Modelagem fuzzy para a epidemiologia da doença de chagas

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Instituto de Matem´atica, Estat´ıstica e Computa¸c˜ao Cient´ıfica

ANNY MIRLENI ALMEIDA SILVA

MODELAGEM FUZZY PARA A

EPIDEMIOLOGIA DA DOENC

¸ A DE CHAGAS

CAMPINAS 2015

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MODELAGEM FUZZY PARA A

EPIDEMIOLOGIA DA DOENC

¸ A DE CHAGAS

Disserta¸cão apresentada ao Instituto de Matemática, Estat´ıstica e Computa¸cão Cient´ıfica da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exi-gidos para a obten¸cão do t´ıtulo de Mestra em Ma-temática Aplicada.

Orientador: LA´ECIO CARVALHO DE BARROS

O ARQUIVO DIGITAL CORRESPONDE `A VERS ˜AO FINAL DA

DISSERTAC¸ ˜AO DEFENDIDA PELA ALUNA ANNY MIRLENI

AL-MEIDA SILVA, E ORIENTADA PELO PROF. DR. LA ´ECIO

CARVA-LHO DE BARROS.

CAMPINAS 2015

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A Deus, por ter me guiado em mais uma etapa da minha vida. Ao meu namorado, Cristyan, que é o grande “culpado” disso tudo. Sem ele, para me dar suporte e for¸ca para seguir em frente eu não teria chegado tão longe.

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Ao meu orientador, Prof. La´ecio Carvalho de Barros, pela paciˆencia e pelos ensina-mentos no decorrer do mestrado.

As minhas irmãs, Aline Cristina e Ana Caroline, por acreditarem em mim sempre. A minha querida mãe, Ana Célia, que apesar de todos os pormenores foi meu alicerce durante essa jornada.

A todos os meus amigos de Bel´em que sempre torceram e me apoiaram mesmo estando t˜ao longe.

A todos os amigos daqui, que formam a minha segunda fam´ılia e que est˜ao sempre juntos, torcendo por cada passo dado.

Aos amigos da sala 5B, Marina e Jardel, por sempre me socorrerem quando algo estava dando errado ou, por me ouvirem e comemorar sempre que algo dava certo.

Ao meu querido e amado Paidrasto, Roberto, que sempre me deu apoio e for¸cas para continuar correndo atr´as dos meus sonhos e objetivos.

A minha sogra, Graciete Vale, por estar sempre na torcida e orando por mim. A todos os meus familiares pelo apoio e torcida concedidos a mim.

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O foco desta disserta¸cão de mestrado consiste em um estudo sobre a doen¸ca de Chagas com modelos matemáticos e o uso da teoria dos conjuntos Fuzzy. Nele trabalha-se com o fluxo de popula¸cões assintomáticas para sintomáticas da doen¸ca de Chagas. A dinâmica da Doen¸ca de chagas é feita a partir de dois sistemas de equa¸cões diferenciais, cujos parâmetros são estimados via Lógica Fuzzy. Estes parâmetros são definidos de acordo com a produ¸cão de duas citocinas (IL-10 e IFN-γ) produzidas pelos linfócitos T CD4+, que acredita-se, estarem relacionadas com a evolu¸cão ou com o retardo da Doen¸ca de Chagas. Usa-se uma base de regras fuzzy cuja entrada é o n´ıvel de produ¸cão das citocinas, IL-10 e IFN-γ, produzidas pelo organismo dos indiv´ıduos infectados e, como parâmetro de sa´ıda, tem-se o coeficiente de transferência da classe de assintomáticos para a de sintomáticos. Tanto para as entradas como para as sa´ıdas do Sistema Fuzzy utiliza-se termos lingu´ısticos para representar as formas da doen¸ca na fase crônica.

Palavras-chave:

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The focus of this dissertation is a study of Chagas disease with mathematical models and the use of the theory of fuzzy sets. In it works with the flow of asymptomatic populations for symptomatic Chagas disease. The dynamics of Chagas disease is made from two systems of differential equations, whose parameters are estimated by Fuzzy Logic. These parameters are defined according to the production of two cytokines (IL-10 and IFN - gamma) produced by T CD4+ lymphocytes, believed to be related to the development or with the retardation of Chagas disease. Use is a fuzzy rule base whose entry is the level of production of the cytokines IL-10 and IFN - gamma, produced by the body of infected individuals, and as output parameter, has a transfer coefficient of asymptomatic class for the symptomatic. Both for inputs such as the Fuzzy system outputs is used linguistic terms to represent the forms of the disease in the chronic phase.

keywords:

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1.1 Ciclo de Vida do Trypanosoma cruzi. Fonte [8]. . . 21

1.2 Diagrama para realiza¸c˜ao de Testes para doen¸ca de chagas na fase crˆonica. Fonte [11]. . . 24

2.1 Solu¸c˜ao de (2.3) para x(0) = 1 e a = 0.04. . . 29

2.2 Solu¸c˜ao de (2.3) para y(0) = 0 e a = 0.04. . . 30

2.3 Solu¸c˜ao de (2.9) para s(0) = 0.9, λ = 0.5, µ2 = 0.1, p = 0.7, c = 0.1, k = 0.2 e α = 0.2. . . 35

2.4 Solu¸c˜ao de (2.9) para i(0) = 0.1, λ = 0.5, µ2 = 0.1, p = 0.7, c = 0.1, k = 0.2 e α = 0.2. . . 35

2.5 Solu¸c˜ao de (2.12) para s(0) = 0.8, µ2 = 0.1, p = 0.5, c = 0.1, k = 0.5 e α = 0.2. . . 37

2.6 Solu¸c˜ao de (2.12) para i(0) = 0.2, µ2 = 0.1, p = 0.5, c = 0.1, k = 0.5 e α = 0.2. . . 38

3.1 N´umero Fuzzy Triangular. . . 47

3.2 N´umero Fuzzy Trapezoidal. . . 48

3.3 N´umero Fuzzy em Forma de Sino. . . 49

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onde cada ponto representa uma solu¸c˜ao em t. Fonte [18]. . . 55

3.6 Solu¸cão com a t-norma de Hamacher para diversos valores de a. Fonte [18]. 56 4.1 Deteçcão das citocinas IL-10 e IFN-γ por células T CD4+ após est´ımulo com CRA. As barras horizontais representam a média aritmética e o erro padrão. As diferen¸cas estat´ısticas estão indicadas na Figura com o valor de p ≤ 0.05. Fonte [16]. . . 61

4.2 Deteçcão das citocinas IL-10 e IFN-γ por células T CD4+ após est´ımulo com FRA. As barras horizontais representam a média aritmética e o erro padrão. As diferen¸cas estat´ısticas estão indicadas na Figura com o valor de p ≤ 0.05. Fonte [16] . . . 62

4.3 Fun¸c˜oes de Pertinˆencias para os Valores Fuzzy de IL-10. . . 67

4.4 Fun¸c˜oes de Pertinˆencias para os Valores Fuzzy de IFN-γ. . . 67

4.5 Fun¸cões de Pertinências para os Valores Fuzzy de taxa de Transferência Λ. 68 4.6 Representa¸cão de Λ via Mamdani. . . 68

4.7 Solu¸c˜ao x(t) do modelo (4.1). . . 69

4.8 Solu¸c˜ao y(t) do modelo (4.1). . . 70

4.9 Fun¸c˜ao Λ = Λ(, ν). . . 70

4.10 Modelo compartimental que mostra a taxa de transferˆencia de acordo com os n´ıveis de produ¸c˜ao de IL-10 e IFN-γ. . . 71

4.11 Solu¸c˜ao do sistema (4.3) para os indiv´ıduos na FI. . . 73

4.12 Solu¸c˜ao do sistema (4.3) para os indiv´ıduos na FC1. . . 73

4.13 Solu¸c˜ao do sistema (4.3) para os indiv´ıduos na FC2. . . 74

4.14 Fun¸c˜oes de Pertinˆencias para os Valores Fuzzy de IL-10. . . 76

4.15 Fun¸c˜oes de Pertinˆencias para os Valores Fuzzy de α. . . 77

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4.18 Fun¸cões de Pertinências para os Valores Fuzzy de β. . . 78 4.19 β em fun¸cão de IFN-γ (β = β(ν)) . . . 79

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Introdu¸c˜ao 15

1 A Doen¸ca de Chagas 18

1.1 Hist´orico . . . 18

1.2 A Doen¸ca de Chagas . . . 19

1.3 O Ciclo de Vida do Trypanosoma cruzi . . . 20

1.4 Formas de Transmiss˜ao da Doen¸ca de Chagas . . . 21

1.5 Diagn´ostico da Doen¸ca de Chagas . . . 22

1.5.1 Testes Sorol´ogicos mais Utilizados . . . 23

1.6 Caracter´ısticas Imunol´ogicas na Doen¸ca de Chagas . . . 25

1.7 Tratamento e Cura para a Doen¸ca de Chagas . . . 25

2 Modelos Determin´ısticos para a Dinâmica da Doen¸ca de Chagas 27 2.1 Modelo com Ausência de Dinâmica Vital . . . 28

2.2 Modelos SIS com Mistura Proporcional e Transmiss˜ao Vetorial . . . 31

2.3 Modelos SIS com Mistura Proporcional e Ausˆencia de Transmiss˜ao Vetorial 36 3 Normas Triangulares e Conjuntos Fuzzy 39 3.1 Normas Triangulares . . . 39

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3.3 α-n´ıveis de um Conjunto Fuzzy . . . 45

