TERAPIA BIOLÓGICA MARTA BRENNER MACHADO PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DO RIO GRANDE DO SUL PORTO ALEGRE

(1)



PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DO RIO GRANDE DO SUL

PORTO ALEGRE

TERAPIA BIOLÓGICA

(2)



Importância do Tema

1. Doença crônica e incurável.

2. Difícil aceitação pelo paciente.

3. Fundamental: conhecer o manejo atual e otimizar

custos da terapia(farmacoeconomia).

4. Otimizar o alto custo de exames de controle.

(3)



Doença Inflamatória Intestinal

Doença de Crohn:

Primeiros Relatos: 1612

1ª Publicação Oficial: 1932 Dr. Crohn em Nova Iorque

Retocolite Ulcerativa:

(4)

(5)

Crohn

Retocolite

nur Dünndarm 25 – 30 % nur Colon 20 – 25 % Anorektale Erkrankung (Analfisteln, Analfissuren, periproktitische Abszesse u.a.) 30 – 40 % Dünndarm und Colon 40 – 55 % Ösophagus Magen Duodenum 3 – 5 % partielle Colitis 30 – 50 % (sub-)totale Colitis 15 – 20 % Proktosigmoiditis 30 – 50 % „back-wash ileitis“ Beteiligung des Rektums 11 – 26 %

(6)

(7)

COMO DECIDIR O TRATAMENTO

OBJETIVO

Gravidade

Localização

Drogas em uso

Idade

Doenças Associadas

Nº Recidivas

Induzir

Remissão

Manter

RECIDIVA

Complicações

Extra-Int.

Aspectos

Nutricionais/Gravidez

Manifestação

Inicial

Situação

Sócio-econômica

(8)

Pariente B, et al. Inflamm Bowel Dis 2010; epub 28 Nov 2010

Janela de oportunidade para tratamento:

melhores desfechos na doença de Crohn

Melhor chance de

melhores desfechos

Pré-clínica

Clínica

A

ti

v

id

ade

In

flama

tória

(CD

A

I,

CD

EIS,

PCR

)

Cirurgia

Estenose Estenose Fístula / abscesso

Início da Doença Diagnóstico Doença inicial

Les

ão

di

ges

tiv

a

CDAI: Índice de atividade da doença de Crohn;

CDEIS: Índice endoscópico de gravidade da doença de Crohn; PCR: Proteína C-reativa

(9)

240 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216 228 0 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10

Evolução da DC em Longo Prazo

Cosnes J, et al. Inflamm Bowel Dis. 2002;8:244-250.

Penetrante

Estrangulamento

Pr

ob

abilidad

e

A

cu

mu

la

da

(%

)

Inflamatória

Meses

(10)

Courtesy of Edouard Louis, Belgium

(11)

Evolução: Remissão Profunda Sustentada

Resposta

Remissão

profunda

Parâmetros clínicos

Melhora dos sintomas

Nenhum sintoma

Exames laboratoriais

normais

Mucosa cicatrizada

Desfechos

Melhora da Q.V.

Diminuição das

hospitalizações

Sem cirurgias

SUSTENTADA

Invalidez mínima

ou ausente

Endoscopia normal

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Rituximab Anti-CD20 Roche

RGN-352 Thymosinβ4 RegeneRx

VT-214 Chemokine binding Viron

Tocilizumab Anti-IL6R Roche

Fontolizumab Anti-IFN-ϒ PDL

C326 Anti-IL6 Avidia

AIN457 Anti-IL17 Novartis

MDX1100 Anti-CXLX10 Medarex

Visilizumab Anti-CD3 PDL

cM-T412 Anti-CD4 Centocor

Daclizumab Anti-CD25 PDL/Roche

Basiliximab Anti-CD25 Novartis

ch5D12 Anti-CD40 Tanox

Abatacept Anti-CD28 BMS

rIL18 BP IL18 Serono/Merck

HuMxIL15 IL15 GenMab

Tenovil IL10 Shering-Pl.

Oprelvekin IL11 Centocor

Vedolizumab Anti-α1β7 Millenium

Alicaforsen AntiICAM-1 ISIS

Anti-CD103 Anti-CD103 LigoCyte

RhuMab beta7 Anti-β7 GenenTech

VAP1 Ab Anti-VAP1 BioTie

Pf-00547,659 Anti-MAdCAM Pfizer

Etanercept Anti-TNF Wyett

Onercept Anti-TNF Serono

Teduglutide GLP-2 NPS

Somatropin Epithelial growth Eli Lilly

Natalizumab Anti-α1β4 Elan

Infliximab Anti-TNF Centocor Shering-Plough Adalimumab Anti-TNF Abbott Certolizumab Anti-TNF UCB

Biological Agents

Golimumab Anti-TNF Centocor

Ustekinumab Anti-IL12/IL23 p40 Centocor ABT-874/J695 Anti-IL12/IL23 p40 Abbott Anti-B cells Anti-T cells Anti-cytokines Cytokines Anti-TNF Anti-adhesion Mucosal barrier Other Sargramostim GM-CSF Berlex

Phase I Phase II Phase III Pre-reg Launched

(13)

Best WR et al. Gastroenterol 1976:70:439–444.

