Receptores Design de farmacos. Custódia Fonseca

Receptores

Design de farmacos Receptores

Design de farmacos

Custódia Fonseca

Bibliografia Bibliografia

„ G. L. Patrick, “An Introduction to Medicinal Chemistry”, 2^nd Edition, Oxford University Press, Oxford, 2001

„ J. Saunders, “Top Drugs, Top Synthetic Route”, Oxford Science Publications, Oxford, 2000

„ H. Lüllmann et al, “Color Atlas of Pharmacology”, Thieme, Stuttgart, 2000

„ C. R. Ganellin and S.M. Roberts, “Medicinal Chemistry” 2^nd Edition,Academic Press, London, 1993

„ R. B. Silverman, “Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action”, Academic Press, London, 1992

Qual o objectivo do estudo destes tópicos?

Qual o objectivo do estudo destes tópicos?

„ Conhecimentos úteis para uma futura carreira na industria farmacêutica, aos vários níveis:

– Produção (síntese e analise de compostos)

– Controle de qualidade

– Marketing e comercialização de

medicamentos

Química médica Química médica

„ É a ciência que procura descobrir e desenvolver (design) novos químicos que possam ser úteis como medicamentos.

„ Pode envolver a síntese, estudo da

relação entre a estrutura e actividade

biológica podendo elucidar a interacção

entre o composto e o sitio alvo.

O medicamento O medicamento

„ (def.) conjunto de substâncias nem todas

fisiologicamente activas, reunidas pelo

farmacêutico sob forma estabelecida e que

administrado ao doente pode curá-la ou pelo

menos minorar-lhe o sofrimento. As substâncias

activas fisiologicamente que entram na

constituição dos medicamentos designam-se por

substância, ou droga (medicinais), ou fármaco ou

principio activo.

Formulação do medicamento (ex:

comprimido)

Formulação do medicamento (ex:

comprimido)

„ Principio activo

„ Diluente: dextroxe, celulose ou lactose

„ Ligante: gelatina, amido, alginato de sódio

„ Lubrificante: óleo vegetal, glicol de polietileno

„ Agente molhante: detergente

„ Desintegrante: amido, ácido alginico

„ Corante e adoçante

Ex: Norefedrina

Ex: Norefedrina

Classificação dos farmacos Classificação dos farmacos

„ Anti-infecciosos: antibioticos

„ Anti doenças doenças malignas: quimioterapia contra o cancro

„ Contra doenças não infecciosas:

– Sistema nervoso: antidepressivos e analgésicos – Sistema circulatório: antitrombótico

– Sistema endócrino: diuréticos e contraceptivos orais

– Sistema imunitário: imunosupressivos nos transplantes

de orgãos.

Sítios alvo dos medicamentos:

Sítios alvo dos medicamentos:

„ Diferenças entre os diferentes tipos de células: ex: células das bactérias e dos mamíferos;

„ Mensageiros químicos: hormonas e os neurotransmissores

Biosíntese

Enzimas

Hormona ou

neurotransmissor

Receptor

Metabolismo

Enzimas Regulação

Acção

Hormona vs neurotransmissor

Hormona vs neurotransmissor

Receptores Receptores

„ O que são? São glicoproteínas situadas na membrana da célula nervosa ou célula alvo com a qual a substância transmissora ou farmaco pode interagir produzindo uma resposta biológica.

„ Que tipos de ligações estabelecem com o neurotransmissor?

– Ligações de hidrogénio – Ligações iónicas

– Forças de Van der Waals

– Ligações covalentes ^{N O}

N CH₂CH₂ H

N H

CH₂CH₃ CH₂CH₃ H₃CH₂CH₂CH₂CO

dipolo-dipolo

hidrofóbico transferência de carga

hidrofóbico

ligação de hidrogénio

iónica ou ião-dipolo

hidrofóbica

Ex: dibucaine (analgésico local)

Neurotransmissores Neurotransmissores

H₃C O

O CH₂CH₂N(CH₃)₃Cl Acetilcolina

HO

HO NHR

OH

R = H noradrenalina = norepinefrina R = CH₃ adrenalina = epinefrina HO

HO NH₂

Dopamina

HO

N H

NH₂

Serotonina

HN N NH₂ Histamina

H₂N CH₂CH₂ CO₂H Ácido γ-aminobutirico (GABA)

