persistir durante 3 dias.

- Dores musculares podem ocorrer com a actividade ou durante o descanso.

Deficiência isquémica neuronal pode ser permanente ou resolvida de forma lenta

durante semanas ou meses.

Insuficiência

vascular pode

resultar na

gangrena das

extremidades

ou enfarte de

um órgão

.

(17)

O principio activo alucinógenico dos alcalóides da cravagem do centeio é o

ácido lisérgico.

1938, Albert Hofman adicionou um grupo dietilamida ao ácido lisérgico, conseguindo a

Dietilamida

do Ácido Lisérgico, ou LSD

, obtendo assim um dos alucinógenos mais potentes

“Eu produzi a substância como um

remédio. Não é minha culpa se as

pessoas abusavam dele “

Em tablets, cápsulas

e, as vezes, em

líquido.

Inodoro, incolor com

sabor ligeiramente

(18)

Toxicocinética

Absorção cutânea, ingestão oral ou por via intravenosa

Completamente absorvido pela área do tracto gastrointestinal

Efeitos começam após 15 a 30 minutos depois da ingestão e duram até 12 horas

Metabolizado pelo fígado

• Hidroxilação e conjugação com ácido glucuronico

Distribuído ao longo do organismo

Toxicocinética

A concentração mais baixa é encontrada no cérebro

Desaparece muito rapidamente da circulação sanguínea

A eliminação é feita pelas fezes e pela urina

1 a 10 % LSD inalterado

Uma análise à urina após o consumo de LSD, revela a presença de

• LSD, iso-LSD, 2- oxo-3-hidroxi-LSD (O-H-LSD), Nor-iso-LSD, etilamida do ácido lisérgico (LAE), LSD trioxilado, ácido etill-2-hidroxietilamida lisérgico (LEO) e 13 e 14-hidroxi-LSD

(19)

EFEITOS

CONSEQUÊNCIAS

Distorções no funcionamento do cérebro,

alterando as funções específicas = alucinações

Pode trazer satisfação ( Boa Viagem) Pode deixar a pessoa amedrontada (Má

Viagem)

Delírios

Juízos falsos da realidade – pensar que faz

coisas impossíveis como andar na água, voar, etc. Pulsação acelerada Pupilas dilatadas Suor excessivo Excitação Convulsões

Flashback – se não consumir durante

semanas ou meses começa a sentir os mesmos efeitos de como se estivesse a consumir.

Intoxicação física Consequências psíquicas Comportamento violento Depressão

Danos cerebrais irreversíveis

Efeitos Tóxicos

Flashback:

• É um efeito a longo prazo;

• Desencadeado pelo uso abusivo de drogas (LSD)

• É uma revivência psíquica muito dolorosa de uma experiência tida com a droga, mesmo após dias ou meses sem ser ingerida;

• Acredita-se que os flashbacks sejam provocados por uma parte do ácido que demora a ser eliminado e permanece no cérebro.

(20)

Mecanismos de Acção

O consumo de LSD aumenta as concentrações de:

• dopamina (que alivia as dores)

• serotonina (ligada ao prazer e sensação de bem-estar)

LSD e a serotonina têm o mesmo receptor no cérebro como alvo;

Respostas diferentes no interior da célula porque actua como inibidor parcial do receptor de serotonina (5-HT2).

Agonista do receptor de 5-HT

http://learn.genetics.utah.edu/content/addiction/mouse/

Definição Dose/Resposta

O LSD é eficaz em quantidades notavelmente pequenas, a dose media dos consumidores de LSD é de 50 a 75 μg;

Estudos feitos para a toxicidade do LSD, tendo como padrão o LD50 (dose letal média) demonstram que o peso não tem grande influência na dose, uma vez que a dose letal de um elefante (0,06 mg/Kg) é 1.000 vezes menor do que a do rato (16,5 mg/ Kg);