Dược lâm sàng (12 chuyên đề đào tạo liên tục dược khoa) - Nguyễn Hữu Đức

Cao Đàng Y lè Phũ Tho - Thư viện

I I I I P Ì Ì Ị I I I I

KM.003317

NGUYỄN HŨU ĐỨC

DIĨỘC LẰM

sìm

12 CHUYÊN ĐỀ ĐÀO TẠO LIÊN TỤC DƯỢC KHOA

^G)

NGUYỄN HỮU ĐỨC

DƯỢC LÂM SÀNG

12 CHUYÊN ĐỂ ĐÀO TẠO LIÊN TỤC

Dược

KHOA

ữốo/i^

NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC

Chi nhánh Thành phố Hồ Chí Minh

2008

LỜI NÓI ĐÂU

Dược lâm sàng là một môn học trong đào tạo ngành Dược nhằm trang bị những kiến thức và kỹ năng tối ưu hóa việc sử dụng thuốc trong điều trị, phòng bệnh, chẩn đoán. Mục tiêu cơ bản của môn học này là bảo đảm việc sử dụng thuốc hợp lý, hiệu quả, an toàn và kinh tế. Đây là môn học rất trẻ so với nhiều môn học đã có từ lâu đời trong ngành Dược như Bào chế, Dược liệu, Hóa dược...Môn học này được khai sinh ỏ Mỹ vào những nầm 1960 của thế kỷ 20 và nay đã trở thành môn học chính thức trong chương trình đào tạo dược sĩ của nhiều nước trên thế giới, ở nước ta, từ năm 1993, Trường Đại Học Dược Hà Nội bắt đầu đưa môn Dược lâm sàng vào giảng dạy cho sinh viên Dược. Còn ở Khoa Dược, Đại học Y Dược TPHCM, phân môn Dược lâm sàng mới được thành lập trong vài năm gần đây, chương trình giảng dạy môn học này mới dược xây dựng và đang trong quá trình hoàn chình.

Sự phát triển của khoa học công nghệ, trong đó có Y Dược, được mô tả bùng nổ trong thời đại ngày nay. Tiến bộ trong lĩnh vực y được được ghi nhận tăng tiến hàng ngày hàng giờ, đòi hỏi người hoạt động nghề nghiệp y được phải luôn cập nhật kiến thức chuyên môn. Dược sĩ không thể gọi là chuyên gia về thuốc, không thể thực hiện một nhiệm vụ là hướng dẫn sử dụng thuốc một cách an toàn, hiệu quả, hợp lý và tiết kiệm nhất cho ngân sách quốc gia và cho người bệnh nếu không ngừng theo dõi, nắm vững thông tin, tự đào tạo hoặc được đào tạo về chuyên môn dược trên đà phát triển. Vì lý lẽ vừa nêu, trong đào tạo y dược, một công việc không thể thiếu là đào tạo lien tuc (continuing education). Đối với bác sĩ có đào tạo liên tục y khoa và đối với dược sĩ có đào tạo liên tục dược khoa, ở các nước tiên tiến, dược sĩ đang hành nghề , đặc biệt các dược sĩ hành nghề tại nhà thuốc bắt buộc phải tham gia đào tạo liên tục dược khoa. Có một số phương thức đào tạo nhưng phương thức phổ biến cho các dược sĩ hoạt động tại các nhà thuốc ở các nước đó là phương thức hạc tập, nghiên cứu từng chuyên đề sử dụng thuốc tại nhà hoặc tại nơi làm việc từ tài liệu được cung cấp và tham gia trả lời các câu hỏi trắc nghiệm để được đánh giá có thu hoạch, cập nhật những kiến thức chuyên môn cần thiết hay không. Định kỳ, từ chuyên đề sử dụng thuốc được in trong các chuyên san dược khoa (ở Mỹ có tạp chí u s pharmacist hoặc Pharmacy Times) hoặc in thành tập tài liệu (với sự bảo trợ của Hội chuyên khoa và tài trợ của các công ty dược phẩm) được gỏi đến các nhà thuốc, các dược sĩ sẽ nghiên cứu, học tập chuyên đề, giải đáp câu hỏi trắc nghiệm theo mẫu in sẵn và gửi mẫu trả lời ấy về cơ quan đánh giá để được cho điểm, tính ra thành tín chỉ (credit). Mỗi năm, dược sĩ phải tham gia đào tạo tiên tục đạt đủ số tín chỉ quy định của cơ quan quản lý nhà nước mới được xét duyệt cấp phép cho tiếp tục hành nghề, ở nước ta cho tới nay vẫn chưa có phương thức đào tạo liên tục như vừa kể nhưng chắc chắn trong tương lai, việc đào tạo liên tục dược khoa như thế phải được đặt ra để người dược sĩ

hành nghề phục vụ cộng đồng có điều kiện cập nhật kiến thức hiện đại hướng dẫn sử dụng thuốc đạt yêu cầu.

Trong thời gian gần đây, do nhu cầu nâng cao hiểu biết về Dược lâm sàng là môn học quá mới mẻ mà nhiều dược sĩ hoạt động lâu năm trong quá trình học tập trước đây không có điều kiện tiếp cận, Khoa Dược thuộc Đại học Y Dược TPHCM đã tổ chức một số lớp đào tạo liên tục dược khoa hướng về Dược lâm sàng. Nhiều chuyên đề Dược lâm sàng, đặc biệt về sử dụng thuốc, đã được giảng dạy trong các lớp đào tạo liên tục này. Là người tham gia công tác đào tạo tại Khoa Dược, đặc biệt tham gia giảng dạy một số chuyên đề tại các lớp đào tạo liên tục, tôi ghi nhận một hạn chế về việc tổ chức đào tạo liên tục tại Trường Đại học là người tham gia được đào tạo quá ít, chỉ tập trung người tại TP Hồ Chí Minh, đa số làm việc tại bệnh viện. Còn số lượng đông đảo là dược sĩ hành nghề tại các nhà thuốc, ở nơi xa xôi, không có điều kiện dễ dàng để tham gia lớp học. Vì vậy, tôi có ý tưởng tập họp các chuyên đề đã giảng dạy, viết thêm một số chuyên đề cần thiết khác để in thành sách. Sách này không chỉ phục vụ đối tượng được đào tạo tại trường Đại học mà còn cho đối tượng là đông đảo các dược sĩ đang hành nghề không có điều kiện đến trường, có thể tự đào tạo tại nhà, tại nơi làm việc, nâng cao và cập nhật kiến thức (trong khi chờ đợi Bộ Y tế, Hội Dược học Việt Nam và các cơ sở đào tạo phối hợp đề ra phương thức đào tạo liên tục có tính chất pháp lý như phương thức đã thực hiện ở nhiều nước trên thế giới mà phần trên đã nêu). Sách này sẽ được in ấn, phát hành định kỳ để bổ sung các chuyên đề mới, cập nhật thông tin cho các chuyên đề đã xuất bản để trở thành sách tham khảo không chỉ cho sinh viên dược, dược sĩ, mà còn cho sinh viên y, Bác sĩ là những người cũng cần cập nhật thường xuyên kiến thức sử dụng thuốc. Ỹ tưởng đã trở thành hiện thực với quyển “Dược lâm sàng: 12 chuyên đề đào tạo liên tục Dược khoa” đang nằm trong tay quý bạn đọc.

Sách gồm có 12 chuyên đề, 6 chuyên đề đầu thuộc về “Dược lâm sàng đại cương”, 6 chuyên đề sau thuộc về “Dược lâm sàng ứng dụng” giới thiệu về các nhóm thuốc đang được sử dụng nhiều và đòi hỏi sự cảnh giác, thận trọng đúng mực.

Sách được trình bày theo kiểu biên soạn giáo trình. Mỗi chuyên đề có nêu mục tiêu học tập ở phần đầu và kết thúc là phần câu hỏi trắc nghiệm để người học tự lượng giá (nếu tự học) hoặc sẽ giải quyết tại lớp trong giờ thảo luận. Trong mỗi chuyên đề có nêu tài liệu tham khảo để người học tìm đọc hầu mở rộng kiến thức.

Do bước đầu biên soạn nên chắc chắn nội dung của sách còn nhiều hạn chế và thiếu sót. Chúng tôi rất mong nhận được ý kiến đóng góp của các đồng nghiệp hoạt động trong lĩnh vực y và dược.

MỤC LỤC

Lời nói đâu

1 Tính chất dược động học của thuốc... 1

2 Tương tác thuốc và ứng dụng trong điều trị... 12

3 Sử dụng thuổc ờ người có cơ địa đặc b iệt...24

4 Yếu tố sinh lý, bệnh lý ảnh hưởng đến việc dùng thuốc... 40

5 Bệnh do thuốc...46

6 Thông tin th u ố c...55

7 Sử dụng thuốc trị viêm loét dạ dày - tá tràng...64

8 Sử dụng thuốc chống viêm không steroid...79

9 Sử dụng thuốc giảm đau... 94

10 Sử dụng thuốc an thần gây ngủ... 110

11 Sử dụng thuốc kháng histamin... 118

12 Sử dụng thuốc trị hội chứng ruột bị kích th ích ...128

Đáp á n ... ...135

TÍNH CHẤT DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUOC

MỤC TIÊU HỌC TẬP

Nêu được định nghĩa 4 thông số Dược động học DĐH F, Vd, Cl, ti/2.