Receptores tipos e subtipos Receptores tipos e subtipos

Receptor Tipo Subtipo Exemplo de terapia

agonista

Exemplo de terapia antagonista Colinergico Nicotinico

(N)

Muscarinico (M)

Nicotinico (4

subtipos) M1-M5

Estimulação da mobilidade do tracto GI (M1) Glaucoma

Bloquedor neuromuscular e relaxante muscular (N) Úlceras pepticas Vomito (M) Adrenergico

(Adrenoreceptores) α1, α2

β

α1A, α1B,

α1D α2A-

α2C

β1, β2, β3

Anti-asmático

(β₂) Bloqueadores β ( β₁)

Dopamina D1, D2,

D3, D4, D5

Doença de Parkinson

Anti- depressivo (D2, D3)

Histamina H1-H3 Vasodilatação

(uso limitado) Tratamento das alergias, sedação (H1) Antiulcera (H2) Opiáceos ou do

tipo µ,κ, δ,

ORL1

Analgésico

(k) Antidoto da morfina (overdose) Serotonina (5-

Hidroxi-triptamina) 5HT1-5HT7 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D-1F

5HT2A-2C

5HT5A

5HT5B

Antimigraina (5-HT1D) Estimulação da mobilidade do tracto GI (5-HT4)

Anti-emetico (5-HT3) Ketanserina (5-HT2)

Estrogénio Contracepção

Cancro da mama

Target dos farmacos Target dos farmacos

Biosíntese Hormona ou

neurotransmissor

Receptor

Metabolismo Regulação

Efeito

Agonista Antagonista

Célula

Quando

ocorre doença 2 situações podem ocorrer:

1.São libertados muitos

mensageiros, o que faz com que a célula fique

“saturada”;

2.Falta de mensageiros a célula torna- se lenta

Agonista vs Antagonista Agonista vs Antagonista

„ Agonista: substância biológicamente

activa que ao ligar-se ao receptor causa efeito

„ Antagonista: substância que ao ligar-se

ao receptor não produz efeito

O que se passa a nível molecular?

O que se passa a nível molecular?

„ Neurotransmissor liga-se ao receptor através de um sitio que lhe é análogo, provocando uma alteração da forma do receptor o que pode conduzir a uma de duas hipóteses:

– Abertura dos canais dos iões;

- Activação de enzimas ligados à membrana via

proteina -G

Controle dos canais de iões Controle dos canais de iões

O movimento dos iões Na

K

e Cl

é crucial no

funcionamento de uma célula nervosa

Hiperpolarização e despolarização

K+

Cl^- Na⁺ célula

Estrutura de receptores Estrutura de receptores

„

Podemos agrupar os receptores em “famílias” de acordo com a sua estrutura e função:

1.

Receptores que controlam os canais de iões (2-TM, 3-TM, 4- TM; TM = transmembranares);

2.

Receptores acoplados à proteína-G (7-TM);

3.

Receptores ligados à kinase (1-TM);

4.

Receptores intracelulares: situam-se no citoplasma, levam

horas ou dias a responder. Interagem com as hormonas

esteróides.

Estrutura dos receptores dos canais de iões (4-TM)

Estrutura dos receptores dos canais de

iões (4-TM)

Estrutura de outros receptores

Estrutura de outros receptores

Estrutura de receptores acoplados a proteina-G

Estrutura de receptores acoplados a

proteina-G

Receptores acoplados a proteina-G Receptores acoplados a proteina-G

„

São activados por vários tipos de neurotransmissores e hormonas: monoaminas (dopamina, histamina, serotonina, acetilcolina, noradrenalina), nucleotidos, lipidos, neuropeptidos, hormonas peptidas, hormonas proteicas e hormonas glicoproteicas, glutamato e iões cálcio.

„

Diferentes mensageiros ligam-se ao receptor em

diferentes áreas da proteína G.

Activação das enzimas via proteina-G

Activação das enzimas via proteina-G

Função da subunidade α Função da subunidade α

„ Existem pelo menos 20 tipos diferentes cada uma com diferente alvo e efeito;

„ Consideremos apenas duas vias a activação

da adenilato ciclase e activação da

fosfolipase C.