Atividade da doença:

Índice de atividade da Doença de Crohn (CDAI)

Variável clínica ou laboratorial

Fator de peso

Número de evacuações líquidas ou pastosas a cada dia, por sete dias x 2

Dor abdominal (classificadas em gravidade de 0–3) a cada dia, por sete dias x 5 Bem-estar geral, avaliado subjetivamente de 0 (bem) a 4 (péssimo)

a cada dia, por sete dias x 7

Presença de complicações* x 20

Tomando Lomitil ou opiácios para diarréia x 30

Presença de massa abdominal

(0 para não, 2 para questionável, 5 para definida) x 10 Hematrócito de <0.47 em homens de <0.42 em mulheres x 6

Desvio percentual do peso padrão x 1

*Um ponto para cada é acrescentado a cada conjunto de complicações: presença de dores nas juntas (artralgia) ou artrite evidente; inflamação da íris ou uveíte; presença de eritema nodoseo, pioderma gangrenoso ou aftas; fissuras anais, fístulas ou abcessos, outras fístulas,

(14)

Definição de Remissão

Best WR et al. Gastroenterol 1976:70:439–444.

"Tóxica"

Altamente Ativa

Moderada

Leve

Remissão

450–600

300–450

150–300

<150

>10

8–10

4–8

<4

CDAI

IAC

(15)

(16)



ESTRATÉGIA DE TRATAMENTO

SUB -TRATAR

SUPER TRATAR

Doença

Incapacitante

Doença Leve

Evolução Benigna

(17)

Por que otimizar a terapia?

A Doença de Crohn é uma inflamação crônica

A inflamação descontrolada levará a complicações irreversíveis:

Fibrostenose;

Fístulas;

Displasia/câncer;

Perda da função intestinal.

Hanauer SB et al. Am J Gastroenterol 2001;96:5635-643.

A inflamação deveria ser “completamente” controlada,

em tempo hábil, com a terapia adequada.

(18)



TERAPIA BIOLÓGICA

ALTERAÇÃO DA EVOLUÇÃO DA DOENÇA

CICATRIZAÇÃO DA MUCOSA

REDUÇÃO DE HOSPITALIZAÇÕES E CIRURGIAS

REMISSÃO PROFUNDA

DESAFIOS:

RISCOS/BENEFÍCIOS DA DROGA

FALHAS DE TRATAMENTO

TOLERÂNCIA ADQUIRIDA

TEMPO DE USO

(19)



American Gastroenterological Association Consensus

Development Conference on the use of Biologics in the

Treatment of Inflammatory Bowel Disease

INFLIXIMAB -

REMICADE®

ADALIMUMAB – HUMIRA®

CERTOLIZUMAB – CIMZIA®

(20)

(21)



INFLIXIMAB

• Remicade® - Janssen

• ANVISA- 2000 DC e 2006 para RCU

• Anticorpo monoclonal

• 75%

proteína

humana

e

25%

camundongo

• Bloqueia a interação do TNF com seus

receptores, impedindo a quimiotaxia de

macrófagos e induzindo apoptose

(22)



INFLIXIMAB

•Indução: 5mg/kg aplicados EV nas

semanas 0, 2 e 6

• Manutenção:

5mg/kg

a

cada

8

(23)



ADALIMUMAB

• Humira (Abbott®)

• ANVISA 2007

• Anticorpo monoclonal totalmente humano

• Induz apoptose de células T

(24)



ADALIMUMAB

• Aplicação SC e dose não é peso-dependente

• Indução:160 mg semana 0 e 80mg semana 2

• Manutenção: 40mg a cada 2 semanas

(25)



INFLIXIMAB E ADALIMUMAB:

10-20 dias 8-10 dias Meia-Vida TNF TNF Alvo S.C. E.V. Administração Doença Inflamatória Intestinal 160/80/40mg (4-2-1) 5–10 mg/kg 0/2/4 sem MAb humano MAb quimérico Classe Adalimumabe Infliximabe Característica

(26)