- Trình bày ỷ nghĩa các thông sốDĐH trong điều trị. - Liệt kê những yếu tố ảnh hưởng đến các thông số DĐH.

1. LĨNH Vực NGHIÊN c ứ u CỦA DƯỢC ĐỘNG HỌC DƯỢC ĐỘNG HỌC

(những gì cơ thể gây ra đối với thuốc)

THUỐC * --- » Cơ THỂ

DƯỢC Lực HỌC

(những gì thuốc gây ra đối với cơ thể)

DƯỢC LÝ HỌC (Pharmacology) là khoa học nghiên cứu sự tương tác giữa THUÔC và c ơ THỂ SONG, trong đó có hai lĩnh vực quan trọng:

♦ DƯỢC ĐỘNG HỌC (Pharmacokinetics): nghiên cứu ảnh hưởng cúa cơ thể đối với thuốc

(hấp thu, phân bố, chuyển hóa, bài tiết thuốc tùy thuộc vào cơ thể).

♦ DƯỢC Lực HỌC (Pharmacodynamics): nghiên cứu tác dụng của thuốc đối với cơ thể

(tính chất, cường độ, thời gian).

Riêng DƯỢC ĐỘNG HỌC được định nghĩa là “Khoứ học nghiên cứu số phận của thuốc khi

thuốc được đưa vào cơ th ể sẽ được hấp thu, phân bổchuyển hóa và đào thải như th ế nào đ ề cho tác dụng điều trị, phòng bệnh, chẩn đoán".

Dược động học còn là bộ phận của:

- SINH DƯỢC HỌC (Biopharmacy): nghiên cứu các yếu tố của dạng thuốc và các biện

pháp nâng cao sinh khả dụng của thuốc.

- DƯỢC LÝ LÂM SÀNG (Clinical Pharmacology): xem xét, nghiên cứu thuốc dùng

trong lâm sàng đưa đến hiệu quả điều trị và an toàn.

Như vậy, TÍNH CHAT DƯỢC ĐỘNG HỌC (DĐH) CỦA THUỐC là các tính chất thể hiện ồ 4 quá trình: hấp thu, phân bố, chuyển hóa, đào thải của thuốc, được biết một cách cụ thể nhờ vào việc tính toán tìm ra các thông số gọi là thông sô" DĐH (xem hình 1):

- Sinh khả dụng: F.

- Hệ số thanh thải: Cl. - Thời gian bán thải: t1/2.

Sự hiểu biết các thông số DĐH cho phép lựa chọn chế độ điều trị thích hợp thông qua: + chọn liều và khoảng cách giũa các lần cho thuốc,

+ lựa chọn, cải tiến dạng bào chế.

Liều thuốc (qua đường cho thuốc)

Phân bố dến c á c mô SINH K H Ả D Ụ N G : F V à o máu cho nồng độ điểu trị T H Ế TÍCH P H Â N BỐ: Vd Thuốc được chuyển hóa và bài tiết

Đ Ộ T H A N H THẢI : C l THÒI G IAN B Á N THẢI: t 1/2

Đến nơi cho tác động Z o Q g P p Q p 'p 0 ‘LLỊ 1 V p p-> T ác dụng dược lý Đ áp ứng lâm sàng o 'D-_ J o P 5 a

Hình 1: Sơ đố của quá trình dược động học được thể hiện thông qua 4 thông số DĐH 2. S ự HẤP THU THUỐC VÀ SINH KHẢ DỰNG F

♦ S ự HẤP THU THUỐC là phương thức hoặc toàn bộ các hiện tượng giúp một thuốc từ

bên ngoài hoặc tù một vùng nào đó trong cơ th ể vào trong hệ tuần hoàn máu. Tức là, cách giúp thuốc đi vầo trong máu.

♦ Cơ thể được xem như hệ thống gồm hàng triệu khoang ngăn cách bởi các màng sinh học và thuốc muốn đến nơi tác dụng phải thấm qua các màng sinh học đó. Thuốc đi qua màng theo các cơ chế sau:

- Khuếch tán (diffusion): khuếch tán thụ động (passive diffusion) và khuếch tán nhờ chất mang (carrier-mediated diffusion), không cần năng lượng.

- Chuyển vận chủ động (active transport): cần năng lượng.

♦ Sự hấp thu thuốc ở đường tiêu hóa tùy thuộc vào dược chất (tính chất lý hóa), dạng bào

chế (rắn hay lỏng) của thuốc nhưng còn tùy thuộc nhiều yếu tố khác như: sụ làm trống

dạ dày (dễ tiêu hay khó tiêu); ảnh hưởng khi thuốc đi qua gan lân đâu (first-pass effect: thuốẹ sau khi hấp thu vào máu sẽ qua gan và chịu sự chuyển hóa để có sự biến đổi sinh

học); tương tác thuốc-thức ăn, thuốc-thuốc; bệnh lý đường tiêu hóa...

♦ NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG HUYET t ư ơ n g (Cp): là lượng thuốc sau khi hấp thu vào

hệ tuần hoàn chứa trong một đơn vị huyết tương (mcg/ml, ụmoỉ/L). Sau khi dùng thuốc, định lượng nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian và vẽ đường biểu diễn, ta sẽ có đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc trong huyết tương (xem hình 2). Cp là đại lượng rất quan trọng trong DĐH vì lý thuyết cơ bản của DĐH dựa trên mối liên quan giữa tác dụng dược lý của thuốc (tác dụng điều trị) với nồng độ thuốc tại nơi trong cơ thể thuốc cho tác dụng mà cụ thể và tổng quát là Cp.

♦ DIỆN TÍCH DƯỚI ĐƯỜNG CONG (AUC: area under the curve): phản ánh tổng lượng

thuốc được hấp thu vào máu sau thời gian t (đơn vị của AUC là ụg.hr /ml). Để có AƯC, người dùng thuốc sẽ được lấy máu để đo nồng độ thuốc có trong máu nhiều lần theo những khoảng thời gian kế tiếp nhau để vẽ được đường cong gọi là đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian và sau đó tính diện tích dưới đường cong (xem

hình 2). Q p

IV

PO

AUC (po)

Thời gian t

Nếu tạm chấp nhận lượng thuốc vào máu ở dạng còn hoạt tính cho tác dụng dược lý thì trị số AƯC cho phép đánh giá được chất luợng của dạng bào chế giúp thuốc hấp thu tốt cỡ nào.

SINH KHẢ DỤNG (Bioavailabiỉity, F): là phân thuốc ịtỷ lệ phân thuốc được hấp thu so

với liều đã dùng, (Fraction o f dose) từ một dạng thuốc được hấp thu vào trong máu còn nguyên vẹn đ ề cho tác dụng. Đây là thông số đánh giá sự hấp thu thuốc từ một dạng thuốc, đặc biệt dạng thuốc uống.

SINH KHẢ DỤNG TUYỆT ĐÔI: so sánh nồng độ thuốc đạt được trong máu eủa DẠNG THUỐC UỐNG với TIÊM TĨNH MẠCH theo công thức sau:

F tuyệt đối = AUC đường uống (Po)/AUC tiêm tĩnh m ạch (IV)

Nếu thuốc dùng đường rv, F = 1 (hay 100%), nếu dùng đường uống không hấp thu hoàn toàn, F<1.

SINH KHẢ DỤNG TƯƠNG Đ ối: so sánh nồng độ thuốc đạt được trong máu của cùng một thuốc nhưng khác nhau về dạng bào chế và cùng được đưa vào cơ thể bằng đường uống. Thí dụ, so sánh THUỐC VIÊN UốNG với DUNG DỊCH UốNG xem là CHƯAN theo công thức sau:

F tương đối = AUC viên nén (tab.)/AUC dung dịch uống (soi.)

Hoặc so sánh thuốc viên uống thử nghiệm với thuốc viên uống dùng làm mẫu (xem hình 3).

Nồng độ Cp

i

C m a x

Cmax

Tm a x T m a x Thời gian

♦ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC (Bioequivalence): là khái niệm cho biết hai thuốc cùng một

dạng bào chế chứa cùng dược chất nhưng được sản xuất ở hai nơi khác nhau tạo mức độ

đáp ứng sinh học như nhau.

> Hai chế phẩm gọi là tương đương sinh học với nhau khi hai thuốc này sau khi uống cho nồng độ thuốc đạt được trong máu hoàn toàn giống nhau. Muốn vậy, hai chế phẩm phải đạt:

«=> tương đương bào chế (pharmaceutical equivalence), tức là cùng dạng bào chế, cùng đường sử dụng, cùng loại và hàm lượng dược chất, ví dụ cùng là viên nén diazepam 5mg.

<=> AUC giống nhau (không khác biệt quá -20% và +25% vẫn được chấp nhận). ^ Cmax, tmax giống nhau (không khác biệt quá -20% và +25% tức trong khoảng 80%-

125%).

> Thuốc gốc (generic) như diclofenac bào. chế ở dạng thuốc tác dụng kéo dài cần thử tương đương sinh học so sánh với thuốc biệt dược đầu tiên (innovator) như Voltarène được dùng lầm thuốc chuẩn (reference product).