Activação da adenilato ciclase , pela α _s

Activação da adenilato ciclase , pela α _s

Activação da adenilato ciclase (ex:

adrenalina)

Activação da adenilato ciclase (ex:

adrenalina)

Inactivação da adenilato ciclase , pela α _i

Inactivação da adenilato ciclase , pela α _i

ƒ α

resulta da fragmentação da proteína-G

que inibe a adenilato ciclase.

ƒ Receptores da proteína-G

são:

muscarínico M

(músculo cardíaco),

adrenoreceptores-α

(músculo liso) e

receptores opiáceos no sistema nervoso

central.

Farmacos que actuam com a cAMP Farmacos que actuam com a cAMP

N

N N

HN O

O

CH₃ H₃C

Teofilina

N

N N

N O

O

CH₃ H₃C

Cafeina

CH₃

Inibem a fosfodiesterase que á enzima responsável pela metabolização do cAMP, pelo que a sua

actividade é prolongada

Activação da fosfolipase C Activação da fosfolipase C

„ Receptores 7-TM →

activação da proteina G_q → libertação da subunidade α_q

→ activação da fosfolipase C que catalisa a hidrólise fosfatidilininositol difosfato → forma-se o inositoltrifosfato (IP3) + diacilglicerol (DG)

Acção do mensageiro secundário- diacilglicerol

Acção do mensageiro secundário-

diacilglicerol

Acção do mensageiro secundário - inositol trifosfato

Acção do mensageiro secundário -

inositol trifosfato

Estudo do modo de acção de alguns farmacos usados no tratamento da:

Estudo do modo de acção de alguns farmacos usados no tratamento da:

„ Asma

„ Doenças de coração

„ Hipertensão

„ Úlcera

„ Doença Parkinson

„ Epilepsia

Constituição do sistema nervoso Constituição do sistema nervoso

„ Sistema nervoso somático: está associado ao movimento voluntário;

„ Sistema nervoso autónomo (vegetativo):

juntamente com o sistema endocrino controla o meio interno. È constituído pelo sistema nervoso simpático e parassimpático.

Sistema nervoso central:

cérebro e

espinal medula

Neurotransmissores no sistema nervoso periférico

Neurotransmissores no sistema nervoso

periférico

Adrenoreceptores- respondem à adrenalina e noradrenalina

Adrenoreceptores- respondem à adrenalina e noradrenalina

„ Existem dois tipos principais de adrenoreceptores os α e os β

diminui motilidade

-

Intestino

Aumenta (β₁) -

Batimentos cardíacos

Relaxa (β₂) -

Músculo bronquial

Relaxa -

Útero

- contracção

Sistema vascular

β

α Receptores

majoritários

Farmacos anti-asma Farmacos anti-asma

„ Asma: falta de ar, respirar a custo devido à constrição dos músculos lisos dos pulmões;

„ Broncodilatador natural:

adrenalina

„ Efeitos adversos adrenalina:

aumentos dos batimentos

cardíacos e da pressão arterial

„ Isoprenalina: selectiva para os β-receptores mas era

metabolizada rapidamente

HO

HO H

C OH

CH₂ H N

Adrenalina

CH₃

HO

HO H

C OH

CH₂ N

Isoprenalina

CH₃ CH₃

HO

HO H

C OH

CH₂N

Isoprenalina

CH₃

CH₃ MAO HO

HO H

C OH (oxidação) COOH

(ácido 3,4-dihidroximandelico)

Evolução dos brondilatadores Evolução dos brondilatadores

HO

HO H

C OH

CH₂ N C H CH₃

CH₃ CH₃ β₂ selectivo

COMT

H₃CO

HO H

C OH

CH₂ N C H CH₃

CH₃ CH₃ (catecol metil

transferase)

HOH₂C

HO H

C

∗

OH

CH₂ N C H CH₃

CH₃ CH₃ (R)-Salbutamol

Pontes de hidrogénio

(só enantimero "R" é activo

Amina pode ser prim ou sec ou aryl

Síntese do salbutamol (agonista β ₂ ) Síntese do salbutamol (agonista β ₂ )