3.4 N´umeros Fuzzy . . . 46

3.5 Rela¸c˜oes Fuzzy . . . 49

3.6 Base de Regras e Inferˆencia Fuzzy . . . 50

3.7 Controlador Fuzzy . . . 51

3.8 O m´etodo de Inferˆencia de Mamdani . . . 53

3.9 Um Exemplo do Uso da Teoria Fuzzy Aplicada a Doen¸ca de Chagas . . . 54

3.9.1 Modelo SIS com t -norma de Hamacher . . . 55

4 Conversão de Portador Assintomático para Sintomático 57 4.1 Determina¸cão da Forma da Doen¸ca na Fase Crônica . . . 58

4.1.1 Ant´ıgenos Recombinantes CRA e FRA de Trypanosoma cruzi . . 59

4.1.2 Os N´ıveis de Produ¸c˜ao de Citocinas ap´os Est´ımulo in vitro com CRA e FRA [16] . . . 61

4.1.3 Modelo com Parˆametros Fuzzy . . . 64

4.2 Taxa de Transferˆencia Dependendo dos N´ıveis de Produ¸c˜ao de IL-10 () e IFN-γ (ν) . . . 65

4.2.1 Base de Regras para os Parâmetros Fuzzy: N´ıveis de Produ¸cão de IL-10 (), IFN-γ (ν) e Taxa de Transferência Λ . . . 66

4.2.2 Simula¸c˜oes para Estimar Λ = Λ(, ν) . . . 69

4.3 Modelo com Trˆes Compartimentos . . . 71

4.4 Modelo com Trˆes Compartimentos e Parˆametros Fuzzy . . . 74

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(15)

Introdu¸

c˜

ao

Ao longo de muitos anos, a humanidade sofreu epidemias de doen¸cas infecciosas que mudaram o rumo da sua história. Essas epidemias influenciaram o tamanho das po-pula¸cões atingidas e a sua organiza¸cão social. A necessidade de se estudar o comporta-mento dinâmico dessas epidemias é muito importante no que diz respeito à sua evolu¸cão, estabilidade e controle. Na área de epidemiologia, observamos a associa¸cão de muitas ´

areas do conhecimento, para se obter um melhor entendimento dos mecanismos de trans-missão de doen¸cas infecciosas. A modelagem matemática da transmissão de doen¸cas infecciosas leva em considera¸cão várias suposi¸cões com o objetivo de tornar o modelo o mais próximo da realidade poss´ıvel. As principais hipóteses dos modelos em epidemiolo-gia tomam com um dos seus pontos principais o mecanismo de intera¸cão entre as classes de indiv´ıduos na qual a popula¸cão está dividida, onde essas divisões são classificadas de acordo com as caracter´ısticas da doen¸ca.

A Doen¸ca de Chagas é uma doen¸ca infecciosa e parasitária, que foi descoberta em 1909 pelo médico epidemiologista Carlos Chagas, ela é causada pelo protozoário Trypa-nosoma cruzi e sua principal forma de transmissão é a vetorial, onde o vetor transmissor é um inseto conhecido vulgarmente como “barbeiro”, pois o mesmo costumava picar os indiv´ıduos na região da face.

Após a transmissão, a doen¸ca apresenta duas fases no organismo dos indiv´ıduos in-fectados. A primeira fase é conhecida como fase aguda que pode ser sintomática ou assintomática e inicia-se após o per´ıodo de incuba¸cão que varia de quatro a dez dias quando a transmissão é vetorial. Na maioria dos indiv´ıduos, a fase aguda é impercept´ıvel devido à escassez ou ausência de manifesta¸cões cl´ınicas. Esta fase pode perdurar por até 12 semanas. A segunda fase da doen¸ca é conhecida como fase crônica e esta fase é

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subdividida em três formas: indeterminada, card´ıaca e digestiva. A forma indeterminada tem como principal caracter´ıstica a ausência de sintomas (o diagnóstico para esta forma da doen¸ca se dá através de exames de sangue), podendo durar de 15 a 30 anos, ou por toda a vida do indiv´ıduo infectado. Uma das principais caracter´ısticas da forma card´ıaca são os danos ao tecido do cora¸cão. E, a forma digestiva tem como principal caracter´ıstica os danos ao sistema digestivo do indiv´ıduo infectado.

Apesar de já ser conhecida a mais de um século, os estudos que definem quais aspectos influenciam a evolu¸cão para as demais formas da doen¸ca, ainda são escassos. Portanto, ainda não se tem certeza do que pode contribuir ou não para que a doen¸ca progrida. Por contas dessas incertezas encontradas, o objetivo deste trabalho é descobrir como seria a evolu¸cão da doen¸ca, se tivéssemos informa¸cões suficientes, sobre como o organismo de indiv´ıduos infectados reage a infeçcão.

Os modelos para a Doen¸ca de Chagas [14, 23] estão ligados com a varia¸cão da po-pula¸cão e, mostram de forma clara os mais variados e complexos limiares que podem ocorrer quando se considera essa popula¸cão sujeita a mudan¸cas como crescimento e de-crescimento e, consequentemente a sua rela¸cão com os efeitos demográficos que também estão relacionados com as mudan¸cas populacionais, uma vez que a doen¸ca pode surgir em ´

areas onde o “barbeiro”não esta presente. Os modelos em [14] estudam tanto os modelos determin´ısticos na popula¸cão humana hospedeira, quanto os modelos do tipo hospedeiro-vetor e, os modelos desenvolvidos em [23] estudam a dinâmica do tipo hospedeiro-vetor. Neste trabalho, buscamos desenvolver modelos matemáticos considerando distintas suposi¸cões em vários aspectos da doen¸ca. Na primeira parte deste trabalho, consta uma breve descri¸cão da Doen¸ca de Chagas, com suas caracter´ısticas, formas de transmissão, sintomas e diagnósticos; posteriormente, são apresentados os principais modelos deter-min´ısticos da doen¸ca de Chagas encontrados na literatura; no próximo cap´ıtulo, são in-troduzidos os principais conceitos e defini¸cões sobre a Teoria Fuzzy e algumas aplica¸cões da mesma. A importância do Cap´ıtulo 3 para este trabalho se dá pelo fato, de estarmos considerando todas as incertezas que a Doen¸ca de Chagas apresenta, principalmente no que diz respeito a sua evolu¸cão. Por fim, no último cap´ıtulo temos a sugestão de dois novos modelos para a evolu¸cão da doen¸ca de Chagas, baseado nos estudos que sugerem

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que a doen¸ca evolui de acordo com a produ¸cão de duas citocinas (IL-10 e IFN-γ) pro-duzidas pelos linfócitos T CD4+. Para tratar matematicamente a evolu¸cão da doen¸ca em suas diferentes formas na fase crônica, usamos uma base de regras cujas entradas do sistema Fuzzy são os n´ıveis de produ¸cão das citocinas e, como parâmetro de sa´ıda, temos o coeficiente de transferência da classe de assintomáticos para a de sintomáticos. Tanto para as entradas como as sa´ıdas do sistema Fuzzy utilizamos termos lingu´ısticos para representar as formas da doen¸ca na fase crônica.

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Cap´ıtulo 1

A Doen¸

ca de Chagas

1.1 Hist´

orico

A doen¸ca de Chagas foi assim nomeada em homenagem ao médico e epidemiologista brasileiro Carlos Chagas, primeiro a descrevê-la em 1909. Carlos Chagas descobriu que o intestino dos triatom´ıneos abrigava um protozoário flagelado, uma nova espécie do gênero Trypanosoma, e provou experimentalmente que o mesmo poderia ser transmitido a saguis que haviam sido picados pelo inseto infectado [14].

Diferentemente do que se observa quando estudamos uma doen¸ca, Carlos Chagas descreveu primeiro o vetor, o parasita e seu ciclo de vida para, depois, identificar a enfermidade à qual esses agentes estavam relacionados. Após tentativas frustradas, o Trypanosoma cruzi foi identificado em um gato doméstico e, posteriormente, no sangue de uma menina febril, na cidade de Lassance, Minas Gerais, mesmo local em que Carlos Chagas desenvolveu as primeiras pesquisas sobre a doen¸ca. A menina Berenice, de dois anos, foi o primeiro paciente com a doen¸ca de Chagas a ser descrito. Carlos Chagas descreveu o parasita patogênico como Trypanosoma cruzi em 1909, em homenagem a Oswaldo Cruz [14, 17].

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1.2 A Doen¸

ca de Chagas

A doen¸ca de Chagas ou tripanossom´ıase americana, é uma doen¸ca infecciosa e pa-rasitária causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi e é transmitida para humanos e outros mam´ıferos, principalmente pela via vetorial, através da picada de insetos da sub-fam´ılia Triatominae, conhecidos popularmente como “barbeiros”. É uma doen¸ca com caracter´ısticas rurais e, tradicionalmente, acomete pessoas de origem interiorana que ha-bitam ou habitaram casas de baixa qualidade, nas quais o vetor facilmente se aloja e coloniza [14].

A transmissão vetorial ocorre quando o inseto, contaminado com o parasita, pica as pessoas, geralmente na região da face e res´ıduos das fezes do inseto, os quais estão contaminados com o Trypanosoma cruzi, aderem à lesão aberta com o ferrão. A pessoa, ao co¸car o local da picada, espalha as fezes do inseto sobre o ferimento e ocorre a penetra¸cão dos parasitas nas células da pele, atingindo a corrente sangu´ınea humana, assim como a de outros mam´ıferos [14, 17].