> Hai chế phẩm cùng tương đương sinh học sẽ cho hiệu quả trị liệu tương đương. > Nhiều yếu tố có thể ảnh hưởng đến sự hấp thu tức ảnh hưởng đến F như: tính chất lý

hóa cúa dược chất, dạng bào chế, thức ăn, trạng thái sinh lý (nhu động dạ dày-ruột), bệnh lý (rối loạn hấp thu).

3. S ự PHÂN BỐ THUỐC VÀ THE TÍCH PHÂN BÔ Vd

♦ S ự PHÂN BỐ: Sau khi hấp thu vào máu, thuốc sẽ phân bô'đi khắp các cơ quan nhờ sự

sai biệt nồng độ thuốc giữa máu và các mổ. Có 3 cách phân bố thuốc: + chỉ ở huyết tương,

+ trong huyết tương và gian bào,

+ trong huyết tương, gian bào và bên trong tế bào.

Trong máu, thuốc tồn tại ồ hai trạng thái liên kết và tự do như sau:

THUỐC (trong máu)

Trạng thái tiên kết với: Trạng thái tĩ/ do:

- protein huyết tương - đi đến và cho tác dụng ở các cơ quan.

- hồng cầu - tích lũy ở mô mỡ.

Trên lý thuyết, phần thuốc ở trạng thái tự do mới cho tác dụng, vì vậy, người ta quan tâm

đến tỷ lệ gắn thuốc vào protein huyết tương (albumin, globulin, lipoprotein) và phân loại:

- Thuốc gắn trung bình (>35% <75%).

- Thuốc gắn yếu (<35%).

♦ THỂ t í c h p h â n B ố (Vd: Volume of distribution): là th ể tích biểu kiến (apparent space) trong cơ th ể có chứa thuốc.

Gọi là biểu kiến (giá trị tưởng tượng) vì toàn bộ nước ở người 70kg = 42 lít nhưng Vd của digoxin = 645 lít quá lớn, rô ràng là thể tích biểu kiến. Công thức tính Vd:.

vd = p / Cp P: tổng iượng thuốc có trong cơ thể (iiều dùng)

Cp: nồng độ thuốc/huyết tương. Vd < vpiasma (4-5 lít): thuốc chỉ phân bố trong huyết tương.

Vd > Vplasma: thuốc phân bố trong huyết tương và các cơ quan (cơ, mỡ, xương...)

Ý NGHĨA của Vd: - Vd thường được tính sẵn và được sử dụng cho đối tượng bình

thường không có bệnh gan thận.

- tính lượng thuốc đang có trong cơ thể.

- tính liêu ban đầu, liều bổ sung

- dựa vào Vd để chọn thuốc hoặc phân bố nhiều trong huyết tương

(tộ nhiễm trùng huyết) hoặc phân bố nhiều ồ mô (trị nhiễm trùng xương).

4. S ự THẢI TRỪ THUỐC VÀ ĐỘ THANH THẢI Cl, THỜI GIAN BÁN THẢI TI/2 ♦ S ự THẢI TRỪ THUỐC

- vẫn còn trong cơ thể', gọi là CHUYỂN h ó a . - Ra khỏi cơ thể: gọi là BAITIÊT.

♦ CHƯYEN HÓA (Biotransformation): là phản ứng biến đổi cấu trúc hóa học của thuốc

(thường đ ề cho dễ tan đ ể dễ bài tiết qua nước tiểu) do đó có th ể làm thay đổi hoạt tính của thuốc đ ể loại trừ thuốc ra khỏi cơ thể.

Nhiều thuốc được chuyển hóa ồ gan, cần lưu ý:

- Ảnh hưởng khi thuốc qua gan lần đầu (First-Past Effect): thuốc qua gan trước khi vào hệ tuần hoàn có thể bị chuyển hóa hoặc không.

- Ảnh hưởng enzym chuyền hóa thuốc: làm tăng hoặc giảm tác động của các enzym chuyển hóa thuốc có trong gan (cytochrom P-450).

Sự chuyền hóa thuốc ỏ gan gồm 2 giai đoạn:

- Giai đoạn 1: thực hiện phản ứng oxy hóa khử, thủy phân, có thể làm thay đổi hoạt tính của thuốc

- Giai đoạn 2: gắn thêm thành phần có cực vào cấu trúc thuốc như phản ứng glucoronid hóa, acetyl hóa, metyl hóa..., nhằm làm thuốc dễ tan để dễ đào thải.

Các yếu tố ảnh hưởng đến sự chuyển hóa thuốc: di truyền, sinh lý (tuổi tác, giới tính, bệnh lý (suy gan), đường cho thuốc...

♦ BÀI TIÊT (Excretion): là quá trình thuốc được loại ra khỏi cơ thể thông qua các cơ quan (thận, ruột, phổi, da...), tuyến (mồ hôi, nước bọt, sữa...).

Hai thông s ố cho biết tình trạng thải trừ: C1 và t 1/2

♦ ĐỘ THANH THẢI (Cl: clearance): là th ề tích huyết tương (mỉ) chứa thuốc được một cơ

quan (gan, thận) loại bỏ hoàn toàn (ỉọc sạch) thuốc đó trong thời gian 1 phút

C1 (ml/min.) = tốc độ bài xuất (v) / Cp

Cl total = Cl gan + C1 thận + C1 cớ quan khác

Ví dụ: Cl cephalexin: 300ml/min, Cl propanolol: 840ml/min (có thể tính theo ml/min/kg như C1 theophyllin: 0,65ml/min/kg).

- Đây không phải là thể tích huyết tương thực tế đi qua gan, thận trong 1 phút mà có nghĩa là sau 1 phút có 300ml huyết tương được lọc sạch cephalexin và 840ml huyết tương được lọc propanolol.

- Do cephalexin được bài tiết qua thận còn nguyên vẹn 91% nên:

C1 thận (cephalexin) = 273ml/min

- Do propanolol được chuyển hóa hoàn toàn ở gan nên:

C1 gan (propanolol) = 840ml/min Ý NGHĨA của Cl:

- Độ thanh thải có thể tính theo công thức: Cl = F X D / AUC

(F: sinh khả dụng, D: liều dùng)

- C1 tỷ lệ nghịch với thời gian bán thải t1/2 nên thuốc có C1 lớn, thuốc được đào thải nhanh khỏi cơ thể (t1/2 ngắn).

- Biết được C1 của thuốc, có thể ấn định CHẾ ĐỘ ĐIỀU TRỊ Hộp LÝ, đặc biệt trong

TIÊM TRUYỀN TĨNH MẠCH.

Thí dụ: Từ C1 tham khảo và đo được Cp, ta tính được tốc độ bài xuất thuốc ra khỏi cơ thể V = Cl X Cp (mg/min)

Hoặc biết được Cl, ta tính được tốc độ truyền dịch theo công thức:

Tốc độ truyền V* = Cl X Css (Css là Cp ồ trạng thái ổn định đạt được sau thời điểm dùng thuốc khoảng thời gian = 5 lần t1/2).

♦ THỜI GIAN BÁN THẢI (Half life: t 1/2): là thời gian cần thiết đ ể nồng độ thuốc trong

Có thể tính t1/2 bằng phương pháp đồ thị hoặc theo công thức: t 1/2 = 0,693 X Vd / C1

Ý NGHĨA của t1/2

- thời gian đề thuốc bài xuất hoàn toàn (99%) = 7 X t 1/2.

- biết t1/2, ấn định nhịp cho thuốc tức số lân dùng thuốc/ngày, thí dụ: t1/2 = 4-10 giờ, hai liều cách nhau 12 giờ,

t1^ > 12 giờ, dùng một liều duy nhất trong ngày.

- thuốc có tI/2 quá ngắn hoặc dài: không bào chế dạng thuốc tác dụng kéo dài vì t1/2 quá ngắn cần bào chế thuốc cho tác dụng nhanh chứa liều cao thích hợp, còn t1/2 quá dài thì không cần bào chế dạng thuốc tác dụng kéo dài.

5. Ý NGHĨA THỰC TIEN c ủ acá ct h ô n g s ố DĐH

♦ Nắm vững kiến thức về DĐH và các thông số DĐH sẽ giúp cho các nhà điều trị và dược sĩ lâm sàng tại bệnh viện điều chỉnh chế độ điều trị căn cứ vào nồng độ thuốc trong huyết tương đo được, tránh tình trạng mò mẫm. Các dược sĩ hành nghề tại nhà thuốc cũng cần có sự hiểu biết nhất định về các thông số DĐH để nâng cao hiểu biết về sử dụng thuốc. ♦ Những điều trình bày ớ trên đã được đơn giản hóa với tiền đề đặt ra là sự phân bố thuốc

trong cơ thể theo mô hình một ngăn và sự bài xuất thuốc khỏi cơ thể theo quá trình DĐH bậc 1. Trong thực tế, thuốc có thể phân bố theo mô hình nhiều ngăn và không tuân theo quá trình DĐH bậc 1, khi đó, việc tính toán điều chỉnh liều phức tạp hơn nhiều.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Basic clinical Pharmacokinetics, Applied Therapeutics Inc., 2nd ed., 1988.