HO₂C CH₃CO₂

HO₂C

CH₃CO₂ COCH₃ AlCl_3/PhNO₂

MeOH/HCl

MeO₂C

CH₃CO₂ COCH₃

Br₂/CHCl₃

MeO₂C

CH₃CO₂ COCH₂Br EtCOMe

MeO₂C

CH₃CO₂ COCH₂ N CH₂Ph

R

LiAlH₄/THF

HOH₂C

CH₃CO₂ CH(OH)CH₂

HO₂C

CH₃CO₂ COCH₂ H N R Rearranjo de Fries

H₂, Pd/C

PhCH₂NH-R

NCH₂Ph R

R= t-Bu = salbutamol

Farmacos usados no tratamento de doenças de coração e hipertensão

Farmacos usados no tratamento de doenças de coração e hipertensão

„ São bloqueadores β = antagonistas β = antagonistas da adrenalina e noradrenalina

„ Aumentam os batimentos cardíacos sem afectar a força de contracção e têm uma função vasodilatadora das artérias conorárias. Têm ainda a capacidade de dilatar os vasos sanguíneos periféricos, pelo que têm uma função anti hipertensão.

„ A nível molecular: evitam a subida intracelular do Ca²⁺ → diminuição do complexo Ca²⁺/calmudolina o que impede a contracção do músculo

Farmacos contra a angina de peito Farmacos contra a angina de peito

Têm também actividade anti-hipertensiva

Passa a barreira hemato-encefálica

H₂NOCH₂C O CH₂CH OH

CH₂ NH CH(Me)₂

Atenolol O C

H₂ HC OH

H₂ N CH

CH₃ CH₃

1965 - Propanolol

Farmacos anti-hipertensivos Farmacos anti-hipertensivos

O

NH(CH)(Me)

OH

R' R' R

O Me

Me N

NC

O

Cromakalim Causam activação

Dos canais de K⁺ K⁺ intracelular Hiperpolarização

Fecho dos canais de Ca²⁺

Entrada de Ca²⁺

é inibida Relaxamento

Musculo liso

Pressão Arterial

Síntese da Cromakalim Síntese da Cromakalim

NC

O Me Me

o-Ph(Cl)₂ refluxo

O NC

Me Me

NBSDMSOaq

OH Br MeMe NC

O O

Me Me NaH, DMSO NC

2-pirrolidinona

O

∗

∗

Me Me NC

N O

OH

KOH Et₂O

Histamina Histamina

HN N NH

• É uma hormona local (autocóides) ou neurotransmissor

• Tem vários efeitos farmacológicos:

1. A nível circulatório provoca dilatação arteriolar e aumenta a permeabilidade capilar

2. Broncoconstrição: causa ataques de asma 3. Estimula a secreção do ácido gástrico

• Existem 3 tipos de receptores: H₁ (existem nos músculos do intestino, brônquios, e vasos sanguíneos) H₂ (existem nas células parietais do estômago, útero) e H₃ (CNS)

Antagonistas H ₁ Antagonistas H ₁

N N

MeO N

Mepyramine: usado na febre, asma e nas mordidas de insecto

Farmacos usados na inflamação e descongestionamento bronquial

CHOCH₂CH₂N(CH₃)₂

Difenilhidramina

Antagonistas H ₂ Antagonistas H ₂

„ Tipo de composto a ser sintetisado

HN N

(CH₂)nXC NH

NH₂

n = 2 ou 3, X = N ou S

HN N S

HN

NH S

HN N S

HN

NH N CN

O S

HN

NH

N

NO₂

N S

S N

NH₂ H₂N

N H₂N

O S O NH₂ Metiamida Cimetidine

Ranitidina Famotidine

Síntese da cimetidina Síntese da cimetidina

HN N

CO₂C₂H₅

LiAlH₄

HN N

CH₂OH NH₂HCl HS

HN N

CH₂SCH₂CH₂NH₂

(CH₃S)₂C=N.CN

HN N

CH₂SCH₂CH₂NH SCH₃ N C N CH₃NH₂

HN N S

HN

NH N CN

Farmacos usados na doença de Parkinson

Farmacos usados na doença de Parkinson

„ Doença de Parkinson caracteriza-se por uma falta de dopamina

„ Não passa a barreira hemato- encefálica

„ L-Dopa foi administrada como pro- farmaco

„ Efeitos secundários: L-Dopa é percursor da adrenalina e

noradrenalina

„ Carbidopa inibe enzima responsável pela transformação da L-Dopa em Adrenalina e noradrenalina