Após a entrada do parasita no organismo do hospedeiro humano, ocorrem duas etapas fundamentais na infeçcão humana pelo Trypanosoma cruzi [6, 8, 17]:

1) Fase Aguda (inicial): Nesta fase predomina o parasita circulante na corrente sangu´ınea, em quantidades expressivas. É uma fase pouco evidente, pois o indiv´ıduo contami-nado apresenta sintomas que se resumem a uma rea¸cão local à picada, febre alta e cont´ınua além de prostra¸cão, diarreia, vômitos, falta de apetite, cefaleia, mial-gias e aumento de linfonodos. Esta fase, mesmo não tratada nem diagnosticada, pode evoluir com desaparecimento espontâneo da febre e da maior parte das outras manifesta¸cões cl´ınicas;

2) Fase Crônica: Nesta fase, existem raros parasitas circulantes na corrente sangu´ınea. Inicialmente, é uma fase assintomática e sem sinais de comprometimento card´ıaco e/ou digestivo. Pode ser apresentada como uma das seguintes formas:

• Forma Indeterminada: paciente assintomático e sem sinais de comprometi-mento do aparelho circulatório (avalia¸cão cl´ınica, eletrocardiograma e

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radio-grafia de tórax normais) e do aparelho digestivo (avalia¸cão cl´ınica e radiológica normais de esôfago e cólon). Esse quadro poderá perdurar por toda a vida da pessoa infectada, ou pode evoluir tardiamente para uma das formas a seguir. • Forma card´ıaca: evidências de acometimento card´ıaco que, frequentemente, evolui para quadros de miocardiopatia dilatada e insuficiência card´ıaca con-gestiva (ICC). A forma card´ıaca ocorre em cerca de 30% dos casos crônicos e ´

e a maior respons´avel pela mortalidade na doen¸ca de Chagas crˆonica.

• Forma digestiva: evidências de acometimento do aparelho digestivo que, fre-quentemente, evolui para megacólon ou megaesôfago. Ocorre em cerca de 10% dos casos.

A fase crônica da doen¸ca de Chagas (DCC) evolui para óbito em cerca de 1% a 10% dos casos estudados e não tratados, especialmente em crian¸cas.

1.3 O Ciclo de Vida do Trypanosoma cruzi

O ciclo de vida do Trypanosoma cruzi é complexo, com várias formas de desenvolvi-mento no inseto vetor e em seu hospedeiro. O inseto vetor , ao alimentar-se de mam´ıferos infectados com elevadas taxas de Trypanosoma cruzi, pode se infectar e, ao alimentar-se novamente, infecta outro mam´ıfero, inclusive o homem. No interior das células do in-div´ıduo infectado o parasita se diferencia para a forma amastigota, multiplicando-se por divisão binária. Quando as células estão cheias de parasitas na forma amastigota, eles mu-dam novamente para a forma tripomastigota e rompem a célula hospedeira, espalhando-se pela corrente sangu´ınea e infectando novas células teciduais e órgãos. Se o hospedeiro, humano ou animal é picado pelo inseto vetor, os parasitas em seu sangue podem ser transmitidos ao inseto. No intestino deste, mudam mais uma vez de forma (epimasti-gotas), multiplicam-se e tornam-se, novamente, formas infectantes, que são eliminadas junto com as fezes e a urina do inseto. Fechando-se, assim, o ciclo [8, 20].

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Figura 1.1: Ciclo de Vida do Trypanosoma cruzi. Fonte [8].

1.4 Formas de Transmiss˜

ao da Doen¸

ca de Chagas

Nas áreas endêmicas, o principal mecanismo de transmissão da Doen¸ca de Chagas é o vetorial, ou seja, através de um inseto vetor da subfam´ılia Triatominae. O inseto infecta-se com o Trypanosoma cruzi ao se alimentar do sangue de animais ou humanos contaminados. Por causa da tendência de picar a face das pessoas, o inseto é popular-mente conhecido como “barbeiro” ou “chupão”. Após a picada e a ingestão de sangue, ele defeca próximo ao local da picada. O prurido intenso no local da picada ajuda as formas infectantes de Trypanosoma cruzi, contidas nas fezes, a penetrarem na ferida da picada, mas elas também podem penetrar por mucosas intactas, como a conjuntival [8, 17].

Outro mecanismo de transmissão é a vertical, em que a doen¸ca é passada congenita-mente durante a gesta¸cão, ou no momento do parto. Há possibilidade de transmissão pelo leite, durante a fase aguda da doen¸ca. A transmissão vertical pode ocorrer em qualquer fase da doen¸ca. Já em lactantes na fase crônica, a transmissão durante a amamenta¸cão pode ocorrer em casos de sangramento por fissura mamária e não propriamente pelo leite [8].

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O Trypanosoma cruzi pode, também, ser transmitido por transfusões de sangue. An-tigamente, a transfusão de sangue era o segundo modo mais comum de transmissão da doen¸ca de Chagas, mas, com o desenvolvimento e a implementa¸cão do controle dos bancos de sangue, houve uma redu¸cão drástica desse risco na última década. A doa¸cão de san-gue, em todos os pa´ıses endêmicos da América Latina, é submetida a uma pesquisa para Chagas. O teste está sendo expandido para outros pa´ıses, como Fran¸ca, Espanha e Es-tados Unidos, que apresentam popula¸cões significativas ou em crescimento de imigrantes oriundos de áreas endêmicas. Na Espanha, os doadores são avaliados com questionários para identificar indiv´ıduos em risco de exposi¸cão à doen¸ca de Chagas para realizar a triagem. Com a exce¸cão dos derivados sangu´ıneos (como anticorpos fracionados), todos os componentes do sangue são infecciosos [8].

A transmissão oral é uma via pouco frequente de infeçcão, que ocorre quando há ingestão de alimentos contaminados, acidentalmente, com o parasita. Ocorre em lo-cais definidos, em um determinado tempo, por diferentes tipos de alimentos, geralmente encontrando-se vetores ou reservatórios infectados nas imedia¸cões da área de produ¸cão, manuseio ou utiliza¸cão do alimento contaminado. É o tipo de transmissão que geralmente está associada aos surtos de doen¸ca de Chagas aguda (DCA). Em grande parte dos ca-sos, tem como poss´ıvel causa o consumo de alimentos contaminados pela não ado¸cão de boas práticas de higiene na manipula¸cão dos alimentos e pela invasão humana de habi-tat silvestres, que aumenta os riscos associados à proximidade de vetores e reservatórios silvestres [17].

Outros modos de transmissão incluem o transplante de órgãos e exposi¸cão laboratorial acidental [8].

1.5 Diagn´

ostico da Doen¸

ca de Chagas

Os exames laboratoriais indicados para o diagnóstico da doen¸ca de Chagas dependem da fase da doen¸ca em que o paciente se encontra: aguda ou crônica. Quando suspeita-se da fase aguda, os exames serão, prioritariamente, parasitológicos, pois a parasitemia é elevada. Na história natural da doen¸ca, a fase aguda é habitualmente oligossintomática

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ou mesmo assintom´atica, passando despercebida pelo paciente e pelo m´edico [9].

O diagnóstico parasitológico na fase aguda da doen¸ca de Chagas é realizado pela demonstra¸cão de formas tripomastigotas do Trypanosoma cruzi em amostras de sangue diretamente ao exame microscópico. Nessa etapa, o número de parasitas na corrente sangu´ınea é, geralmente, bastante elevado. Dentre as diversas técnicas para diagnóstico da fase aguda, a mais simples é a da microscopia direta sobre gota fresca de sangue, examinada entre lâmina e lam´ınula. O exame deve ser minucioso, sendo positivo quando se encontra o parasita. Se negativo o primeiro exame, deve-se repeti-lo por três ou quatro vezes ao dia, durante vários dias [9].

A fase crônica, que se segue logo após o estágio agudo da infeçcão, caracteriza-se por n´ıveis baixos de parasitas circulantes e altos t´ıtulos de anticorpos espec´ıficos contra ant´ıgenos do Trypanosoma cruzi. Assim, em indiv´ıduos infectados, o diagnóstico da fase crônica baseia-se, principalmente, na presen¸ca de anticorpos anti-Trypanosoma cruzi no soro, detectados pelos testes usados na sorologia convencional, como imunofluorescência indireta (IFI), hemaglutina¸cão (HA) e rea¸cão imunoenzimática (ELISA). A presen¸ca de anticorpos anti-Trypanosoma cruzi apenas certifica a condi¸cão de infectado. A sorologia, se positiva, não permite afirmar que as altera¸cões cl´ınicas encontradas sejam, necessari-amente, devidas ao parasita [9].

1.5.1 Testes Sorol´

ogicos mais Utilizados

A Organiza¸cão Mundial da Saúde recomenda três testes básicos, de ampla difusão na América Latina, suficientemente testados em todos os Centros de pesquisa e dispon´ıveis no mercado, que são [8]:

1) hemaglutina¸c˜ao indireta (HAI); 2) imunofluorescˆencia indireta (IFI);

3) teste imunoenzimático (ELISA, ou Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay). A doen¸ca é confirmada quando pelo menos dois dos testes citados acima são reagentes, sendo que preferencialmente o ELISA seja um deles.

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O diagnóstico molecular da doen¸ca de Chagas (PCR - Polymerase Chain Reaction, PCR acoplado à hibridiza¸cão com sondas moleculares) tem apresentado resultados extre-mamente promissores, permitindo que esta metodologia seja utilizada como teste confir-matório. Atualmente existem dificuldades para a realiza¸cão de testes sorológicos em pa-cientes na fase aguda, devido à falta de kits comerciais registrados na ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) e a carência de controles positivos para IgM. Dessa forma, recomenda-se que em alguns laboratórios de referência regional (LACENs) sejam implantadas metodologias de maior complexidade, a partir de testes de IFI-IgM (Imu-nofluorescência Indireta com pesquisa de IgM), Western blot (WB) e, eventualmente, ELISA-IgM (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay com pesquisa de IgM) [11].

A Figura 1.2 ilustra o diagrama do funcionamento, para os resultados dos testes para doen¸ca de Chagas:

Figura 1.2: Diagrama para realiza¸c˜ao de Testes para doen¸ca de chagas na fase crˆonica. Fonte [11].

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1.6 Caracter´ısticas Imunol´

ogicas na Doen¸

ca de

Cha-gas

Vários fatores possuem papéis importantes na progressão da doen¸ca de Chagas. Os aspectos imunológicos, para entender o porque da evolu¸cão dos pacientes para as dis-tintas formas cl´ınicas da doen¸ca, são explicados por duas teorias principais: a primeira postula que a persistência do Trypanosoma cruzi nos órgãos afetados é a maior causa da patologia e, consequentemente, causa dano aos tecidos. A segunda postula que processos autoimunes têm importância fundamental para a destrui¸cão dos tecidos [16].