2. Basic and Clinical Pharmacology, Katzung, Prentice-Hall International Inc., 4th ed., 1989.

3. Dược Lâm Sàng Đại cương, Trường Đại học Dược Hà Nội, Nhà Xuất bản Y học, 2000. CÂU HỎI TRẮC NGHIỆM

1. Sinh khả dụng là khái niệm dùng để chỉ phần thuốc được đưa đến và hiện diện trong: a. Dạ dày.

b. Ruột non.

c. Hệ tuần hoàn chung. d. Gan.

2. Để cho tác dụng dược lý, một thuốc phải: a. Đạt được nồng độ cao trong máu. b. Hấp thu qua niêm mạc ruột.

c. Được bài tiết ở nước tiểu dạng còn hoạt tính. d. Đạt được nồng độ hữu hiệu ở nơi tác động.

e. Được bào chế ở dạng thuốc cho tác dụng nhanh và kéo dài. 3. Chứng cứ cho biết một thuốc có sinh khả dụng tốt:

a. Cho tác dụng dược lý để dẫn đến hiệu quả điều trị. b. Đạt được nồng độ cao trong máu.

c. Đạt được nồng độ cao trong nước tiểu. d. Xuất hiện chất chuyển hóa trong máu. e. Xuất hiện chất chuyển hóa trong nước tiểu.

4. Đường cho thuốc sau đây lầm biến đổi sinh khả dụng một thuốc nhiều nhất: a. Tiêm dưdi đa.

b. Tiêm tĩnh mạch. c. Đường uống. d. Đường dưới lưỡi. e. Tiêm bắp.

5. Phát biểu sau đây là không đúng:

a. Khuếch tán thụ động qua màng giúp thuốc đi từ nơi có nồng độ thuốc cao sang nơi nồng độ thuốc thấp.

b. Khuếch tán thụ động qua màng không cần năng lượng. c. Chuyển vận thuốc chủ động qua màng cần đến năng lượng.

d. Chuyển vận thuốc chủ động qua màng giúp thuốc đi từ nơi có nồng độ thuốc thấp sang nơi nồng độ thuốc cao.

e. Chuyển vận thuốc chủ động giúp thuốc đi qua màng dễ dàng và đạt được nồng độ cân bằng nhanh hơn sự khuếch tán thụ động.

6. Sự hấp thu thuốc không cần đề cập đối với đường cho thuốc sau: a. Đường uống.

b. Đường tiêm tĩnh mạch. c. Đường dưới da. d. Đường tiêm bắp. e. Đường tiêm dưới da.

7. Giá trị của F đối với một thuốc liên quan nhiều nhất đến: a. Sinh khả dụng tuyệt đối.

b. Đường cho thuốc. c. Độ thanh thải.

d. Sinh khả dụng tương đối. e. Liều dùng.

8. Thể tích phân bố của một thuốc là:

a. Mối liên hệ toán học giữa tổng lượng thuốc có trong cơ thể với nồng độ thuốc có

trong huyết tương.

b. Một cách đo lượng máu có trong cơ thể. c. Một cách đo tổng lượng dịch có trong cơ thể.

d. Một cách đo lượng dịch có thuốc trong cơ thể.

e. Tất cả đều sai.

9. Thời gian bán thải t 1/2 của một thuốc là: a. Hằng số chỉ lý tính của thuốc.

b. Hằng số chỉ hóa tính của thuốc.

c. Thời gian để nồng độ thuốc trong huyết tương cho hoạt tính điều trị bị mất một nửa.

d. Là đại lượng hoàn toàn tùy thuộc vào đường cho thuốc.

e. Là đại lượng bị giảm đi khi dùng thuốc bằng đường tiêm tĩnh mạch nhanh. 10. Diện tích dưới đường cong AƯC biểu hiện cho:

a. Thời gian bán thải của thuốc. b. Lượng thuốc bị thận đào thải.

c. Lượng thuốc có trong dạng Ihuốc được sử dụng. d. Lượng thuốc được hấp thu vào máu.

e. Lượng thuốc bị gan chuyển hóa.

11. Hai chế phẩm uống chứa cùng một dược chất có AƯC giống nhau, có nghĩa là hai dạng thuốc đó:

a. Cung cấp lượng thuốc giống nhau vào trong cơ thể và vì thế, tương đương sinh học (bioequivalent).

b. Cung cấp lượng thuốc giống nhau vào trong cơ thể nhưng không có nghĩa tương đương sinh học.

c. Tương đương sinh học nếu kèm theo, chúng đạt tiêu chuẩn độ tan rã (disintegration standards).

d. Tương đương sinh học nếu kèm theo, chúng đạt tiêu chuẩn độ hòa tan giải phóng hoạt chất {dissolution standards).

12. Tính chất nào của dược chất sau đây làm cho dược chất không thể bào chế ồ dạng thuốc cho tác dụng kéo dài:

a. Tan rất kém.

b. Có thời gian bán thải quá dài. c. Có thời gian bán thải quá ngắn. d. Có độc tính cao.

e. Tất cả các tính chất trên.

13. Biết rằng nồng độ thuốc được hấp thu hoàn toàn và thời gian bán thải của thuốc là 4 giờ, hỏi lượng thuốc sẽ còn lại trong cơ thể là bao nhiêu sau 12 giờ dùng một liều thuốc là 400mg. a. 20Gmg. b. lOOmg. c. 50mg. d. 25mg. e. Gần như không còn thuốc trong cơ thể. 14. Sự chuyển hóa thuốc nhằm làm cho thuốc trở nên:

a. Dễ phân phối vào tế bào.

b. ít tan trong lipid hơn để dễ tan trong nước. c. Tan nhiều trong lipid hơn.

d. Mất hoạt tính dược lực. e. Tăng tác dụng phụ.

TƯƠNG TÁC THUỐC VÀ ỨNG DỤNG TRONG ĐIÊU TRỊ

MỤC TIÊU HỌC TẬP

- Phân biệt nhiều loại tương tác thuốc xảy ra trong quá trình sử dụng thuốc. - Trình bày 4 kiểu tương tác thuốc dược động học và ý nghĩa trong điêu trị. - Bàn luận vê những thuốc gây cảm ứng hay ức chế enzym chuyển hóa thuốc. - Trình bày các kiểu tương tác thuốc dược lực học và sự tận dụng tương tác thuốc có

lợi trong điếu trị.

- Vai trò của Dược sĩ trong việc ngăn ngừa tương tác thuốc bất lợi.

L TƯƠNG TÁC THUỐC LÀ GÌ?

♦ Tương tác thuốc (Drug interactions) là hiện tượng xảy ra khi sử dụng đồng thời hai hay nhiều thuốc, thuốc này làm thay đổi tác dụng hoặc độc tính của thuốc kia đưa đến hậu quả có lợi hoặc bất lợi đối với cơ thể người dùng thuốc.

♦ Trong thực tế điều trị, sự phối hợp thuốc là không thể tránh khỏi và có thể dẫn đến sự tương tác thuốc biểu hiện bằng sự thay đổi tính chất dược động học hoặc tác dụng dược lý của một thuốc. Vì vậy, người ta phân biệt hai loại tương tác thuốc dược động hục và dược học theo sơ đồ sau (hình 1).

■ Hiệp lực (tăng tác dụng)

■ Đối kháng {giảm tác dụng)

♦ Ý nghĩa ỉâm sàng:

Các nhà điều trị chủ động phối hợp thuốc nhằm khai thác tương tác thuốc theo hướng có lợi.

—> ■ Tăng hiệu quả điều trị. —> ■ Giảm tác dụng phụ.

■ Giải độc thuốc (điều trị ngộ độc). 2. TƯƠNG TÁC THUỐC DƯỢC ĐỘNG HỌC

2.1. Giai đoạn hấp thu

Khi hai thuốc dùng chung bằng đường uống, thuốc này sẽ cản ừở sự hấp thu của thuốc kia.

Nơi thuốc được hấp thu một cách đáng kể là ruột, bởi vì nơi đây diện tích hấp thu rất rộng,

cơ chế hấp thu tốt, lượng máu tưới rất nhiều để thuốc có thể hấp thu vào hệ tuần hoàn chung. Tương tác thuốc ở giai đoạn hấp thu có thể làm chậm sự hấp thu một thuốc nhưng quan trọng hơn hết lầ lượng thuốc hấp thu bị giảm trầm trọng đưa đến nồng độ thuốc trong máu đạt được quá kém không cho tác dụng điều trị hiệu quả. ở đây, có thể kể chi tiết hơn ba loại tương tác.

♦ Tương tác cản trở sự hấp thu: đó là trường hợp thuốc kháng acid chứa Al, Mg hoặc Ihuốc chứa (han hoạt, kaolin trị tiêu chảy cản trở sự hấp thu thuốc uống cùng với nó (nên uống hai thuốc cách xa ít nhất 2 giờ). Hoặc tetracyclin nếu uống chung với thuốc kháng acid chứa calci sẽ mất tác dụng do tạo phức với calci không hấp thu được.

Cholestyramin làm giảm sự hấp thu của levothyroxin do kết dính mà levothyroxin sau khi hấp thu vào máu qua gan lại theo mật đổ ừở ra ruột (chu kỳ gan-ruột - enterohepatic recirculation) để bị tương tác thuốc, cho nên, hai thuốc này phải uống cách xa ít nhất là 4 giờ. ♦ Tương tác làm thay đổi nhu động ruột: thuốc tẩy nhuận làm các thuốc khác vận

chuyển nhanh quá không hấp thu vào máu được.