HO

HO NH₂

Dopamina

HO

HO NH₂

L-Dopa

COOH

HO

HO NHNH₂

Carbidopa

CHCOOH₃

Outros agonistas da dopamina Outros agonistas da dopamina

N O

NPr₂

Ropirinole

NMe HO

HO

Apomorfinas

NH₂

OH HO

2-Aminotetralinas

NH

Amantadine: diminui o

armazenamento da dopamina

Inibidores do metabolismo da dopamina Inibidores do metabolismo da dopamina

HO

HO NH₂

COOH

COMT

MeO

HO NH₂

COOH

HO

HO C

NO₂

N O

NEt₂

Entcapone (inibidor da COMT) HO

HO NH₂

COOH

MAO-B

MeO

HO O

COOH

FAD FADH₂

CH₃ NCH₃

Selegiline (inibidor da FAD) CH

Antagonistas da dopamina Antagonistas da dopamina

„ São usados em doenças psicóticas como esquizofrenia

„ São usados 3 classes de compostos

1. Fenotiazinas e outros triciclicos: usam o isosterismo na alteração da estrutura; Bloqueiam D1 e D2

2. Butirofenonas: ex haloperidol

3. Análogos de indol: podem afectam também os receptores de serotonina

Fenotiazinas e outros triciclicos Fenotiazinas e outros triciclicos

Antidepressivo

Tranquilizante ^N

S

(CH₂)₃NMe₂

Cl N Cl

O

(CH₂)₃NMe₂

Cloropromazina Benzoxapinas

S CH₂O CH CH

(CH₂)₃NMe₂

Dibenzocicloheptadienos

(CH₂)₂NMe₂

Butirofenonas: ex haloperidol Butirofenonas: ex haloperidol

O

(CH

)

F N OH

Cl

F + Cl

O

(CH₂)₃Cl

AlCl₃

H O H

+ NH4Cl + H₃C

H₂C

Cl

HN Cl

F

O

(CH₂)₃Cl + HN Cl

OH HBr

NaOH

Síntese

Análogos de indol Análogos de indol

N MeO

MeO

(CH₂)₂ N N Me

Oxypertine

• Tem a capacidade de elevar o moral, pelo que é usado no tratamento da apatia associada a esquizofrenia e em outras situações.

• Afectam receptores da serotonina

Serotonina Serotonina

„ Estimula o sistema nervoso: pessoas com depressão têm níveis baixos

N

HO NH₂

„ Farmacos usados no bloqueio da reabsorção da serotonina temos a fluoxetine (Prozac)

F₃C

O

NHMe

Farmacos usados na epilepsia Farmacos usados na epilepsia

„ Epilepsia está associada a alterações do sistema GABA

„ Existem dois tipos principais de receptores: GABA-A e GABA-B

„ Biosintese

„ Metabolismo

H₂N

CO₂H O

OH

ácido glutâmico descarboxilase

H₂N

O OH

Ácido γ−aminobutirico

H₂N

O OH

GABA transaminase

O OH O

HO

Ácido succinico

Farmacos usados na epilepsia (2) Farmacos usados na epilepsia (2)

„ Farmacos que bloqueiam o metabolismo do GABA

H₃C

COONa H₃C

Sódio valproato

H₂N COOH

H₂C

Vigabatrin

„ Farmacos que actuam no receptor do GABA. Este é constituído por 4 hélices α, β, γ e δ formam um canal de Cl^-. Quando

activado o canal abre causando a hiperpolarização da célula e logo inibição neuronal _HN

HN

C₂H₅ O O

O Fenobarbital

(barbiturico)

N

N O

R H₃C

Cl

R = H Diazepam (valium)

R = OH Temazepam

Síntese dos barbitúricos e benzodiazepinas Síntese dos barbitúricos e benzodiazepinas

EtO O

EtO O

alquilação EtO O

EtO O R₁

R₂

(ureia) H₂N

NH₂

O HN

NH O

O O

R₁ R₂

NH₂ Cl

O

O ClH₂C Cl

NH Cl

O

O Cl

NH₃ NH

Cl

O O NH₂

1)Piridina 2)NaOMe

Cl N

N O

Compostos usados para o receptor GABA-A

Compostos usados para o receptor GABA-A

• Agonistas GABA-A

O N OH H₂N

Muscinol (Halucinogénio)

