Desenvolvimento de Medicamentos Antivirais
Florianópolis, 26.09.2017
Jaime A. Rabi, Ph.D.
jrabi@microbiologica.ind.br
www.microbiologica.ind.br
Década de ‘90: antirretrovirais. “AZT brasileiro”.
Processo industrial para a síntese de nucleosídeos antirretrovirais (AZT e d4T)
e subproduto observado no aumento de escala (“Dímero”)
Rota sintética para a obtenção da Lamivudina
o primeiro L-nucleosídeo aprovado pelo FDA
•
A MB tinha estabelecido uma competência incontestável em síntese industrial de
nucleosídeos.
•
Projeto Lamivudina foi nossa última grande empreitada antes de vigorar a lei de
patentes. Veículo eficaz para reforçar estruturalmente a MB, particularmente na
área de P&D.
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Introdução de soluções sintéticas inéditas para controle de quiralidade e robustez
do processo.
•
Processo de aprendizado inesquecível que marcou o rumo da MB nos anos
seguintes.
•
A MB desenvolveu procedimentos sintéticos e analíticos, além das substâncias
relacionadas, fundamentais para definer a especificação de princípios
farmacêuticos ativos.
•
Importante frisar que a MB manteve um investimento em P&D desproporcional
ao seu tamanho e faturamento, após a queda dos preços dos IFAs.
•
Apoiou reuniões científicas nacionais e internacionais especializadas. Seus
pesquisadores participaram de congressos e encontros que marcaram
definitivamente o caminho da empresa pela inovação e pela qualidade.
O desenvolvimento do projeto dos antirretrovirais deu a MB a oportunidade de
Transitar
Da engenharia reversa para a inovação
, e
Do controle de qualidade para a garantia da qualidade.
O Nosso esforço teve um impacto positivo na criação do
Programa Nacional de AIDS, e
Há exatamente 20 anos, em um
mês, a Microbiológica é
convidada para discutir a
incorporação de uma empresa
de invenção de novos antivirais
fundamentados na química e
biologia de ácidos nucleicos:
nasce a PHARMASSET.
A Microbiológica
contribuindo
estrategicamente
com tecnologia de
processos de síntese
Química, e
fazendo parte do
Conselho Diretor da
Pharmasset (Jaime
Rabi).
Simultaneamente à incorporação da Pharmasset em Atlanta, foi incorporada, em Boston, a
Novirio, também objetivando a criação de antivirais fundamentados em ácidos nucleicos. Em 1999 a MB iniciou uma aliança estratégica com a Novirio (agora Idenix (IDIX) que resultou no desenvolvimento da Telbivudina (LdT) e da Valtorcitabina (3’-O-valil-2’-deoxi-L-citidina), ambas específicas contra o vírus da hepB.
A MB inventou e obteve a patente para a síntese em escala industrial de ambos nucleosídeos (IFAs):(Jaime A. Rabi, Methods of Manufacture of 2’-deoxy-Beta-L-nucleosides, US # 7.582.748, 2009)
A MB foi responsável pelo conteúdo do CMC (Chemical and Manufacture Control), parte do “INDA”, apresentado ao FDA para iniciar os ensaios clínicos.
Fabricamos Ca. 100 Kg de LdT para ensaios toxicológicos e mais de 200 Kg do açúcar ativado (cloreto) que foi exportado (USA e Irlanda com transferência de tecnologia) para a fabricação GMP da LdT para ensaios clínicos.
LdT está no mercado desde 2006 e está sendo comercializada com o nome de Tizeka pela
Novartis.
L-Nucleosídeos específicos contra o vírus da hepB
.
L-Nucleosídeos específicos contra o vírus da hepB
.
Ainda sobre nucleosídeos antihepB, a Microbiológica
desenvolveu um procedimento sintético para o ENTECAVIR
Entecavir, um nucleosídeo carbocíclico, é objeto de uma PDP com a FUNED.
Tecnologias química e farmacêutica já desenvolvidas, bioequivalência aprovada.
Aguardamos registro da Anvisa para este fim de ano/primeiro trimestre de 2018.
Incidência cumulativa de resistência (mutações) do
vírus da hepB.
Com a Pharmasset participamos ativamente no desenvolvimento do D-d4FC (HIV), racivir - uma mistura racêmica de emtricitabine, (-)FTC) e seu enantiômero dextrorrotatório, (+)BCH189 – e
PSI 6130 que deu origem à mericitabina, PSI 7128, licenciada para Roche e, eventualmente evoluída para o nucleotídeo PSI 7977 (sofosbuvir, GS 7977, antiHepC). Neste último caso, nossa contribuição consistiu no fornecimento de flúoraçúcares de estereoquímica bem estabelecida e
nas discussões para produzir os nucleosídeos correspondentes.
Sofosbuvir:
Inibe o vírus da Zika em várias culturas de células.
Carolina Q. Sacramento, Gabrielle R. De Melo e Thiago Moreno de Souza.
Protege os microcérebros contra o efeito destrutivo do vírus da Zika.
Amilcar Tanuri, et al.,
Consórcio BMK
Desenvolvimento no Brasil de uma plataforma terapêutica para a
cura da hepC. Cooperação com a Fiocruz.
PDPs apresentadas: Sofosbuvir, Daclatasvir e Simeprevir.
Desenvolver coquetéis (ou co-packs) em doses fixas pangenotipicos
com SVR <12 semanas
Sofosbuvir, em fase de conclusão.
Registro ANVISA previsão inicio de 2018.
Algumas reflexões para a discussão da interação Universidade-Empresa
1. Focar em problema RELEVANTE ainda não resolvido
2. Velocidade para estabelecer a LIDERANÇA de um NOVO PARADIGMA 3. Qualidade para atender exigências REGULATÓRIAS
4. Ter certeza que a solução encontrada atende plenamente as necessidades do mercado
5. Desenvolver continuamente as competências essenciais: fronteira do conhecimento: científico e tecnológico.