Características do Cimzia



Cimzia é o único anti-TNF PEGuilado



Fragmento Fab’ PEGuilado de um anticorpo

monoclonal humanizado



Produção em E. Coli



PEGuilação no sítio específico resulta em:



Meia Vida de ~14 dias



Aumento da penetração do Cimzia no

tecido inflamado (em modelo animal)



Sem Região Fc



Pode impedir potenciais efeitos mediados

pela região Fc tais como CDC e ADCC* (In

vitro)

Fab′

PEG

CDC = complement-dependent cytotoxicity

ADCC = antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity

Chapman A, et al. Nature Biotech. 1999;17:780-3 Weir N, Athwal D, et al. Therapy. 2006;3:535-45

(27)



SELECIONANDO O PACIENTE :

TERAPIA PRECOCE

CRITÉRIOS DE MAIOR AGRESSIVIDADE DA DOENÇA:

1. Idade menor de 40 anos ao diagnóstico

2. DC na forma fistulizante (perianal ou abdominal) e estenosante

3. Grande extensão anatômica e comprometimento do delgado/TGI sup.

4. Uso de corticoterapia na primeira crise

5. Perda ponderal > 5Kg antes do diagnóstico (último ano)

6. Tabagismo

7. Gravidade nos critérios endoscópicos

8. Ressecções intestinais prévias World J Gastroenterol2010 V16 2600:2603

9. Fatores sorológicos – ASCA elevado em jovens/Duplo ASCA positivo

AmJGastroenterol 2002 V02 106

(28)



Declaração

Concord.

3. Há evidências de que há uma desconexão entre

sintomas e atividade inflamatória; por este

motivo, uma estratégia para monitorização da

doença além dos sintomas deve ser adotada, e

deve incluir marcadores sorológicos, exames

radiológicos e endoscópicos

(Nível de evidência D).

98 %

(29)



(30)

(31)

(32)



TERAPIA BIOLÓGICA

ANTES DEPOIS

(33)

A Evolução da Terapia: Rumo ao Tratamento Ideal da Doença de Crohn

Corticosteróides Imunossuppressores (AZA/6-MP, MTX) ANTI - TNFs Cirurgia

• Breve exposição

• Identificação mais rápida

de resistência/dependência

Menor N

o

_{. de cirurgias}

• Uso disseminado

• Reconhecimento mais

rápido de falha do tratamento

Objetivos da terapia:

Identificação adequada do paciente:

• Quais pacientes devem ser tratados com

anti-TNFs?

• Quais são as diferenças entre os anti-TNFs?

• Qual é o tratamento ideal?

(34)

Ordás I et. Al. Gut. 2011;60(12):1754-63.

IMS + TNF

antagonistas

IMS + TNF

antagonistas

IMS + TNF

antagonistas

Corticosteroides

+ IMS

Corticosteroides

+ IMS

Gr ave Modera da

(35)



Objetivos do Tratamento para a DC:

Além da Remissão dos Sintomas



Melhorar a qualidade de vida (QV) e induzir à

resposta rápida



_{Manter a remissão livre de esteróides}



Evitar complicações, hospitalizações e cirurgias



Prevenir a mortalidade por doenças relacionadas



Alcançar e manter a completa cicatrização da mucosa

Panaccione R, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2008;28:674-688.

(36)



QUANDO INDICAR TERAPIA BIOLÓGICA



DOENÇA LUMINAL REFRATÁRIA



CORTICODEPENDÊNCIA E RESISTÊNCIA



DOENÇA FISTULIZANTE



MANIFESTAÇÕES SISTÊMICAS – ESPONDILITE

ANQUILOSANTE, PIODERMA, UVEÍTE



RETOCOLITE GRAVE E REFRATÁRIA



POUCHITIS

(37)



A TERAPIA “IDEAL” NA DII:



Induz e mantém a remissão a longo prazo



_{Sem efeitos colaterais}



Baixo custo



Evita a progressão da doença



Evita intervenção cirúrgica



Proporciona fácil adesão ao tratamento

(38)

(39)

Step-Up/Top-Down: Desenho do Estudo

Manejo convencional

(‘step-up’) (n=66)

Imunossupressão

combinada inicial

(‘top-down’) (n=67)

DC recentemente diagnosticada

(N=133)

+ AZA/MTX + IFX Esteroides + (episódico) IFX IFX + AZA

D’Haens G, et al. Lancet. 2008;371:660-667.

Esteroides

IFX (0/2/6) + AZA

MTX, metotrexato.

Esteroides Esteroides

(40)

Intervenção Inicial :

evidência para a modificação da doença?