HC

Cl

H₂NH₂C CH₂CO₂H

Baclofen

(Relaxante muscular)

• Antagonistas GABA_A

NMe₂ O

O

O

O O O

Bicucullin (Convulsante)

Farmacos/GABA

Design de farmacos Design de farmacos

– Antes do Século XX a medicina consistia em ervas e poções. A partir do meio do sec XIX houve esforços no sentido de isolar e purificar os compostos. Apareceu a industria farmacêutica.

– A passa a haver um esforço no sentido de sintetizar os princípios activos isolados e inclusive melhorá-los.

– Existe um método pela qual se desenvolve e descobre um farmaco mas continua a haver uma componente importante de tentativas e erros envolvidos no processo.

Composto condutor (lead compound) Composto condutor (lead compound)

ƒ (def.) é o principio activo isolado da planta. É um composto com actividade farmacológica.

ƒ Na investigação recente dado o avanço do

conhecimento de como o corpo funciona a nível

molecular e celular, é possível identificar o possível

alvo e depois desenhar o farmaco que vai interagir

com ele. A investigação é agora orientada pelo alvo.

Passos do processo da descoberta e desenvolvimento de um farmaco

Passos do processo da descoberta e desenvolvimento de um farmaco

„ Escolha da doença

„ Escolha do alvo do farmaco

„ Identificar os bioensaios

„ Encontrar o composto condutor

„ Isolar e identificar o composto condutor se necessário

„ Determinar a sua estrutura

„ Identificar a relação entre a actividade e a estrutura (SARs)

„ Identificar o farmacoforo

„ Melhorar as interacções com o alvo

„ Melhorar as propriedades farmacocinéticas

„ Fármaco é patenteado

„ Estudo do metabolismo do farmaco

„ Testes de toxicidade

„ Processo de design e manufacturação

„ Ensaios clínicos

„ Mercado do medicamento

„ Fazer dinheiro

Escolha da doença Escolha da doença

„ A indústria farmacêutica concentra-se na procura de um novo farmaco ou em melhorar as já existentes;

„ Os projectos de investigação tendem a ser direccionados a farmacos utilizados no 1º Mundo, uma vez que é aí que se centra o poder económico;

„ As doenças mais em voga são: enxaquecas,

depressão, úlceras, obesidade, gripe, cancro e

doenças cardiovasculares. Actualmente a malária

também é uma doença alvo de investigação devido

ao turismo para sítios exóticos.

Escolha do alvo do farmaco Escolha do alvo do farmaco

„ Definir se o alvo é um receptor, enzima ou ácido nucleico. Desenhar o agonista ou

antagonista para o receptor ou o inibidor para a proteína.

„ Exemplo do Prozac (fluoxetina) inibe a

remoção da serotonina. Esta descoberta foi

feita ao acaso.

Design de agonistas Design de agonistas

Têm que ter uma estrutura que seja semelhante ao mensageiro:

1.

A droga tem que ter os grupos de ligação correctos;

2.

Grupos de ligação têm que ser correctamente posicionados;

3.

A droga tem que ter o tamanho correcto para o sitio de

ligação.

„

Interacções ligantes possíveis devem estar todas presentes caso contrário poderá significar uma perda de actividade .

„

Posições das interacções ligantes: os grupos ligantes têm que estar na posição correcta para se estabelecer as ligações. Ex: Enantiómeros

„

Tamanho e forma adequada ao espaço do sitio ligante no receptor.

Design de agonistas (2)

Design de agonistas (2)

Design dos antagonistas Design dos antagonistas

„

É o caso em que temos muita quantidade de

neurotransmissor em que é necessário desenhar uma

farmaco de forma tamanho adequado ao receptor, sem

que com esta ligação o receptor altere a forma, não

havendo qualquer efeito biológico. Neste caso existe uma

competição entre o agonista e o antagonista vencendo

este último dado que se liga mais fortemente.