Estas teorias podem estar associadas com a severidade das formas cl´ınicas da doen¸ca. Assim, os estudos que buscam os fatores imunológicos que atuam na gera¸cão e manu-ten¸cão da doen¸ca em indiv´ıduos que manifestam as formas graves são importantes para o entendimento da infeçcão chagásica. Alguns trabalhos demonstraram o envolvimento da imunidade celular em todas as formas cl´ınicas da doen¸ca, mas a patogenia das lesões que levam às formas graves da doen¸ca ainda é desconhecida. Estudos sugerem que a resposta imune do indiv´ıduo contra o parasita contribui para a evolu¸cão da doen¸ca. Desta forma, o poss´ıvel papel dos mecanismos imunes para o desenvolvimento das formas cl´ınicas severas da doen¸ca de Chagas tem sido avaliado [16].

1.7 Tratamento e Cura para a Doen¸

ca de Chagas

Na fase aguda, definida pela evidência do Trypanosoma cruzi, o tratamento deve ser realizado em todos os casos e o mais rápido poss´ıvel. Entretanto, devido à toxicidade dos medicamentos atualmente dispon´ıveis, não é recomendado o tratamento durante a gesta¸cão. O tratamento espec´ıfico para a Doen¸ca de Chagas Aguda é padrão para todas as modalidades de transmissão do parasita. O Benznidazol é a droga dispon´ıvel para o tratamento espec´ıfico da DC em alguns pa´ıses. O Nifurtimox pode ser utilizado como alternativa em casos de intolerância ao Benznidazol, embora seja um medicamento de dif´ıcil obten¸cão na rede do sistema de saúde de alguns pa´ıses, como o Brasil. O tratamento espec´ıfico é eficaz na maioria dos casos agudos (> 60%) e congênitos (> 95%)

(26)

apresentando ainda boa eficácia em 50% a 60% de casos crônicos recentes. O tratamento etiológico tem como objetivos: curar a infeçcão, prevenir lesões orgânicas ou a evolu¸cão das mesmas e diminuir a possibilidade de transmissão do Trypanosoma Cruzi. Por estes motivos, recomenda-se o tratamento em crian¸cas e adultos jovens, na forma crônica indeterminada e nas formas card´ıaca leve e digestiva [8, 17].

Não existem critérios cl´ınicos que possibilitem definir com exatidão a cura de pacientes com a doen¸ca de Chagas Aguda. Conforme o critério sorológico, a cura é a negativa¸cão sorológica. Recomenda-se realizar exames sorológicos convencionais (IgG) anualmente, por 5 anos, devendo-se encerrar a pesquisa quando dois exames sucessivos forem não reagentes. É poss´ıvel utilizar a PCR (Rea¸cão em cadeia da polimerase) para o controle da parasitemia pós-tratamento, por ser mais realizado que os métodos parasitológicos de enriquecimento. O controle cl´ınico evolutivo de altera¸cões card´ıacas e digestivas é recomendado para orienta¸cão ao paciente sobre a evolu¸cão de sua doen¸ca [8].

Considera¸

c˜

oes Finais do Cap´ıtulo

Neste cap´ıtulo, foram vistas algumas descri¸cões e principais caracter´ısticas da Doen¸ca de Chagas, tais como sintomas, formas de transmissão, fases da doen¸ca e etc. Essa pequena descri¸cão é importante, pois, no próximo cap´ıtulo serão apresentados alguns modelos epidemiológicos para a Doen¸ca de Chagas, alguns dos quais são baseados nos estudos de [14] e, nestes modelos serão consideradas as formas de transmissão e fases da Doen¸ca de Chagas que foram apresentados agora.

(27)

Cap´ıtulo 2

Modelos Determin´ısticos para a

Dinˆ

amica da Doen¸

ca de Chagas

A principal forma de transmissão da Doen¸ca de Chagas é a vetorial através da picada do barbeiro. Além da transmissão vetorial, temos também a transmissão por transfusão de sangue contaminado e também a possibilidade da transmissão congênita (aquela que ocorre de mãe para filho durante a gravidez).

Neste cap´ıtulo veremos alguns modelos matemáticos que abordam a dinâmica da doen¸ca na popula¸cão humana hospedeira. Levaremos em conta os vários tipos de trans-missão citados no Cap´ıtulo 1. No primeiro modelo estamos considerando a popula¸cão estacionária (ou seja, as taxas de natalidade e mortalidade são praticamente iguais, por-tanto desprez´ıveis) e, também estamos considerando que a popula¸cão já se encontra contaminada e na fase crônica da doen¸ca. Neste primeiro modelo a popula¸cão total P (t) está dividida em indiv´ıduos assintomáticos (aqueles que estão na forma indeterminada da fase crônica) e indiv´ıduos sintomáticos (aqueles que estão nas formas card´ıacas e di-gestiva). Nos próximos modelos consideramos a popula¸cão não estacionária (taxas de natalidade e mortalidade diferentes) e, consideramos também todas as fases da doen¸ca.

(28)

2.1 Modelo com Ausˆ

encia de Dinˆ

amica Vital

Como dito anteriormente, neste primeiro modelo estamos considerando que toda a popula¸cão está contaminada e se encontra na fase crônica da Doen¸ca de Chagas. Este primeiro modelo será baseado nos estudos de [13].

Como a fase crônica é caracterizada pelas formas indeterminada, card´ıaca e digestiva, vamos então considerar dois grupos de indiv´ıduos infectados: os assintomáticos (na forma indeterminada) e os sintomáticos (nas formas card´ıaca e digestiva). Sendo assim, um modelo que pode nos mostrar de forma clara a conversão de pacientes assintomáticos para sintomáticos, é um modelo proposto por Anderson et al. (1986) (que foi um modelo proposto para analisar a dinâmica da infeçcão da AIDS, e que pode ser aplicado para analisar esta fase da dinâmica da Doen¸ca de Chagas, pois, para este modelo estamos considerando que todos os indiv´ıduos já estão infectados), que estabelece uma taxa de transferência λ entre a forma assintomática e a forma sintomática da doen¸ca. O modelo está representado a seguir:

           dx dt = −λ(t)x x(0) = 1 dy dt = λ(t)x y(0) = 0 , (2.1)

onde x representa a propor¸cão dos indiv´ıduos na forma Assintomática (forma indetermi-nada da fase crônica) e y representa a propor¸cão dos indiv´ıduos na forma Sintomática (formas card´ıacas e digestiva ). Estamos considerando que no instante t = 0 toda a popula¸cão já está contaminada. Consideramos a propor¸cão inicial de infectados assin-tomáticos como sendo máxima e a propor¸cão inicial de infectados sintomáticos sendo nula. O modelo se limita a uma popula¸cão total constante, o que caracteriza a ausência de dinâmica vital.

Como a forma indeterminada (assintomática) da fase crônica da doen¸ca de Chagas pode perdurar de 15 a 30 anos, presumimos então que quanto mais tempo um indiv´ıduo passar infectado, mais perto de manifestar qualquer sintoma da doen¸ca ele estará. Sendo assim, vamos considerar λ como uma fun¸cão crescente e, também vamos supor que λ é

(29)

linear [13], portanto:

λ(t) = at,

sendo a uma constante positiva. Desta forma, o modelo (2.1) passa a ser:            dx dt = −atx x(0) = 1 dy dt = atx y(0) = 0 . (2.2)

Assumindo que x(t) + y(t) = 1, e usando as condi¸c˜oes iniciais, obtemos as seguintes solu¸c˜oes

x(t) = e−at22 e y(t) = 1 − e− at2

2 . (2.3)

Os gr´aficos de (2.3) podem ser vistos a seguir:

(30)

Figura 2.2: Solu¸c˜ao de (2.3) para y(0) = 0 e a = 0.04.

Na Figura 2.1, podemos perceber que a popula¸cão dos indiv´ıduos assintomáticos tende a decrescer, tendendo para zero no decorrer do tempo (t). Na Figura 2.2 vemos que ocorre o inverso e, a popula¸cão dos indiv´ıduos sintomáticos cresce, tendendo para 1.

Os resultados obtidos nas simula¸cões e apresentados nas Figuras 2.1 e 2.2, mostram que dada a situa¸cão em que todos os indiv´ıduos da popula¸cão estão infectados mas, permanecem na forma assintomática da doen¸ca (Forma Indeterminada), estes indiv´ıduos tendem a evoluir para a forma sintomática da doen¸ca.

Na próxima se¸cão, será apresentado o primeiro modelo do tipo SIS, onde todas as fases da doen¸ca serão consideradas, também serão considerados os vário tipos de transmissão e diferentes taxas de natalidade e mortalidade para as popula¸cões dos indiv´ıduos suscet´ıveis e infectados.

(31)

2.2 Modelos SIS com Mistura Proporcional e

Trans-miss˜

ao Vetorial

Um modelo do tipo SIS é utilizado para descrever doen¸cas nas quais os indiv´ıduos sus-cet´ıveis tornam-se infectados e, após a recupera¸cão, não adquirem imunidade, tornando-se suscet´ıveis novamente. A doen¸ca de Chagas pode tornando-ser modelada dessa forma, pois tornando-se descoberta ainda na fase aguda, ou no in´ıcio da da fase crônica (nos primeiros anos de in-feçcão da forma indeterminada) o indiv´ıduo infectado pode curar-se e se tornar suscet´ıvel de novo. Os modelos do tipo SIS tratados a partir daqui foram baseados nos estudos de [14].

O primeiro modelo do tipo SIS que veremos, é um modelo com dinâmica vital, ou seja, estamos supondo que hajam nascimentos e mortes. Além disso, adotaremos diferentes taxas de natalidade e mortalidade para a classe dos indiv´ıduos suscet´ıveis S e infectados I, sendo a popula¸cão total P (t) = S(t) + I(t). Para este modelo, consideraremos todas as fases da doen¸ca de Chagas.