73

30

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100 Po

rc

e

n

ta

g

e

m

d

e

p

a

c

ie

n

te

s

_{Top-down (n=26)}

Step-up (n=23)

Desaparecimento completo da úlcera em 2 anos

75% com

imunomoduladores

25% receberam

infliximabe

D’Haens G, et al. Lancet. 2008;371:660-667.

(41)

CHARM:

taxas de duração da doença e de remissão clínica*

Schreiber S, et al. Gastroenterol 2007;132 (Suppl 2):A147. Placebo Todos Adalimumabe

60 40 20 0 <2 anos

51

17

Pa cient es em remi ss ão cl ínica* na Sem ana 5 6 (%) 2 a <5 anos

11

≥5 anos

44

11

35

4/23 20/39 4/36 25/57 12/111 82/233 Duração da doença

 *Remissão clínica definida como CDAI <150;

 Todos os pacientes receberam terapia de indução com adalimumabe 80/40mg antes que os responsivos (≥ 70 de diminuição no CDAI até a Semana 4) fossem randomizados para adalimumabe 40 mg quer no regime eow ou ew ou para o Placebo;

 Dados para responsivos randomizados;

(42)

EXTEND:

taxas de duração da doença e de cicatrização completa da mucosa*

Sandborn WJ, et al. Gastroenterology 2012. Placebo Adalimumabe 40mg eow

50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 <2 anos

44

Pa cient es em remi ss ão cl ínica* na s emana 56 (%) 2 a <5 anos

7

≥5 anos†

40

18

21

4/9 1/14 4/10 7/39 9/43

0

Duração da doença

 *Cicatrização completa da mucosa foi definida como a ausência de ulceração da mucosa em exame endoscópico;

 † _{p=0,029 para adalimumabe vs placebo para a duração da doença <5 anos vs ≥ 5 anos;}

 Todos os pacientes (n=135) receberam terapia de indução com adalimumabe 160/80mg antes da randomização (n=129) para adalimumabe 40 mg eow ou para o placebo; dados para pacientes com ulceração na fase basal (n=123);

(43)

Visão endoscópica do paciente com DC ativa

Doença de Crohn

(44)

(45)



(46)



(47)



RCU - Tratamento Medicamentoso

Abordagem Tradicional

-

Derivados salicílicos (SSZ, 5-ASA)

- Corticóides

Prednisona

Hidrocortisona

Budesonida

- Antibióticos

- Imunossupressores (AZA, 6-MP, MTX, CICLOSP)

- Terapêutica biológica (Anti-TNF)

Leve

(48)

(49)

(50)

(51)



Fatores relevantes na Tomada de Decisão para o Uso

de Terapia ANTI TNF na Retocolite Ulcerativa



_{Falência e/ou não resposta ou corticodependência}



_{Falência e/ou intolerância aos imunossupressores}



_{Persistência e severidade dos sintomas}



_{Persistência e recidiva das crises}



_{Persistência e gravidade das lesões endoscópicas}



_{Presença e gravidade de manifestações extra intestinais}

(espondilite anquilosante)



_{Frequência evacuatória noturna (urgência,}

(52)



Exames Pré-tratamento e Monitorização



Hemograma: basal, em 3 meses, depois a cada 6 meses



Creatinina, uréia e eletrólitos: basal, após 3 meses, depois a cada 6

meses



Testes da função hepática



_{Sorologias Hepatite B e C, Vírus da imunodeficiência}



Urina tipo I: basal, em 3 meses, depois a cada 6 meses



Radiografia de tórax e PPD



_{Teste de gravidez}



Avaliação adicional e monitoração podem ser necessárias para

pacientes que recebem terapia concomitante ou em determinadas

circunstâncias clínicas

(53)

(54)



TERAPIA BIOLÓGICA E COMPLICAÇÕES:

RECONHECIMENTO, PREVENÇÃO, MANEJO

COMPLICAÇÕES:

No momento da infusão

Infecções (patógenos intracelulares, TB ou Ag. oportunistas)

Complicações neurológicas

Neoplasias

Complicações cardíacas

Formação de auto-anticorpos (ANA e Anti-DNA)

Lupus-like

(55)



(56)

(57)



Conclusão: de onde partimos e para onde estamos indo?

 Melhores critérios histopatológicos;  Cicatrização transmural;  Pontuação do dano;  Índice de incapacitação;  Marcadores de maus resultados;

 Marcadores para selecionar pacientes para terapias específicas.  Cicatrização da mucosa;  “Remissão profunda”;  “Tratar tão precocemente quanto possível”;  Abordagem intensificada acelerada em todos os pacientes;