Antagonistas que actuam fora do sitio ligante

Antagonistas que actuam fora do sitio ligante

1. Antagonistas alostéricos

O sitio de ligação é alterado pela ligação do antagonista a uma parte do receptor.

2. Antagonistas pelo efeito “guarda-chuva”

„

A ligação do antagonista a sítios vizinhos ao sitio de ligação e impede tapando o sitio de ligação, que o neurotransmissor se ligue.

„

Existe antagonistas que se ligam ao sitio de ligação e ao

sitio vizinho, fortemente

Agonistas Parciais Agonistas Parciais

„

São drogas que produzem um efeito biológico, mas não tão grande como com o agonista verdadeiro.

„

Explicação para o facto:

1.

Ligação ao receptor provoca uma mudança conformacional que não é a ideal, como tal o efeito biológico diminui;

2.

A molécula do agonista pode-se ligar a dois sítios diferentes no sitio de ligação, num activa o receptor enquanto no outro não.

3.

O agonista parcial consegue destinguir entre diferentes tipos de

receptor.

Agonistas inversos Agonistas inversos

„

Têm o mesmo efeito que o antagonista.

„

Impede a actividade inerente do receptor, ou seja aquela que ocorre sem que o mensageiro se ligue.

„

Existe um equilíbrio entre a conformação activa do

receptor e a conformação inactiva do mesmo.

Identificar os bioensaios Identificar os bioensaios

„ Escolher o melhor teste: deve ser simples, rápido e relevante, dado que elevado número de compostos vão ser analisados.

„ Os testes podem ser in vitro (células isoladas, tecidos, enzimas ou receptores) ou in vivo (em animais).

Testes in vivo

„ Há que induzir a doença no animal de modo produzir sintomas observáveis.

Esse animal é depois tratado com o fármaco com o objectivo de aliviar os sintomas;

„ Nos animais transgénicos usados nestes testes parte dos seus genes são substituídos por genes humanos. São normalmente ratos. Estes ganham a capacidade de sintetizar o receptor ou o enzima ou alternativamente pode tornar-se susceptível a uma doença particular (ex: cancro do mama). Os fármacos são então testados.

Desvantagens dos testes in vivo:

Desvantagens dos testes in vivo:

1. É lento e causa sofrimento do animal;

2. Problemas de farmacocinética

3. Os resultados obtidos podem ser enganadores e difíceis de racionalizar;

4. Resultados diferentes podem ser observados em diferentes animais; exemplo ester metil penicilina que são hidrolisados no rato produzindo penicilina activa mas não são hidrolisados no coelho nem no cão ou homem.

Testes in vitro Testes in vitro

„ São usados tecidos específicos, células ou enzimas.

„ Inibidores de enzimas são testados em soluções da enzima;

„ Agonistas ou antagonistas são testados em tecidos isolados que expressam na sua superfície o receptor. Ex: broncodilatores são testados no músculo liso traqueal para ver se há contracção;

„ A afinidade dos receptores ao ligando pode ser feita fazendo a marcação radioactiva do receptor.

„ Gene que codifica o enzima ou receptor é clonado e depois expresso em células de levedura ou de Escherichia Coli ou em células tumorais. Ex foi protease do HIV.

Descoberta do composto condutor Descoberta do composto condutor

Existem várias formas de o descobrir:

„ Por pesquisa na natureza

„ Medicina tradicional

„ Por pesquisa nas bases de dados de compostos sintetizados

„ Farmacos existentes

„ Começando com um ligando natural ou modulador

„ Síntese combinatorial

„ Design de substâncias pelo computador

„ Por acaso

„ Procura por computador em bases de dados estruturais

Relação estrutura-actividade Relação estrutura-actividade

– Tem que se saber quais os grupos funcionais que são importantes na ligação ao receptor ou à enzima;

– Isto envolve um procedimento geral: há que sintetizar a molécula fazendo variar em cada síntese um grupo funcional. Se a actividade do composto diminuir com a remoção de grupo funcional significa que ele é determinante a sua presença na molécula para a actividade biológica.

– Grupos funcionais hidroxilos: formam ligações de hidrogénio.

Desaparecem ou tornam-se mais fracas quando o grupo é transformado num ester.

– Grupos funcionais amino: formam ligações de hidrogénio e ionicas ( as + importantes). Transformam-se em amidas.