Aqui, consideraremos as formas de transmissão vertical, horizontal via transfusão de sangue e horizontal via transmissão vetorial. A transmissão vetorial será por causa da presen¸ca de vetores transmissores que estão portando o Trypanosoma cruzi (agente transmissor).

Como este modelo trata-se de um modelo do tipo SIS com transmissão vetorial, será adotada uma taxa (λ) de transmissão vetorial da infeçcão para a popula¸cão humana de indiv´ıduos suscet´ıveis devido a presen¸ca dos vetores transmitindo a doen¸ca. Neste modelo, λ será constante.

Considerando a transmissão horizontal via transfusão de sangue contaminado, te-mos que somente uma fra¸cão da popula¸cão total está sendo infectada. Por conta disso, adotaremos a for¸ca de infeçcão conhecida como Mistura Proporcional [5].

Supondo que na popula¸cão onde ocorre a infeçcão, cada indiv´ıduo suscet´ıvel entre em contato com um número C de outros indiv´ıduos (em média), então o número total de contatos dos indiv´ıduos suscet´ıveis na popula¸cão total por unidade de tempo t é CS.

(32)

Sendo que desse total, a propor¸c˜ao I

S + I desses contatos, é realizado com os indiv´ıduos infectados. Assumindo também que existe uma propor¸cão ρ de contatos entre S e I que estão efetivamente transmitindo a doen¸ca. Então, a razão com a qual os suscet´ıveis tornam-se infectados é ρCS I S + I = k SI S + I onde, k = ρC.

Assim, temos os seguintes parâmetros: • k é a razão de contatos dos suscet´ıveis; • I

S + I é a propor¸cão do total de contatos, via transfusão de sangue contaminado, de cada suscet´ıvel que ocorre com indiv´ıduos infectados;

As outras taxas foram adotadas de acordo com as caracter´ısticas da doen¸ca que, s˜ao as seguintes:

• µ1 ´e a taxa de natalidade na popula¸c˜ao dos suscet´ıveis;

• µ2 ´e a taxa de natalidade na popula¸c˜ao dos infectados;

• γ1 ´e a taxa de mortalidade na popula¸c˜ao dos suscet´ıveis;

• γ2 ´e a taxa de mortalidade na popula¸c˜ao dos infectados;

• c ´e a taxa cura dos indiv´ıduos infectados;

Para a transmissão vertical, estamos considerando q como a probabilidade de trans-missão vertical, e p como a probabilidade de não transmissão vertical. Assim, temos que p + q = 1.

Com base nos dados acima, estabelecemos as equa¸cões que ditam a dinâmica da infeçcão para este caso:

           dS dt = (µ1− γ1 − λ)S + (µ2p + c)I − k SI S + I dI dt = (µ2q − γ2− c)I + λS + k SI S + I (2.4)

(33)

Podemos simplificar as equa¸cões do modelo (2.4) para de obter a equa¸cão dinâmica para a popula¸cão total P (t), que está subdividida nas classes dos indiv´ıduos suscet´ıveis e infectados. Somando as equa¸cões do modelo (2.4), obtemos

dP

dt = (µ1− γ1)S + (µ2− γ2)I. (2.5) Usando agora, na soma das equa¸c˜oes do mesmo modelo, o fato que

P (t) = S(t) + I(t) ⇒ S(t) = P (t) − I(t) , e que p + q = 1 ⇒ p = 1 − q temos dS dt + dI dt = (µ1− γ1− λ)(P − I) + (µ2p + c)I+ (µ2− µ2q − γ2− c)I + λ(P − I) ⇒ dP dt = (µ1− γ1)P + (γ1− µ1 + µ2− γ2)I. (2.6) Para encontrarmos as solu¸c˜oes do sistema (2.4) onde dP

dt 6= 0, vamos assumir para as propor¸c˜oes de indiv´ıduos suscet´ıveis e infectados, as seguintes vari´aveis:

s(t) = S(t)

P (t) < 1, i(t) = I(t)

P (t) < 1, α = (µ1− γ1) − (µ2 − γ2). De onde temos que

s + i = 1.

Considerando a propor¸c˜ao dos indiv´ıduos suscet´ıveis, temos

S(t) = s(t)P (t) ⇒ dS dt = s dP dt + P ds dt. (2.7)

(34)

Substituindo as equa¸c˜oes de (2.4), (2.6) e (2.5) em (2.7) e, fazendo as devidas ma-jora¸c˜oes temos:

ds

dt = −λs + (µ2p + c)i − (k − α)si.

Analogamente, considerando a propor¸c˜ao dos indiv´ıduos infectados e, fazendo as de-vidas substitui¸c˜oes, temos

I(t) = i(t)P (t) ⇒ di dt = i dP dt + P di dt. o que nos leva a

di

dt = λs − (µ2p + c)i + (k − α)si.

Esse tipo de an´alise foi assumido em alguns modelos para doen¸ca de Chagas [23]. Sendo assim, temos as seguintes equa¸c˜oes equivalentes ao modelo (2.4)

           ds dt = −λs + (µ2p + c)i − (k − α)si di dt = λs − (µ2p + c)i + (k − α)si . (2.8)

Se usarmos o fato que s + i = 1 vamos obter uma única equa¸cão diferencial ordinária de primeira ordem em i

di

dt = f (i) = λ − (λ + µ2p + c − k + α)i − (k − α)i

2_. _(2.9)

A solu¸cão da equa¸cão acima é bem simples e a sua resolu¸cão expl´ıcita em termos das taxas do modelo e das condi¸cões iniciais dadas pode ser facilmente obtida, pois o lado direito da igualdade é uma equa¸cão quadrática em i. Isso torna o tratamento algébrico bem mais fácil e, podemos fatorar a equa¸cão em fun¸cão das ra´ızes de f (i) = 0.

As solu¸c˜oes de (2.9) para os valores de λ = 0.5, µ2 = 0.1, p = 0.7, c = 0.1, k = 0.2 e

(35)

Figura 2.3: Solu¸c˜ao de (2.9) para s(0) = 0.9, λ = 0.5, µ2 = 0.1, p = 0.7, c = 0.1, k = 0.2

e α = 0.2.

Figura 2.4: Solu¸c˜ao de (2.9) para i(0) = 0.1, λ = 0.5, µ2 = 0.1, p = 0.7, c = 0.1, k = 0.2

e α = 0.2.

A escolha dos valores dos parâmetros foi feita de forma que as taxas de transmissões k+λ+q = 1. Nas Figuras 2.3 e 2.4 podemos ver que o decrescimento dos suscet´ıveis, assim como o crescimento dos infectados acontece de forma mais rápida quando consideramos as taxas de natalidade e mortalidade de ambas as popula¸cões. Isso também se deve ao fato de estarmos considerando outros tipos de transmissão, além da transmissão vetorial.

(36)

Na próxima se¸cão será visto outro modelo do tipo SIS, no entanto, para este modelo a forma de transmissão vetorial será considerada nula, para verificar como seria a evolu¸cão da doen¸ca, caso a sua principal forma de transmissão fosse erradicada.

2.3 Modelos SIS com Mistura Proporcional e Ausˆ

encia

de Transmiss˜

ao Vetorial

Para este caso, estamos supondo que o vetor transmissor (barbeiro) foi eliminado. Tendo como base as equa¸cões do modelo (2.4), usando as mesmas taxas, porém, sem a presen¸ca de transmissão vetorial (λ = 0), vamos obter um outro modelo que será tratado agora. As novas equa¸cões são:

           dS dt = (µ1− γ1)S + (µ2p + c)I − k SI S + I dI dt = (µ2q − γ2− c)I + k SI S + I . (2.10)

Para normalizar as equa¸cões deste modelo, vamos considerar as mesmas propor¸cões para s e i, e vamos considerar também que α = (µ1− µ2) + (γ2− γ1) > 0 e que k > α.

Temos ent˜ao:

s(t) = S(t)

P (t) < 1, i(t) = I(t) P (t) < 1. De onde segue que

S(t) = s(t)P (t) e I(t) = i(t)P (t).

Analogamente ao modelo anterior, estamos considerando as propor¸c˜oes dos indiv´ıduos suscet´ıveis e dos indiv´ıduos infectados, tendo respectivamente:

dS dt = s dP dt + P ds dt, e dI dt = i dP dt + P d dt.

(37)

De onde, temos as seguintes equa¸c˜oes equivalentes as equa¸c˜oes do modelo (2.10):            ds dt = (µ2p + c)i − (k − α)si di dt = −(µ2p + c)i + (k − α)si . (2.11)

Usando novamente o fato que s(t) + i(t) = 1, chegamos a uma ´unica equa¸c˜ao em i: di

dt = f (i) = (k − α − c − µ2p)i + (α − k)i

2_. _(2.12)

A solu¸cão da equa¸cão acima é feita de forma análoga a (2.9). Sendo assim, as solu¸cões de (2.12) para os valores de µ2 = 0.1, p = 0.5, c = 0.1, k = 0.5 e α = 0.2, com condi¸cões

iniciais s(0) = 0.8 e i(0) = 0.2 podem ser vistas a seguir:

Figura 2.5: Solu¸c˜ao de (2.12) para s(0) = 0.8, µ2 = 0.1, p = 0.5, c = 0.1, k = 0.5 e

(38)

Figura 2.6: Solu¸c˜ao de (2.12) para i(0) = 0.2, µ2 = 0.1, p = 0.5, c = 0.1, k = 0.5 e

α = 0.2.

Novamente, a escolha dos valores dos parâmetros foi feita de forma que as taxas de transmissões k + λ + q = 1 Na Figura 2.5 vemos que o decrescimento da popula¸cão dos suscet´ıveis é mais suave que na Figura 2.3. O mesmo ocorre na Figura 2.6 (o crescimento da mesma é mais suave), se a compararmos com a Figura 2.4. Isso ocorre, devido ao fato de que nesse modelo a taxa de transmissão vetorial é igual a zero (λ = 0).