Ngược lại, thuốc chống co thắt, dẫn chất thuốc phiện làm thuốc khác vận chuyển chậm, hấp thu nhiều hơn so với bình thường có thể gây độc tính.

♦ Tương tác làm thay đổi hệ tạp khuẩn ruột: Erythromycin làm tăng độc .tính 'của ‘ digoxin vì bình thường, digoxin bị chuyển hóa bởi hệ vi khuẩn đường ruột với 4Ó%' không - còn hoạt tính, vi khuẩn đường ruột bị erythromycin tiêu diệt sẽ làm cho digoxin họạt tính hấp thu vào máu nhiều hơn.

Hoặc đã có nghiên cứu ghi n h ậ n ‘uống cùng lúc ampicillin, • tetracyclin với thuốc ngừa thai có thể đưa đến “vỡ kế hoạch” do -kháng sinh làm rối loạn hệ tạp khuẩn ruột không tạo môi trường chuyển hóa thuốc ngừa thai như bình thường và làm giảm hoặc m ất tác dụng thuốc ngừa thai.

2.2. Giai đoạn phân bố

Khi được hấp thu vào máu để được phân bố, một phần thuốc sẽ kết dính với protein không cho tác dụng, phần còn lại ở trạng thái tự do mới cho tác dụng theo phản ứng cân bằng sau:

Thuốc - protein huyết tương (dự trữ) « thuốc tự do (cho tác dụng).

- Khi hai thuốc cùng liên kết với protein huyết tương, thuốc có ái lực liên kết lớn hơn sẽ đẩy thuốc kia ra thành dạng tự do làm tăng nồng độ gây độc tính. Lưu ý các thuốc có phạm vi điều trị hẹp và có tỷ lệ liên kết với protein cao (trên 80%) dễ bị tương tác gây. độc tính: phenytoin (90%), tolbufamid (96%), warfarin (99%). Nấu dùng chung phenylbutazon với warfarin sẽ làm .tăng tác dụng chống đông của warfarin.

- Protein huỹết tương chủ yếu gắn thuốc là albumin, các protein huyết tương khác gắn

ít hơn. Đây được xem là kho dự trữ thuốc sẽ phóng thích thuốc tự do klìi cần.

2.3. Giaỉ đoạn chuyển hóa

Phần lớn thuốc được thải trừ chính trong cơ thể bằng sự chuyển hóa thuốc chủ yếu xảy ra ở •gan với hệ thống enzym chuyển hóa thuốc có tên cytochrom P450 (xem bảng 1).

B ả n g 1: Chuyển hóa thuốc ở giai đoạn 1 do enzym cytochrom P450.

Hấp thu Chuyển hóa ở gan Thải trừ

Giai đoan 1 Giai đoan 2

THUỐC -> ■ Oxy hóa-■ Khử hóa ■ Thủy giải Phản ứng liên hợp (glucuronic hóa, acetyl h ó a ...) -> CHUYỂN HÓA CHẤT - Mất hoạt tính - TMng độc tính ; ENZYM: CYTOCHROM P450

Tương tác thuốc ở giai đoạn chuyển hóa thường thông qua tương tác trên chính hệ thống

cytQchrom P450 (CYP450), cho nên, nhà điều trị cũng như Được sĩ cần có một số hiểu biết

về hệ thống này. CYP450 là các enzym có nhiều ở tế bào gan, tệ bào một non, có ít hơn ở

thận, phổi, não:.. Các ensym của CYP450 có khoảng 30 và được gọi' là đòng enzym

(isoenzym) vì gồm các chuỗi acid amin gần giống nhau.

Các isoenzym này được đặt ten gồm 3 chữ đầu là CYP, sau đó là con số chỉ họ (family), chữ cái chỉ phân họ (subfamily) và cuối cùng là số thứ tự trong phân họ này. Thí dụ, isoenzym CYP3A4 cho biết enzym này thuộc cytochrom P450, thuộc họ “3”, phân họ “A”, và là enzym đứng hàng thứ 4 trong phân họ “A”. CYP450 rất quan trọng trong chuyển hóa các chất sinh học nội sinh trong cơ thể như hormon, prostaglandin, các steroid, lipid và acid béo, và giúp giải độc các chất ngoại sinh là thuốc, đặc biệt thuốc dùng qua đường uống. CYP450 liên

quan đến chuyển hóa thuốc thường nằm trong 3 họ CYP1 (như CYP1A2), CYP2 (như CYP2C9, CYP2D6), CYP3 (nhưCYP3A4).

Hoạt tính của enzym chuyển hóa thuốc CYP450 có thể tăng hoặc giảm dưới tác động của thuốc, vì vậy, người ta chia thuốc làm hai loại:

♦ Thuốc gây cảm ứng enzym (enzym induction):

Đây lầ các thuốc làm tăng hoạt tính CYP450 tức lầm tăng quá trình chuyển hóa thuốc

đẫn đến làm giảm hoạt tính trị liệu của thuốc dùng đồng thời. Thí dụ: phenylbutazon ià thuốc gây cảm ứng enzym sẽ làm giảm hoạt tính các thuốc dùng chung như digoxin, phenytoin, propanolol, quinidin.

Đặc điểm của cảm ứng enzym :

- Khởi phát chậm, như phenobarbital phải dùng đến 1 tháng mới gây cảm ứng enzym.

- Liên quan đến liều dùng, liêu càng cao càng dễ gây cảm ứng enzym.

- Yếu tố thúc đẩy cảm ứng enzym: tuổi cao, di truyền.

Các thuốc được ghi nhận gây cẩm ứng enzym : Carbamazepin, griseofulvin, phenobarbital, phenytoin, rifampicin, isoniazid, rượu ethanol (dùng lâu ngày). ♦ Thuốc ức c h ế enzym (enzym inhibition):

Đây là thuốc làm giảm hoạt tính CYP450 tức ức chế quá trình chuyển hóa thuốc dẫn đến làm tăng hoạt tính thuốc dùng đồng thời. Thí dụ: cimetidin, ketoconazol ức chế enzym sẽ làm tăng tác dụng đồng thời tăng độc tính của thuốc dùng chung là diazepam, terfenadin. Trường hợp nghiêm trọng là amiodaron ức chế hai isoenzym CYP2C9 và CYP3A4 ià hai enzym chuyển hóa hai đồng phân lập thể (stereoisomer) của warfarin. Vì vậy, khi dùng đồng thời amiodaron sẽ làm tăng hoạt tính của warfarin từ 50% đến 100% có thể gây tai biến trầm trọng, bắt buộc phải giảm liều warfarin từ 30% đến 50%.

Đặc điểm của ức c h ế enzym :

- Khởi phát nhanh hơn cảm ứng enzym.

- Có liên quan đến liều dùng, liều cao dễ gây ức chế enzym.

- Yếu tố thúc đẩy: tuổi cao, di truyền...

Các thuốc được ghi nhận gây ức ch ế enzym : amiodaron, cimetidin, ketoconazol,

erythromycin, clarithromycin, ciprofloxacin, fluconazol, fluoxetin, fluvoxamin,

metronidazol, verapamil, rượu ethanol (mới đùng).

Lưu ý: Dịch nước bưởi được ghi nhận ức chế CYP450 (đặc biệt isoenzym CYP3A4) gây tương tác thuốc bất lợi với nhiều thuốc.

2.4. Giai đoạn đào thải

Hầu hết thuốc được đào thải qua thận, vì vậy, tương tác thuốc xảy ra ở đây làm cho thuốc bị tích lũy không thải trừ ra khỏi cơ thể gây hại.

Sự đào thải thuốc ở thận xảy ra theo 3 phương cách và ta có 3 tương tác thuốc như sau: ♦ Lọc tiểu cầu thận (glomerular filtration) Tương tác có thể kể là hai thuốc dùng chung,

một là kháng sinh nhóm aminoglycosid với digoxin. Digoxin là thuốc được đào thải bằng sự lọc tiểu cầu thận trong khi aminoglycosid có tác dụng gây độc đối với thận, nếu dùng chung, digoxin không được lọc đào thải tốt sẽ tích lũy lại gây độc (trong trường hợp này phải theo dõi chức năng thận và giảm liều thích đáng digoxin).

♦ Bài tiế t chủ động ở ông thận (active tubular secretion): Probenecid tương tranh trong sự bài tiết với penicillin làm kéo dài thời gian tác dụng của penicillin. Ngược lại, probenecid tương tranh với cephaloridin lại làm tăng độc tính của kháng sinh này. ♦ Tái hấp thu thụ động ở ống thận (passive tubular reabsorption): Quá trình tái hấp thu

có tùy thuộc vào pH của nước tiểu và thuốc làm thay đổi pH nước tiểu có thể gây tương tác thuốc dùng chung. Thí dụ, kháng acid (NaHC03) gây kiềm hóa nước tiểu làm giảm sự thải trừ các thuốc là alcaloid (quinidin, theophyllin...) dẫn đến nguy cơ quá liều. Ngược lại, vitamin c liều cao gây acid hóa nước tiểu làm tăng thải trừ các thuốc alcaloid dẫn đến giảm tác dụng.

