Nuno Teodoro da Veiga Reis Bettencourt de Sousa
Optimizing the detection of myocardial ischemia using
advanced cardiac imaging
Dissertação de candidatura ao grau de Doutor apresentada à
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
Programa Doutoral em Ciências Cardiovasculares
Orientador: Prof. Doutor Doutor José Carlos de Magalhães Silva Cardoso
Co-orientadores: Prof. Doutor Adelino Leite Moreira; Eike Nagel, MD, PhD
Artigo 48º, § 3º - “A Faculdade não responde pelas doutrinas expendidas na dissertação.” (Regulamento da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto.
JÚRI DA PROVA DE DOUTORAMENTO
Presidente:
Reitor da Universidade do Porto Vogais:
Doutor Fausto José da Conceição Alexandre Pinto
Professor catedrático da Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Doutor Altamiro Manuel Rodrigues da Costa Pereira
Professor catedrático da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Doutora Ana Maria Gomes de Almeida
Professora associada da Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Doutor José Carlos de Magalhães Silva Cardoso
Professor associado da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Orientador da Tese
Doutor Luís Filipe Vilela Pereira de Macedo
Professor associado convidado da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Doutora Maria Júlia Pires Maciel Barbosa
Corpo Catedrático da Faculdade de Medicina da
Universidade do Porto
Professores Catedráticos Efectivos
Doutor Manuel Alberto Coimbra Sobrinho Simões Doutora Maria Amélia Duarte Ferreira
Doutor José Agostinho Marques Lopes
Doutor Patrício Manuel Vieira Araújo Soares Silva Doutor Daniel Filipe Lima Moura
Doutor Alberto Manuel Barros da Silva Doutor José Manuel Lopes Teixeira Amarante Doutor José Henrique Dias Pinto de Barros
Doutora Maria Fátima Machado Henriques Carneiro Doutora Isabel Maria Amorim Pereira Ramos Doutora Deolinda Maria Valente Alves Lima Teixeira Doutora Maria Dulce Cordeiro Madeira
Doutor Altamiro Manuel Rodrigues Costa Pereira Doutor Rui Manuel Almeida Mota Cardoso Doutor António Carlos Freitas Ribeiro Saraiva Doutor José Carlos Neves da Cunha Areias Doutor Manuel Jesus Falcão Pestana Vasconcelos
Doutor João Francisco Montenegro Andrade Lima Bernardes Doutora Maria Leonor Martins Soares David
Doutor Rui Manuel Lopes Nunes
Doutor José Eduardo Torres Eckenroth Guimarães Doutor Francisco Fernando Rocha Gonçalves Doutor José Manuel Pereira Dias de Castro Lopes Doutor António Albino Coelho Marques Abrantes Teixeira Doutor Joaquim Adelino Correira Ferreira Leite Moreira Doutora Raquel Ângela Silva Soares Lino
Professores Jubilados ou Aposentados
Doutor Abel José Sampaio da Costa Tavares Doutor Abel Vitorino Trigo CabralDoutor Alexandre Alberto Guerra Sousa Pinto Doutor Amândio Gomes Sampaio Tavares Doutor António Augusto Lopes Vaz Doutor António Carvalho Almeida Coimbra Doutor António Fernandes da Fonseca
Doutor António Fernandes Oliveira Barbosa Ribeiro Braga Doutor António Germano Pina Silva Leal
Doutor António José Pacheco Palha
Doutor António Manuel Sampaio De Araújo Teixeira Doutor Belmiro dos Santos Patrício
Doutor Cândido Alves Hipólito Reis
Doutor Carlos Rodrigo Magalhães Ramalhão Doutor Cassiano Pena de Abreu e Lima Doutor Daniel Santos Pinto Serrão
Doutor Eduardo Jorge Cunha Rodrigues Pereira Doutor Fernando de Carvalho Cerqueira Magro Ferreira Doutor Fernando Tavarela Veloso
Doutor Francisco de Sousa Lé
Doutor Henrique José Ferreira Gonçalves Lecour de Menezes Doutor José Augusto Fleming Torrinha
Doutor José Carvalho de Oliveira
Doutor José Fernando Barros Castro Correia Doutor José Luís Medina Vieira
Doutor José Manuel Costa Mesquita Guimarães Doutor Levi Eugénio Ribeiro Guerra
Doutor Luís Alberto Martins Gomes de Almeida Doutor Manuel Augusto Cardoso de Oliveira Doutor Manuel Machado Rodrigues Gomes Doutor Manuel Maria Paula Barbosa
Doutor Maria da Conceição Fernandes Marques Magalhães Doutor Maria Isabel Amorim de Azevedo
Doutor Mário José Cerqueira Gomes Braga Doutor Serafim Correia Pinto Guimarães
Doutor Valdemar Miguel Botelho dos Santos Cardoso Doutor Walter Friedrich Alfred Osswald
Doutor Álvaro Jerónimo Leal Machado de Aguiar Doutor Manuel António Caldeira Pais Clemente Doutor Jorge Manuel Mergulhão Castro Tavares
Fazem parte integrante desta dissertação as seguintes publicações:
1. Bettencourt N, Nagel E. Comparison of MR and CT for the assessment of the significance of coronary artery disease: a review. Curr Cardiovasc Imaging Rep, 2013; 6(2): 102-6.