Considera¸

c˜

oes Finais do Cap´ıtulo

Neste Cap´ıtulo foram visos alguns modelos para a Dinâmica da Doen¸ca de Chagas, que são importantes, pois através deles pode-se verificar o comportamento da doen¸ca em diversos tipos de popula¸cão. No próximo Cap´ıtulo serão apresentados os principais conceitos da Teoria Fuzzy, pois a mesma será utilizada no Cap´ıtulo 4.

(39)

Cap´ıtulo 3

Normas Triangulares e Conjuntos

Fuzzy

A teoria dos conjuntos Fuzzy vem se desenvolvendo, ganhando espa¸co e está sendo usada como ferramenta para a formula¸cão de modelos nos vários campos das ciências. Esta teoria foi introduzida em 1965 pelo matemático Lotfi Asker Zadeh, com a inten¸cão de dar um tratamento matemático a certos termos lingu´ısticos subjetivos como: “apro-ximadamente”, “em torno de”, dentre outros. Durante aproximadamente 300 anos a modelagem de imprecisão e incerteza nas ciências tem sido tratada pelos modelos es-tat´ısticos. Atualmente, incertezas e imprecisões também são tratadas pela teoria dos conjuntos Fuzzy. Zadeh (1965) introduziu o conceito de conjunto Fuzzy acreditando que tais conjuntos poderiam resolver de maneira natural problemas com imprecisões, ou seja, poderiam ser tratados por fun¸cões de pertinência ao invés de uma variável aleatória.

A seguir, apresentaremos alguns conceitos relacionados a teoria Fuzzy. Os conceitos apresentados neste Cap´ıtulo, foram tirados de [3].

3.1 Normas Triangulares

Defini¸cão 3.1. Uma t-norma T é um operador T : [0, 1] × [0, 1] → [0, 1], que satisfaz as condi¸cões abaixo:

(40)

t1) elemento neutro: T (1, x) = 1T x = x;

t2) comutatividade: T (x, y) = xT y = yT x = T (y, x);

t3) associatividade: xT (yT z) = (xT y)T z;

t4) monotonicidade: se x ≤ u e y ≤ v, ent˜ao xT y ≤ uT v.

Exemplos:

1) t-norma do m´ınimo: TM(x, y) = min{x, y};

2) t-norma do produto: TP(x, y) = xy;

3) t-norma dr´astica: TD(x, y) =          x se y = 1 y se x = 1 0 caso contr´ario

;

4) t-norma de Lukasiewicz: TL(x, y) = max{0, x + y − 1};

5) t-norma de Frank: TF(x, y) = loga

1 + (a x_{− 1)(a}y _{− 1)} a − 1 , a > 0 e a 6= 1; 6) t-norma de Hamacher: TH; (x, y) = xy a + (1 − a)(x + y − xy), a ≥ 0.

Proposi¸c˜ao 3.1. Para todo (x, y) ∈ [0, 1] × [0, 1], vale TL(x, y) ≤ TP(x, y) ≤ TM(x, y).

Demonstra¸c˜ao: Primeiramente, vamos mostrar que TL(x, y) = max{0, x + y − 1} ≤

TP(x, y) = xy. Assim,

i) Suponhamos que max{0, x + y − 1} = 0, logo para qualquer x, y ∈ [0, 1] temos xy ≥ 0.

ii) Agora, vamos supor que

max{0, x + y − 1} = x + y − 1 > 0.

Para (x, y) ∈ (0, 1) × (0, 1), faremos

(41)

Assim,

TP(x, y) = xy = (1 − a)(1 − b) = (x + y − 1) + ab ≥ x + y − 1 = TL(x, y).

Portanto,

TL(x, y) ≤ TP(x, y).

De i) e ii), temos TL(x, y) ≤ TP(x, y).

Agora, vamos mostrar que TP(x, y) = xy ≤ TM(x, y) = min{x, y}.

Supondo, sem perda de generalidade, que min{x, y} = x. Logo, para qualquer x, y ∈ [0, 1] temos x ≥ xy. Analogamente para min{x, y} = y. Portanto, TP(x, y) ≤ TM(x, y).

Defini¸cão 3.2. Uma s-norma S é um operador S : [0, 1] × [0, 1] → [0, 1], que satisfaz as seguintes condi¸cões:

s1) elemento neutro: S(0, x) = 0Sx = x;

s2) comutatividade: S(x, y) = xSy = ySx = S(y, x);

s3) associatividade: xS(ySz) = (xSy)Sz;

s4) monotonicidade: se x ≤ u e y ≤ v, ent˜ao xSy ≤ uSv.

Exemplos:

1) s-norma do M´aximo: SM ax(x, y) = max{x, y};

2) s-norma de Lukasiewicz: SM(x, y) = min{1, x + y};

3) s-norma do Produto: SP(x, y) = x + y − xy;

4) s-norma de Frank: SF(x, y) = 1 − loga

1 + (a 1−x_{− 1)(a}1−y_{− 1)} a − 1 , a > 0 e a 6= 1; 5) s-norma de Hamacher: SH(x, y) = (a − 2)xy + x + y 1 + (a − 1)xy , a ≥ 0.

(42)

Proposi¸c˜ao 3.2. Para todo (x, y) ∈ [0, 1] × [0, 1], vale SM(x, y) ≤ SP(x, y) ≤ SL(x, y).

Demonstra¸c˜ao: Primeiramente, vamos mostrar que SL(x, y) = min{1, x+y} ≥ SP(x, y) =

x + y − xy.

i) Suponhamos que min{1, x + y} = x + y, logo para qualquer x, y ∈ [0, 1] temos x + y ≥ x + y − xy.

ii) Agora, vamos supor que min{1, x + y} = 1. Para (x, y) ∈ (0, 1) × (0, 1), faremos

x = 1 − a, com 0 < a < 1 e y = 1 − b, com 0 < b < 1.

Assim,

SP(x, y) = x + y − xy = (1 − a) + (1 − b) − (1 − a)(1 − b) = 1 − ab ≤ 1 = SL(x, y).

Portanto, SL(x, y) ≥ SP(x, y).

Portanto, de i) e ii) temos SL(x, y) ≥ SP(x, y).

Agora, vamos mostrar que SP(x, y) = x + y − xy ≥ SM(x, y) = max{x, y}.

Supondo, sem perda de generalidade, que max{x, y} = x. Logo, para qualquer x, y ∈ [0, 1] temos 0 ≤ xy ≤ 1 logo x+y−xy ≥ x. Analogamente para max{x, y} = y. Portanto, SP(x, y) ≤ SM(x, y).

3.2 Conjuntos Fuzzy

Defini¸cão 3.3. Seja U um conjunto e A um subconjunto de U . A fun¸cão caracter´ıstica de A é dada por χA(x) =    1 se x ∈ A 0 se x /∈ A .

(43)

Assim, χAé uma fun¸cão cujo dom´ınio é U e a imagem está contida no conjunto {0, 1}

logo, a fun¸c˜ao caracter´ıstica descreve completamente o conjunto A.

Defini¸cão 3.4. Seja U um conjunto (clássico). Um subconjunto Fuzzy F de U é carac-terizado por uma fun¸cão

ϕF : U → [0, 1] ,

denominada fun¸c˜ao de pertinˆencia do subconjunto Fuzzy F .

O valor de ϕF(x) indica o grau com que o elemento x de U est´a no conjunto Fuzzy

F ; a pertinência completa e a não pertinência de x ao conjunto Fuzzy F são indicadas, respectivamente, por ϕF(x) = 1 e ϕF(x) = 0.

Do ponto de vista formal, a defini¸cão de subconjunto Fuzzy foi obtida simplesmente do fato de ampliar o conta-dom´ınio da fun¸cão caracter´ıstica χAque é o conjunto {0, 1}, para

o intervalo [0, 1]. Assim, podemos dizer que um conjunto clássico é um caso particular de um conjunto Fuzzy, cuja sua fun¸cão de pertinência ϕF é sua fun¸cão caracter´ıstica χF.

Um subconjunto Fuzzy F de U , pode ser dado por um um conjunto cl´assico de pares ordenados:

F = {(x, ϕF(x)), com x ∈ U }.

Observa¸c˜ao:Vamos nos referir ao subconjunto cl´assico de U por conjunto e ao subcon-junto Fuzzy, por consubcon-junto Fuzzy.

Exemplos:Conjunto Fuzzy dos Pobres

Se considerarmos que o conceito de Pobre é baseado no n´ıvel de renda r, é razoável supor que quanto menor for a renda, maior é a pobreza de um indiv´ıduo. Portanto, o conjunto Fuzzy Ak dos pobres de uma determinada localidade pode ser dado pela fun¸cão

de pertinˆencia: ϕAK(r) =        " 1 − r r0 2#k , se r ≤ r0 0, se r ≤ r0 ,

onde k é o parâmetro que caracteriza o grupo estudado; r0 é o parâmetro limite da

(44)

3.2.1 Opera¸

c˜

oes com Subconjuntos Fuzzy

Defini¸c˜ao 3.5. Sejam A e B subconjuntos Fuzzy de um conjunto cl´assico U . Dizemos que:

a) A est´a contido em B se:

ϕA(x) ≤ ϕB(x), ∀x ∈ U ;

b) A ´e igual a B se:

ϕA(x) = ϕB(x), ∀x ∈ U ;

c) O conjunto vazio ´e determinado por:

ϕ(x) = 0, x ∈ U ;

d) O conjunto universo ´e definido por:

ϕU(x) = 1, x ∈ U.

Defini¸cão 3.6. A união entre A e B é dada pela fun¸cão de pertinência:

ϕA∪B = max{ϕA, ϕB}, ∀x ∈ U.