ứng dụng loại tương tác này, các nhà điều trị kiềm hóa hoặc acid hóa nước tiểu để loại trừ nhanh thuốc hay độc chất theo nước tiểu khi cấp cứu ngộ độc.

3. TƯƠNG TÁC THUỐC DƯỢC L ự c HỌC

Đây là những tương tác xảy ra tại các thụ thể (receptor) của thuốc, có thể trên cùng receptor hoặc trên các receptor khác nhau, dẫn đến thay đổi tác dụng điêu trị hoặc độc tính của thuốc (tăng hoặc giảm).

3.1. Tương tác đối kháng

Là tương tác xảy ra giữa hai thuốc làm giảm hoặc mất tác dụng do tác động của thuốc này đối nghịch với tác động của thuốc kia.

Thường được sử dụng để giải độc thuốc (naloxon giải độc morphin). Những trường hợp còn lại thuộc về loại phối hợp chống chỉ định. Có hai loại đối kháng:

♦ Đối khống cạnh tranh: Khi có sự tranh giành tại một thụ thể (pilocarpin-atropin). Pilocarpin làm hẹp đồng tử trong khi atropin làm dãn đồng tử.

♦ Đối kháng không cạnh tranh: Chất đối kháng tác động vào loại thụ thể khác (caffein- diazepam). Caffein gây kích thích trong khi diazepam gây ức chế hệ thần kinh trung ương.

Lưu ỷ: Với kháng sinh, không phối hợp kháng sinh diệt khuẩn (penicillin) với kháng sinh hãm khuẩn (tetracyclin, cloramphenicoL.) vì đối kháng.

3.2. Tương tác hiệp lực

Là tương tác xảy ra giữa hai thuốc làm tăng tác dụng.

Đây là tương tác được khai thác rất nhiều trong điều trị nhằm tăng tác dụng điều trị. ở đây, người ta lại chia 3 loại tương tác hiệp lực.

♦ Hiếp lưc bổ sung (summation); Hai thuốc tác động ở hai thụ thể khác nhau khi phối hợp hoạt tính phối hợp bằng tổng hoạt tính của mỗi thuốc khi dùng riêng lẻ (xem hình 2). Ví dụ: Codein + paracetamol. Paracetamol chỉ dùng giảm đau bậc 1, kết hợp với codein thành giảm đàu bậc 2.

Hoặc phối hợp chẹn bêta với lợi tiểu thiazid để trị tăng huyết áp.

THUỐC A THUỐC B

1

_

ĩ

Hình 2: T á c dụng của hiệp lực bổ sung (C)

♦ Hiệp lực cộng (Addition): Hai thuốc cùng tác động trên một thụ thể khi phối hợp, hoạt tính phối hợp bằng tổng hoạt tính của mỗi thuốc khi dùng riêng lẻ (xem hình 3).

Ví dụ: NSAID + Paracetamol -» giảm đau do viêm

THUỐC A THUỐC B Receptor A Tác dụng: y r A -1' B ---► A B IPƯỎNG.! Hình 3: Tá T H Ư V ì P M Í

♦ Hiệp lực bội tàng (synergism, potentiation): Hoạt tính phối hợp của hai thuốc lớn hơn tổng hoạt tính của mỗi thuốc khi dùng riêng lẻ (xem hình 4).

Ví dụ: Phối hợp kháng sinh để có tương tác hiệp lực bội táng: T Á C D Ụ N G H Ã M K H U A N + H Ã M K H U Ẩ N -> D IỆT K H U A N

(bacteriostatic) (bactericide)

(sulfamethoxazol + trimethoprim = Co - trimoxazol)

T Á C D Ụ N G D IỆ T K H U A N + D IỆ T K H U A N -> DIỆ Ĩ K H U A N M Ạ N H HƠ N , (Penicillin + Aminosid -> trị nhiễm khuẩn nặng)

THUỐC A THUỐC A

c

Hình 4: T á c dụng củ a hiệp lực bội tăng (C)

3.3. Tận dụng các tương tác có lợi trong thực tiễn điều trị

♦ Băng các dược phẩm có sự phôi hợp sẵn: để đạt tương tác hiệp lực

Các thuốc cùng loại:

BACTRIM : Sulfamethoxazole + Trimethoprim

(phối hợp kháng sinh để có tác dụng diệt khuẩn)

RODOGYL : Spiramycin + metronidazol

(phối hợp kháng sinh trị vi khuẩn hiếu khí và kỵ khí)

RIFATER : Rifampicin + isoniazid + pyrazimamid

(phối hợp kháng lao)

Các thuốc khác loại:

ECAZIDE : captopril + hydroclorothiazid

(phối hợp ức chế men chuyển + lợi tiểu)

ARTHROTEC : diclofenac + misoprostol

(phối hợp NSAID + thuốc bảo vệ niêm mạc ngừa viêm loét DD-TT)

MODOPAR : benserazid + levodopa

PRIMAXIN : cilastin + imipenem

(phối hợp cilastin để bảo vệ imipenem không bị bất hoạt)

AUGMENTIN : acid clavulanic + amoxicillin

(phối hợp ức chế bêta lactamase bảo vệ amoxicillin)

GASTROSTAT : hợp chất bismuth + tetracyclin + metronidazol

(phối hựp ba thuốc Lrị Helicobacter pylori) ♦ Phối hợp trong chỉ định thuốc

Nhằm giổm éớt tác dụng phụ:

- Hadoperidol + trihexyphenidyl

(trihexyphenidyl trị hội chứng ngoại tháp là tác dụng phụ do haloperidol gây ra)

- Isoniazid + vitamin B6

(Vitamin B6 cải thiện tình trạng viêm dây thần kinh ngoại biên do INH gây thiếu vitamin B6 trong cơ thể)

Nhằm gia tăng hiệu quả điêu trị:

- Kháng sinh + men kháng viêm (serratiopeptidase, lysozym...)

(men kháng viêm giúp chống viêm, loãng đàm, giúp kháng sinh xâm nhập tốt vào mô)

4. DƯỢC Sĩ VÀ VẮN ĐỀ NGĂN NGỪA TƯƠNG TÁC THUốC BẤT lơ i

Với vai trò là người thông tin và hướng dẫn sử dụng thuốc an toàn, hiệu quả, để phòng chống tương tác thuốc bất lợi cũng như khai thác tương tác thuốc có lợi đối với việc sử dụng thuốc, người dược sĩ cần lưu ý thực hiện các điều sau:

♦ Không ngừng cập nhật thông tin về tương tác thuốc để bổ sung kiến thức chuyên môn. ớ các nước tiên tiến, các dược sĩ thường sử dụng các phần mềm vi tính về tương tác thuốc trang bị ở các nhà thuốc. Các phần mềm này được cập nhật thường kỳ và rất dễ dàng truy xuất thông tin cần thiết. Trong đầu dược sĩ hành nghề có kinh nghiệm luôn có sẵn danh sách các thuốc và nhóm thuốc gọi là cần cảnh giác về tương tác thuốc khi phối hợp với thuốc khác. Danh sách ấy có thể kể như sau (Bảng 2).

B ả n g 2: C á c thuốc và nhóm thuốc cần cảnh giác về tương tác thuốc.

Alendronat Isoniazid

Amiodaron Itraconazol

Thuốc resin liên kết acid mật Lithium

Carbamazepin ức chế MAO

Cimetidin Nefazodon

Cyclosporin Digoxin Erythromycin

Nhóm ức chế men khử CoA

Thuốc uống tránh thai Phenobarbital Phenytoin HMG- ức chế protease Nhóm quinolon Rifampicin Sucralfat Theophyllin Warfarin

♦ Lưu ý đến các đối tượng có nguy cơ về tương tác thuốc: người cao tuổi, bệnh nhân đi khám nhiêu bác sĩ (thuộc loại “liên tục đổi thầy đổi thuốc lung tung”), người bệnh AIDS (do mắc nhiều bệnh cơ hội), người bị bệnh mạn tính đặc biệt như loét dạ dày-tá tràng, tim mạch (nhất là có tăng lipid huyết hoặc phải dùng thuốc chống đông), động kinh, hô hấp (hen suyễn và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính).

♦ Đối với đơn thuốc, khi cấp phát thuốc ở bệnh viện phải dự đoán tương tác thuốc có thể xảy ra để góp ý với bác sĩ điều trị về: thay thế hoặc loại bỏ thuốc gây tương tác, điều chĩnh liều thích hợp, có chế độ theo dõi nồng độ thuốc (Therapeutic Drug Monitoring, viết tắt TDM).

ở các nhà thuốc, khi có điều kiện dược sĩ vẫn nên có sự góp ý về đơn thuốc (gọi điện

thoại cho bác sĩ cấp đơn thuốc) giống như dược sĩ lâm sàng ở bệnh viện.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Dược lâm sàng đại cương, Trường Đại học Dược Hà Nội, Nhà Xuất Bản Y Học, Hà 2. A manual of Adverse Drug Interaction, Elsevier 5th ed, 1997.