Defini¸cão 3.7. A interseçcão entre A e B é dada pela fun¸cão de pertinência:

ϕA∩B(x) = min{ϕA, ϕB}, ∀x ∈ U.

Defini¸cão 3.8. O complementar de A é o conjunto Fuzzy A0 dado pela fun¸cão de per-tinência:

(45)

3.3 α-n´ıveis de um Conjunto Fuzzy

Um subconjunto Fuzzy A de U é formado por elementos de U com um certo grau de pertinência. Um elemento x de U está em uma classe se seu grau de pertinência é maior que um determinado limiar ou n´ıvel α ∈ [0, 1] que define aquela classe.

Defini¸cão 3.9. Seja A subconjunto Fuzzy de U . O suporte de A, supp(A) é o subconjunto clássico de U , tal que:

supp(A) = {x ∈ U : ϕA(x) > 0}.

Defini¸cão 3.10. Seja A subconjunto Fuzzy de U e α ∈ [0, 1]. O α-n´ıvel de A é o subconjunto clássico de U definido por:

[A]α = {x ∈ U : ϕA(x) ≥ α} para 0 < α ≤ 1.

O n´ıvel zero de um subconjunto Fuzzy A é definido como o menor conjunto fechado que contém o suporte do conjunto Fuzzy A, isto é,

[A]0 = supp(A) = {x ∈ U : ϕA(x) > 0} para α = 0.

Teorema 3.1. Teorema da Representa¸c˜ao de Negoita e Ralescu

Seja Aα, α ∈ [0, 1], uma fam´ılia de subconjuntos cl´assicos de U de modo que se

verifiquem:

i) S Aα ⊂ A0 com α ∈ [0, 1];

ii) Aα ⊂ Aβ se β ≤ α;

iii) Aα =T

k≥0Aαk se αk convergir para α com αk≤ α.

Nestas condi¸cões existe um único subconjunto Fuzzy A de U cujos α-n´ıveis são exata-mente os subconjuntos clássicos Aα, ou seja,

(46)

3.4 N´

umeros Fuzzy

Defini¸cão 3.11. Um subconjunto Fuzzy A é chamado número Fuzzy quando o conjunto universo no qual ϕAestá definido, é o conjunto dos números reais R e satisfaz às seguintes

condi¸c˜oes:

i) todos os α-n´ıveis de A são intervalos fechados e não vazios, com 0 ≤ α ≤ 1; ii) supp A é limitado.

Denotaremos os α-n´ıveis do n´umero Fuzzy A por:

[A]α = [aα₁, aα₂].

Notemos também que, todo número r é um número Fuzzy cuja sua fun¸cão de pertinência é a sua fun¸cão caracter´ıstica.

Defini¸cão 3.12. Um número Fuzzy é dito triangular se sua fun¸cão de pertinência é da forma ϕA(x) =                        0, se x ≤ a x − a u − a, se a < x ≤ u x − b u − b, se u < x ≤ b 0, se x > b .

Os números reais a, u e b definem o número Fuzzy triangular A que será denotado pela terna ordenada (a; u; b).

(47)

Figura 3.1: Número Fuzzy Triangular. Os α-n´ıveis desses números Fuzzy são os intervalos

[aα₁, aα₂] = [(u − a)α + a, (u − b)α + b].

Defini¸cão 3.13. Um número Fuzzy A é dito trapezoidal se sua fun¸cão de pertinência tem a forma de um trapézio e é da forma

ϕA(x) =                        x − a b − a, se a ≤ x < b 1, se b ≤ x ≤ c d − x d − c, se c < x ≤ d 0, caso contr´ario

(48)

Figura 3.2: N´umero Fuzzy Trapezoidal.

Os números Fuzzy trapezoidais serão definidos pela quadra (a; b; c; d). Os α-n´ıveis de um conjunto Fuzzy trapezoidal são os intervalos

[aα₁, aα₂] = [(b − a)α + a, (c − d)α + d].

Defini¸cão 3.14. Um número Fuzzy tem Forma de Sino se sua fun¸cão de pertinência for suave e simétrica em rela¸cão a um número real. A seguinte fun¸cão de pertinência tem estas propriedades para u, a e δ dados

ϕA(x) =        exp − x − u a 2! , se u − δ ≤ x ≤ u + δ 0, caso contr´ario

(49)

Figura 3.3: N´umero Fuzzy em Forma de Sino. Os α-n´ıveis desse conjunto Fuzzy s˜ao os intervalos

[aα₁, aα₂] =                      " u − r ln 1 αa2, u + r ln 1 αa2 # , se α ≥ e −   δ a   2 [u − δ, u + δ] , se α < e −   δ a   2 .

3.5 Rela¸

c˜

oes Fuzzy

Defini¸cão 3.15. Sejam U1, U2, . . . , Un conjuntos não-vazios. A rela¸cão < em U1, U2,

. . ., Un ´e simplesmente um subconjunto do produto cartesiano U1× U2 × . . . × Un. Se o

produto cartesiano for formado por apenas dois conjuntos U1×U2, a rela¸c˜ao ´e denominada

rela¸cão binária sobre U1×U2. Se U1 = U2 = . . . = Un = U , dizemos que < é uma Rela¸cão

n-´aria sobre U .

Como a rela¸cão < é um subconjunto do produto cartesiano, então ela pode ser repre-sentada por sua fun¸cão caracter´ıstica

(50)

com χ<(x1, x2, . . . , xn) =    1, se (x1, x2, . . . , xn) ∈ < 0, se (x1, x2, . . . , xn) /∈ < .

Defini¸cão 3.16. Uma Rela¸cão Fuzzy < sobre U1× U2× . . . × Uné qualquer subconjunto

Fuzzy de U1 × U2 × . . . × Un. Sendo assim, uma rela¸c˜ao Fuzzy < ´e definida por uma

fun¸c˜ao de pertinˆencia ϕ< : U1× U2× . . . × Un→ [0, 1].

Defini¸c˜ao 3.17. O Produto Cartesiano Fuzzy dos subconjuntos Fuzzy A1, A2, . . . , An

de U1, U2, . . . , Un, respectivamente, é a rela¸cão Fuzzy A1× A2× . . . × An, cuja fun¸cão

de pertinˆencia ´e dada por

ϕA1×A2×...×An(x1, x2, . . . , xn) = ϕA1(x1) ∧ ϕA2(x2) ∧ . . . ∧ ϕAn(xn),

onde ∧ representa t-norma do m´ınimo.

3.6 Base de Regras e Inferˆ

encia Fuzzy

Um Sistema Baseado em Regra Fuzzy tenta fazer uma representa¸cão matemática de uma determinada situa¸cão, a fim de obter respostas a algum tipo de problema. Com o aux´ılio de alguns métodos, torna-se poss´ıvel traduzir termos lingu´ısticos, que são constan-temente empregados por especialistas com o intuito de controlar suas tarefas, em fórmulas matemáticas, possibilitando a automa¸cão de certas tarefas. Os termos lingu´ısticos tra-duzidos por conjuntos Fuzzy, são utilizados para transcrever a base de conhecimentos por meio de uma cole¸cão de regras Fuzzy, denominada base de regras Fuzzy. A partir dessa base de regras obtem-se a rela¸cão Fuzzy, que produzirá a sa´ıda (resposta, a¸cão) para cada entrada (estado, condi¸cão) [3].

(51)

Figura 3.4: Forma de uma Base de Regras Fuzzy.

3.7 Controlador Fuzzy

Para um sistema Fuzzy qualquer, a cada entrada Fuzzy faz-se corresponder uma sa´ıda Fuzzy. Os controladores Fuzzy também tem essa caracter´ıstica. Um Controlador Fuzzy é formado pelos módulos de fuzzifica¸cão, de base de regras, de inferência Fuzzy e de defuzzifica¸cão. A seguir, vamos explicar o que desempenha cada módulo de um Controlador Fuzzy.

M´

odulo de Fuzzifica¸

c˜

ao

Nesta etapa, as entradas do sistema são modeladas por conjuntos Fuzzy com seus respectivos dom´ınios, isto é, associa-se cada entrada a uma fun¸cão de pertinência. Aqui, as fun¸cões de pertinência são formuladas para cada conjunto Fuzzy envolvido no processo. Se a entrada for crisp, ela será associada a sua fun¸cão caracter´ıstica.

(52)

M´

odulo da Base de Regras

Uma base de regras Fuzzy ´e formada por proposi¸c˜oes Fuzzy, da seguinte forma:

Se x1 ´e A1 e x2 e´ A2 e · · · e xn ´e An

Então u1 é B1 e u2 e´ B2 e · · · e un é Bn

onde as variáveis lingu´ısticas xi são modeladas por conjuntos Fuzzy Ai, isto é, fun¸cões

de pertinência). O conjunto das condi¸cões A1, A2, ..., Ané chamado de antecedente, e o

conjunto das a¸cões B1, B2, ..., Bm é chamado de consequente. Quanto mais informa¸cões

tivermos das condi¸c˜oes, mais preciso ser´a o resultado.

M´

odulo de Inferˆ

encia Fuzzy

Este módulo nos fornecerá a sa´ıda a ser adotada pelo controlador a partir de cada en-trada. Neste método é onde se define quais as t-normas, t-conormas e regras de inferência serão utilizadas para se obter a rela¸cão Fuzzy que modela a base de regras. Assim, o módulo de inferência Fuzzy é de fundamental importância para o sucesso do sistema Fuzzy, já que fornece a sa´ıda a partir de cada entrada Fuzzy e da rela¸cão definida pela base de regras. Neste trabalho apresentaremos o Método de Inferência de Mamdani.

M´

odulo de Defuzzifica¸

c˜

ao

No controlador Fuzzy, a cada entrada , o módulo de inferência produz uma sa´ıda Fuzzy que indica o controle a ser adotado. O defuzzificador converte tal sa´ıda Fuzzy em um número real. Na teoria dos conjuntos Fuzzy, a defuzzifica¸cão é um processo que permite representar um conjunto Fuzzy por um valor crisp.