3. Textbook of Therapeutics: Drug and Disease management 7th ed, 2000.

4. Basic Principles of Drug Interaction, Continuing Education, Pharmacy Times, Nov 2000.

CÂU HỎI TRẮC NGHIỆM

1. Ruột non là nơi hấp thu đáng kể thuốc dùng bằng đường uống bởi vì: a. Diện tích hấp thu lớn hơn nhiều so với dạ dày.

b. Niêm mạc ruột dễ dàng hấp thu thuốc hơn so với dạ dày.

c. Lượng máu tưới rất nhiều ờ ruột.

d. Tất cả các điều trên. Nội, 2000.

2. Phát biểu nào sau đây về thuốc gây cảm ứng enzym là đúng, NGOẠI TRỪ: a. Phenobarbital phải dùng đến 1 tháng mới gây cảm ứng enzym.

b. Thuốc gây cảm ứng enzym dùng liều càng cao càng dễ gây tương tác thuốc. c. Yếu tố di truyền không ảnh hưởng đến hiện tượng cảm ứng enzym. d. Người cao tuổi dễ bị tương tác thuốc do cảm ứng enzym.

3. Uống nước trà (có chứa caffein) với thuốc an thần giải lo (như diazepam) có thể bị tương tác thuốc thuộc loại:

a. Hiệp lực bội tăng.

b. Đối kháng không cạnh tranh. c. Đối kháng cạnh tranh. d. Hiệp lực cộng.

4. Phát biểu nào sau đây về tương tác thuốc dược lực học là đúng: a. Liên quan đến sự hấp thu thuốc.

b. Liên quan đến sự chuyển hóa thuốc.

c. Liên quan đến sự liên kết với protein huyết tương. d. Liên quan đến đối kháng và hiệp lực.

5. Để tránh tương tác thuốc giữa thuốc kháng acid (chứa Ai, Mg) và thuốc uống cho tác dụng toàn thân, cần uống hai thuốc cách xa ít nhất 2 giờ là vì thuốc kháng aciđ:

a. Cản trở sự hấp thu của thuốc dùng chung.

b. Làm tăng sự đào thải qua thận của thuốc dùng chung.

c. Làm tăng sự kết dính protein huyết tương của thuốc dùng chung. d. Làm thay đổi pH của dịch vị.

6. Hai thuốc cholestyramin và levothyroxin cần uống cách xa ít nhất 4 giờ là vì: a. Cholestyramin làm giảm nhu động dạ đày.

b. Cholestyramin làm thay đổi pH của dịch vị.

c. Cholestyramin kết dính với levothyroxin khi uống chung làm cho levothyroxin không được hấp thu.

d. Cholestyramin kết dính với levothyroxin khi uống chung và kể cả levothyroxin đã hấp thu vào máu nhưng do chu kỳ gan ruột (enterohepatic recirculation) theo mật ở gan để đổ trở lại vào ruột.

7. Phát biểu nào sau đây là đúng, NGOẠI TRỪ:

a. CYP450 gồm 30 isoenzym có cấu trúc hóa học gần giống nhau.

b. CYP450 chứa nhiều ồ tế bào gan và ruột non.

c. CYP450 giúp gan chuyển hóa thuốc bằng phản ứng liên hợp (glucuronic hóa, acetyl hóa). d. Nhiều thuốc làm thay đổi hoạt tính của CYP450.

8. Tương tác thuốc ồ giai đoạn thuốc được chuyển hóa để thải trừ bên trong cơ thể xảy ra ở: a. Sự lọc tiểu cầu thận.

b. Sự bài tiết chủ động ồ ống thận.

c. Sự tái hấp thu thụ động ồ ống thận.

d. Không xảy ra ồ các phần nêu trên.

9. Đối tượng nào có nguy cơ cao bị tương tác thuốc: a. Người cao tuổi.

b. Bệnh nhân thuộc loại “liên tục đổi thầy đổi thuốc”

c. Người bị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính dùng nhiều loại thuốc. d. Tất cả các đối tượng trên.

10. Phát biểu nào sau đây là đúng, NGOẠI TRỪ:

a. Tất cả các loại tương tác thuốc đối kháng do làm mất tác dụng của thuốc nên không được dùng trong điều trị.

b. Tương tác thuốc hiệp lực thường được dùng trong điều trị để làm tăng tác dụng điều trị của thuốc.

c. Nhiều dược phẩm được kết hợp sẵn thuốc để đạt tương tác thuốc hiệp lực.

d. Tương tác thuốc ở giai đoạn hấp thu thường được quan tâm khi sử dụng dạng thuốc

uống.

11. Tương tác thuốc ở giai đoạn hấp thu làm cho nồng độ thuốc trong máu đạt được quá kém không cho tác dụng điều trị hiệu quả, nguyên do là vì tương tác thuốc đưa đến:

a. Tốc độ hấp thu thuốc chậm.

b. Lượng thuốc hấp thu bị giảm trầm trọng. c. Nhu động đường tiêu hóa quá kém.

d. pH của đường tiêu hóa bị thay đổi quá nhiều.

12. Tương tác thuốc ở giai đoạn phân bố thường xảy ra khi một thuốc được đẩy ra không còn

gắn với protein huyết tương chủ yếu sau đây: a. Lipoprotein.

b. Transcortin c. Albumin.

d. Alpha-1 acid glycoprotein.

13. Amiodaron được ghi nhận ức chế enzym chuyển hóa thuốc làm tăng hoạt tính của thuốc nào sau đây mà khi hai thuốc dùng chung bắt buộc phải giảm liều thuốc dùng chung với amiodaron từ 30% đến 50%:

a. Warfarin. b. Codein.

c. Levothyroxin. d. Phenytoin.

14. Thuốc nào sau đây có thể bị tương tác thuốc với kháng sinh do kháng sinh uống làm thay đổi hệ tạp khuẩn ruột đưa đến bị giảm hoặc mất tác dụng của thuốc đó:

a. Erythromycin. b. Indinavin.

c. Thuốc uống tránh thai. d. Cholestyramin.

15. Tương tác thuốc nào xảy ra khi tetracyclin không vào máu để cho nồng độ hữu hiệu do uống chung với thuốc kháng acid chứa calci:

a. Tương tác đối kháng. b. Tương tác ức chế enzym. c. Tạo phức không hấp thu được. d. Tương tác hiệp lực.

s ử DỤNG THUỐC ở NGƯỜI c ó c ơ ĐỊA ĐẶC BIỆT

MỤC TIÊU HỌC TẬP

- Giải thích được lý do tại sao phải thận trọng trong sứ dụng thuốc ỏ người có cơ địa đặc biệt.

- Biết được đặc điểm các đối tượng: trẻ con, phụ nữ có thai, phụ nữ cho con bú, người già, người suy thận, suy gan trong phương diện sử dụng thuốc.

- Bàn luận những điều lưu ý, biện pháp xử trí trong sử dụng thuốc ỏ các đối tượng có cơ địa đặc biệt.

1. TRẺ CON

♦ Trên phương diện dùng thuốc, hoàn toàn không th ề xem trẻ con là người lớn thu nhỏ.

Bởi vì nếu xem trẻ con là người lớn thu nhỏ sẽ đi đến chỗ cho rằng bất cứ thuốc gì người lớn dùng được trẻ con sẽ dùng được, chỉ có việc giảm liều. Điều này hoàn toàn sai, có những thuốc trẻ con không dùng được.

Trong lĩnh vực Nhi khoa ở Mỹ, người ta còn chia trẻ em ra nhiều lứa tuổi (bảng 1).

B ả n g 1: C á c lứa tuổi ở trẻ (chia theo Nhi khoa ở Mỹ)

Lứa tuổi Tuổi

Trẻ sinh non (premature) < 38 tuần thai nghén

Trẻ sơ sinh (newborn, neonate) Trong vòng 1 tháng sau khi sinh

Trẻ con (infant, baby) 1-24 tháng

Trẻ em nhỏ (young child) 2-5 tuổi

Trẻ em lớn (older child) 6-12 tuổi

Trẻ vị thành niên (adolescent) 13-18 tuổi

♦ Việc cho thuốc ỏ trẻ con phải đặc biệt thận ừọng vì ở trẻ, đặc biệt là trẻ sơ sinh, các cơ quan như gan, thận, hệ thần kinh trung ương, hệ tim mạch... chưa phát triển hoàn chỉnh, cho nên sự hấp thu, phân bố, chuyển hóa và đào thải thuốc (tức quá trình dược

động học của thuốc) không hoàn toàn thuận lợi dễ xảy ra hiện tượng thuốc gây độc tính

Bảng 2: Q uá trình dược động học của thuốc ở trẻ sơ sinh và dưới 1 tuổi (ghi nhận một cách tổng quát, không nêu cá c ngoại lệ) khi so với người lớn

Biến đổi so với người lớn Nguyên nhân Sự hấp thu thuốc

- uống ị hấp thu ị acid dịch vị và ị tháo rỗng ĐĐ

- qua da t hấp thu (corticoid) T thấm thuốc và sự nhạy cảm

Sự phân bố thuốc T Vd của thuốc T lượng nước trong cơ thể

‘ _{T tác dụng & độc tính T nồng độ thuốc tự do/máu}

Sự chuyền hóa thuốc i CH (pha 1 và pha 2) T bilirubin hai não

Hệ men chuyển hóa chưa đầy đủ Thuốc (aspirin) -> bilirubin tự do

Sự bài tiết thuốc T Tgian tồn tại thuốc 'Ị' Y 1/2

♦ ở trẻ, đặc biệt trẻ sơ sinh, có nhiều tác dụng phụ của thuốc xuất hiện mà không thấy

xuất hiện ờ người lớn, chẳng hạn:

- Liều cao aspirin, paracetamol làm tăng thân nhiệt ồ trẻ sơ sinh.

- Làm chậm lớn với TETRACYCLIN và các thuốc CORTICOID. - Làm xám răng vĩnh viễn với TETRACYCLIN.

- Tăng áp lực sọ não làm iồi thóp với các thuốc CORTICOIĐ, ACID NALIDDQC,

VITAMIN A, D quá liều, NITROFURANTOIN.

- Làm vàng da với NOVOBIOCIN, SULFAMID, VITAMIN K.

- Dậy thì sớm với nội tiết ANDROGEN. - Độc đối với não với HEXACLOROPHEN.

♦ Trong lãnh vực bào chế, người ta thường quan tâm bào chế ra các loại thuốc với liều lượng và dạng thuốc đã được tính toán cho phù hợp với trẻ. Trên nguyên tắc, đối với trẻ dưới 2 tuổi phải dùng loại thuốc “dành cho trẻ sơ sinh”, trẻ từ 2 đến 15 tuổi dùng thuốc “dành cho trẻ em”. Trẻ trên 15 tuổi có thể dùng thuốc dành cho người lớn (nhưng phải giảm liều). Dạng thuốc thích hợp cho trẻ là dạng thuốc lỏng (sirô, hỗn dịch, nhũ dịch, thuốc uống nhỏ giọt...).

♦ về việc phân liều thuốc, bởi vì trẻ con không phải là người lớn thu nhỏ nên liều thuốc cho trẻ phải tính trên nhiều yếu tố: tuổi, cân nặng, diện tích cơ thể, và tính cả sự kém chức năng gan, thận của chính lứa tuổi này (trong bệnh viện có các công thức tính sẵn).

Cách tính liều cho trẻ thông thường được tính theo sốm g thuốc/kg th ể trọng.

Thuốc độc tính cao (trị ung thư) tính theo sốm g thuốc/nỉ cơ thể.

Đối với ta hiện nay, có tình trạng khá phổ biến là phải dùng dạng thuốc dùng cho người lớn và từ liều người lớn phân nhỏ ra tính liều cho trẻ. Phải xem việc làm này là bất đắc dĩ

và chỉ nên áp dụng đối với thuốc thông thường có rất ít độc tính, gần như vô hại đối với trẻ.

Nếu phải dùng thuốc dành cho người lớn và thuốc rất ít độc tính, có thể tính liều lượng cho trẻ như sau:

- Trẻ dưới 12 tháng: dùng 1/8 đến 1/6 liều người lớn.

- Trẻ từ 1-3 tuổi: dùng 1/6 đến 1/3 liêu người lớn.

- Trẻ từ 3-12 tuổi: dùng 1/3 đến 2/3 liều người lớn.

- Trẻ trên 12 tuổi: dùng 3/4 liều người lớn.

Cần nhấn mạnh thêm việc dùng thuốc viên nén của người lớn bẻ nhỏ, cà nhuyễn hoặc dùng dụng cụ nghiên thuốc để phân liều, giúp cho trẻ dễ uống là việc chẳng nên làm.

Nên lưu ý, thuốc dạng viên nén, viên nang ừong nhiều trường hợp phải giữ nguyên vẹn

viên khi uống, nếu phân nhỏ, tháo nang có khi là có hại.

♦ Từ năm 1979, FDA (Mỹ) yêu cầu tất cả các thuốc dùng trong Nhi khoa phải được thử lâm sàng đầy đủ, đúng quy cách trên trẻ. Chỉ khi đó, bảng hướng dẫn sử dụng thuốc mới

được ghi các thông tin về sử dụng thuốc ở trẻ. Trước năm 1996, gần 80% thuốc bán theo

đơn ồ Mỹ không được FDA chấp thuận dùng cho trẻ vì không đạt tiêu chuẩn thử lâm

sàng. Từ năm 1996, FDA chấp thuận cho các nhà sản xuất dược phẩm có thể suy diễn kết quả thử lâm sàng trên người lớn cho trẻ nếu diễn tiến bệnh và hiệu quả của thuốc trên hai dân số này tương tự.

Hiện nay, một số luật lệ về sử dụng thuốc trong Nhi khoa vẫn còn bàn cãi. Hệ thống phân loại thuốc A,B,C,D và X trong Nhi khoa đã được đệ trình cho FDA Mỹ xét duyệt như sau:

- Loại A: Thử lâm sàng đầy đủ chứng minh không có nguy cơ gây tai biến cho trẻ.

- Loại B: Thử lâm sàng chưa đầy đủ nhưng không có dữ kiện nào cho thấy có nguy cơ

gây tai biến cho trẻ.

- Loại C: Đã có nguy cơ gây tai biến cho trẻ được ghi nhận ở một loại thuốc cùng nhóm

điều trị hoặc có tính chất tương tự.

- Loại D: Thử lâm sàng chưa đầy đủ và không có dữ kiện cho thấy có nguy cơ gây tai

biến cho trẻ, tuy nhiên đã có một thứ thuốc khác chứng tỏ an toàn hơn trong sự lựa chọn.

- Loại X: Thử lâm sàng đầy đủ chứng minh có nguy cơ gây tai biến cho trẻ

Việc phân loại nhiều mức từ sử dụng an toàn (ỉoại A) đến chống chỉ định tuyệt đối (loại X) để các nhà điều trị có cơ sỏ chọn lựa thuốc sử dụng. Từ loại B đến loại D vì ỉợi ích điều trị có thể chọn sử dụng nhưng loại B ít phải cần nhắc hơn c và D.

Sau đây là m ột s ố thuốc không nên dùng cho trẻ: • Trẻ dưới 6 tuổi, không nên dùng

- Thuốc trị ho có chứa CODEIN (như thuốc viên: NÉO-CODION, EUCALYPTINE,

TERPIN-CODEIN...).

- Thuốc trị tiêu chảy có chứa dẫn chất thuốc phiện (như CồN ANTICHOLERIC,

PAREGORIC, LỤC THAN THỦY).

- Thuốc kháng sinh TETRACYCUN, không dùng bừa bãi CLORAMPHENICOL,

SULFAMID.

- Không dùng bừa bãi thuốc loại CORTICOID (ngoại trừ có chỉ định của bác sĩ).

- Thuốc nhuận tràng loại kích thích (nhưNÉO-BOLDOLAXINE).

- ASPIRIN (ngoại trừ có chỉ định do có liên quan đến hội chứng REYE).

• Trẻ dưới 2 tuổi, không nên dùng các thuốc không dùng cho trẻ dưới 6 tuổi và

- Thuốc tiêu chảy làm liệt nhu động m ột tổng hợp như DIPHENOXYLAT (Diarsed,

Lomotil), LOPERAMID (ĩmodium).

- Thuốc trị nôn ói METOCLOPRAMID (Primperan) (do có nguy cơ bị tác dụng phụ thần

kinh ngoại tháp).

- Thuốc trị cảm-sổ mũi có chứa hoạt chất co mạch, chống sung huyết ở niêm mạc mũi

như: PHENYLPROPANOLAMIN, EPHEDRIN, PSEUDO-EPHEDRIN.

• Trẻ sơ sinh, không dùng các thuốc kể ồ hai lứa tuổi trên và

- Các loại dầu gió, cao xoa có chứa LONG NÃO (camphor), BẠC HÀ (menthol) bôi lên

mũi, do có tính kích ứng m ạnh có thể làm ngưng hô hấp.

- Thuốc co mạch dùng để nhỏ mũi EPHEDRIN, NAPHTAZOLIN.

ở NƯỚC TA, ĐÃ XẢY RA CÁC v ụ TRẺ NGỘ ĐỘC THUỐC

■ Uống vitamin A liều cao (> 100.000 đv): thóp phồng, lồi mắt. ■ Nhỏ mũi thuốc có chứa naphtazolin: vã mồ hôi, tím tái, choáng. ■ Uống thuốc trị cảm có phenylpropanolamin: choáng.

■ Uống thuốc chống nôn metoclopramiđ: co giật như động kinh. ■ Tiêm bắp K-cort: teo cơ nơi tiêm, rối loạn chuyển hóa.

PHỤ NỮ CÓ THAI

Đối với phụ nữ có thai, cần lưu ý rằng thuốc được sử dụng trong thời kỳ thai nghén có

thể gây tác dụng xấu đến bất cứ giai đoạn phát triển nào của thai kỳ, đặc biệt là 3 tháng

đầu của thai kỳ. Thời gian từ khi thụ thai đến khi đứa trẻ được sinh ra được gọi là THỜI KỲ BÀO THAI. Thời kỳ này chia làm hai giai đoạn:

- Giai đoạn phát triển phôi thai: Gồm 3 tháng đầu của kỳ thai, dành cho sự tượng hình và biệt hóa các bộ phận của bào thai, bào thai chưa có hình dạng đầy đủ.