(53)

3.8 O m´

etodo de Inferˆ

encia de Mamdani

O Método de Inferência da Mamdani é baseado na regra de decomposi¸cão de inferência max-min, de acordo com o seguinte procedimento:

1. Em cada regra Rj, da base de regras Fuzzy, a condi¸c˜ao:

“ se x é Aj então u é Bj”

é modelada pela aplica¸cão ∧ (m´ınimo) que costuma ser denominada implica¸cão de Mamdani (essa domina¸cão não está correta, pelo de ∧ não ser uma implica¸cão Fuzzy, pois não preserva a tabela de uma implica¸cão clássica);

2. adota-se a t-norma ∧ (m´ınimo) para o conectivo l´ogico “e”;

3. para o conectivo l´ogico “ou” adota-se a s-norma ∨ (m´aximo) que conecta as regras Fuzzy da base de regras.

Do ponto de vista teórico, Mamdani propõe uma rela¸cão Fuzzy binária µ entre x e u para modelar matematicamente a base de regras. Formalmente, a rela¸cão Fuzzy µ é o subconjunto Fuzzy de X × U cuja fun¸cão de pertinência é dada por

ϕµ(x, u) = max

1≤j≤r(ϕRj(x, u)) = max1≤j≤r[ϕAj(x) ∧ ϕBj(u)],

onde r é o número de regras que compõe a base de regras e, Aj e Bj são os subconjuntos

Fuzzy da regra j. Cada um dos valores ϕAj(x) e ϕBj(u) s˜ao interpretados como os graus

com que x e u est˜ao nos subconjuntos Fuzzy Aj e Bj, respectivamente, de maneira que

µ nada mais ´e que a uni˜ao dos produtos cartesianos Fuzzy entre os antecedentes e os consequentes de cada regra.

(54)

3.9 Um Exemplo do Uso da Teoria Fuzzy Aplicada

a Doen¸

ca de Chagas

Em [18] temos uma aplica¸cão de t-normas para uma modelagem epidemiológica para a fase aguda da doen¸ca de chagas. A abordagem para esta aplica¸cão se deu da seguinte forma: quando a fra¸cão de indiv´ıduos suscet´ıveis é muito pequena, a varia¸cão da po-pula¸cão de suscet´ıveis cai de forma proporcional a essa popula¸cão, isto é, quanto menor o número de indiv´ıduos suscet´ıveis menor será o decaimento desta. Por outro lado, quando a fra¸cão de infectados for muito pequena a varia¸cão desses indiv´ıduos também é pequena. Em ambos os casos, a taxa de transmissão é proporcional ao m´ınimo entre suscet´ıveis e infectados [19].

Sendo assim, obtˆem-se:            dx dt = −λ(x ∧ y) + βy dy dt = λ(x ∧ y) − βy , (3.1)

sendo x e y as fra¸cões dos indiv´ıduos suscet´ıveis e infectados no instante t, respectiva-mente. A solu¸cão do sistema (3.1) é

y(t) =            y0e(λ−β)t se t ≤ ¯t 0.5(β − λ)e−(β+λ)(t−¯t)_{+ λ} β + λ se t > ¯t , (3.2) onde ¯t = 1 λ − β ln 0.5 y0

e pode ser vista na Figura 4.5

Na Figura 3.5, pode-se verificar que, assim como num modelo determin´ıstico, em um modelo com parˆametros Fuzzy a popula¸c˜ao dos indiv´ıduos infectados tende a crescer no decorrer do tempo t.

(55)

Figura 3.5: Solu¸cão de infectados com a t-norma do M´ınimo e condi¸cão inicial 0.144, onde cada ponto representa uma solu¸cão em t. Fonte [18].

3.9.1 Modelo SIS com t -norma de Hamacher

A t -norma de Hamacher ´e dada por

TH(x, y) =            xy a + (1 − a)(x + y − xy) se (x, y) 6= (0, 0) 0 se (x, y) = (0, 0) , (3.3) sendo x, y ∈ [0, 1]. Logo,              dx dt = −λxy

a + (1 − a)(x + y − xy) + βy dy

dt =

λxy

a + (1 − a)(x + y − xy)− βy

. (3.4)

No sistema (3.4) não temos solu¸cão expl´ıcita para qualquer a, mas a solu¸cão numérica é verificada na Figura 3.6, para vários valores de a

(56)

Figura 3.6: Solu¸cão com a t-norma de Hamacher para diversos valores de a. Fonte [18]. O ponto de inflexão usando a t-norma do m´ınimo é y = 0, 5 e os pontos de inflexão com o uso da t-norma de Hamacher pode ser visto no quadro ao lado da Figura 4.6. O ponto de infleçcão indica que até esse momento ainda há reinfeçcão na popula¸cão, isto é, o vetor ainda está atuante naquela região [18].

Considera¸

c˜

oes Finais do Cap´ıtulo

Neste Cap´ıtulo foram vistos os principais conceitos sobre a Teoria Fuzzy e uma Aplica¸cão da Teoria Fuzzy a Doen¸ca de Chagas, proposta por [18]. A abordagem da Teoria Fuzzy é interessante, pois ela pode ser aplicada nas mais diversas áreas do co-nhecimento e neste caso, será aplicada para uma nova modelagem para a Doen¸ca de Chagas, uma vez que não se tem dados suficientes para dizer como a Doen¸ca evolui. No próximo Cap´ıtulo serão apresentados algumas citocinas que, ao serem estimuladas por dois ant´ıgenos espec´ıficos, acredita-se que tem rela¸cão direta com a evolu¸cão da Doen¸ca de Chagas no organismo dos indiv´ıduos infectados. Após a apresenta¸cão dessas citocinas, serão propostos dois modelos, onde a principal caracter´ıstica são as incertezas nos dados para a Doen¸ca de Chagas e, por conta disso, será feito o uso da Teoria Fuzzy, para se obter alguns resultados.

(57)

Cap´ıtulo 4

Convers˜

ao de Portador

Assintom´

atico para Sintom´

atico

O diagnóstico parasitológico na fase aguda da doen¸ca de Chagas é dado quando se encontram presentes as formas tripomastigotas do Trypanosoma cruzi em amostras de sangue diretamente ao microscópio pelo fato de nessa fase o número de parasitas na corrente sangu´ınea ser elevado. A fase crônica caracteriza-se por n´ıveis baixos de para-sitas circulantes no sangue e t´ıtulos altos de anticorpos espec´ıficos contra ant´ıgenos do Trypanosoma cruzi. Portanto, em indiv´ıduos infectados, o diagnóstico da fase crônica se baseia principalmente na presen¸ca de anticorpos anti-Trypanosoma cruzi no soro, de-tectados pelos testes usados na sorologia convencional, como imunofluorescência indireta (IFI), hemaglutina¸cão indireta (HAI) e rea¸cão imunoenzimática (ELISA) [8, 9].

Na fase crônica da doen¸ca de chagas, a forma Indeterminada é a que desperta o maior interesse entre médicos e pesquisadores, pois nesta fase é que parece se determinar a evolu¸cão do paciente infectado. Este aspecto da evolu¸cão da forma indeterminada para as formas cl´ınicas sintomáticas (card´ıaca e digestiva) ainda não é muito claro [16].

Por conta disso, nosso objetivo neste cap´ıtulo é fazer uma análise, através da produ¸cão das citocinas IL-10 e IFN-γ, produzidas pelo sistema imunológico dos indiv´ıduos infecta-dos através das células TCD4+. Acredita-se que a interleucina IL-10 é a citocina secre-tada pelos pacientes da forma indeterminada, o que sugere que esta citocina pode estar

(58)

relacionada com a prote¸cão do hospedeiro contra o desenvolvimento da forma crônica sintomática. Acredita-se também que os paciente na forma card´ıaca produzem altos n´ıveis de IFN-γ, sendo essas citocinas relacionadas com o n´ıvel de severidade das lesões card´ıacas [16].

4.1 Determina¸

c˜

ao da Forma da Doen¸

ca na Fase

Crˆ

onica

Após as eficientes campanhas de combate ao vetor transmissor da Doen¸ca de Cha-gas, a incidência de fase aguda no Brasil é muito baixa. O mecanismo de transmissão por transfusão de sangue, frequente no passado, diminuiu bastante nas grandes capitais devido o controle adequado nos bancos de sangue. Portanto, hoje em dia no Brasil, a maioria dos pacientes encontra-se na fase crônica da doen¸ca [9].

De um modo geral, os indiv´ıduos que permanecem assintomáticos (na forma inde-terminada) são capazes de reduzir o número de parasitas da fase inicial da infeçcão e eles possuem mecanismos regulatórios que limitam o desenvolvimento da doen¸ca. Mas, indiv´ıduos que desenvolvem a doen¸ca card´ıaca apesar de controlar a parasitemia, podem não ser capazes de elaborar uma resposta imunoregulatória eficiente, persistindo uma resposta inflamatória duradoura [10].

Alguns pesquisadores mostraram um padrão de citocinas regulatórias produzidas por células de sangue periférico de indiv´ıduos portadores da forma indeterminada, contras-tando com um perfil de citocinas inflamatórias de pacientes portadores da forma card´ıaca [24].

Abordagens para a investiga¸cão de padrões de secre¸cão de citocinas em sangue pe-riférico de pacientes com doen¸ca de Chagas têm sido realizadas com a utiliza¸cão de ant´ıgenos complexos das formas epimastigotas e tripomastigotas de T. cruzi. Esses tra-balhos demonstraram que a IL-10 é a citocina secretada por pacientes portadores da forma indeterminada sugerindo que a mesma esta associada com a prote¸cão dos pacien-tes com a doen¸ca de Chagas, enquanto os pacienpacien-tes chagásicos com a forma card´ıaca têm