2. Bettencourt N, Chiribiri A, Schuster A, Ferreira N, Sampaio F, Duarte R, Santos L, Melica B, Rodrigues A, Braga P, Teixeira M, Simões L, Leite-Moreira A, Silva-Cardoso J, Nagel E, Portugal P, Gama V. Cardiac magnetic resonance myocardial perfusion imaging for detection of functionally significant obstructive coronary artery disease: A prospective study. Int J Cardiol. 2013 Sep 30;168(2):765-73.
3. Pereira E, Bettencourt N, Ferreira N, Schuster E, Chiribiri A, Primo J, Teixeira M, Simões L, Leite-Moreira A, Silva-Cardoso A, Gama V, Nagel E. Incremental value of adenosine stress cardiac magnetic resonance in coronary artery disease detection. Int J Cardiol. 2013 Oct 9;168(4):4160-7.
4. Bettencourt N, Rocha J, Ferreira N, Pires-Morais G, Carvalho M, Leite D, Melica B, Santos L, Rodrigues A, Braga P, Teixeira M, Simões L, Leite-Moreira A, Cardoso S, Nagel E, Gama V. Incremental value of an integrated adenosine stress-rest MDCT perfusion protocol for detection of obstructive coronary artery disease. J Cardiovasc Comput Tomogr. 2011 Nov-Dec;5(6):392-405.
5. Bettencourt N, Chiribiri A, Schuster A, Ferreira N, Sampaio F, Pires-Morais G, Santos L, Melica B, Rodrigues A, Braga P, Azevedo L, Teixeira M, Leite-Moreira A, Silva-Cardoso J, Nagel E, Gama V. Direct Comparison of Cardiac Magnetic Resonance and Multidetector Computed Tomography Stress-Rest Perfusion Imaging for Detection of Coronary Artery Disease. J Am Coll Cardiol. 2013. Mar 12;61(10):1099-107.
6. Bettencourt N, Nagel E. Reply to Letter to the Editor: Multidetector Computed Tomography Stress-Rest Perfusion Imaging for Detection of Coronary Artery Disease. J Am Coll Cardiol. 2013 Jul 23;62(4):353.
7. Bettencourt N, Nagel E. Reply to Letter to the Editor: Comparison of Cardiac Magnetic Resonance and Computed Tomography Stress-Rest Perfusion Imaging for Detection of Coronary Artery Disease.J Am Coll Cardiol. 2013 Jul 23;62(4):354.
8. Bettencourt N, Ferreira ND, Leite D, Carvalho M, Ferreira W, Schuster A, Chiribiri A, Leite-Moreira A, Silva-Cardoso J, Nagel E, Gama V. CAD Detection in Patients With Intermediate-High Pre-Test Probability: Low-Dose CT Delayed Enhancement Detects Ischemic Myocardial Scar With Moderate Accuracy But Does Not Improve Performance of a Stress-Rest CT Perfusion Protocol. JACC Cardiovasc Imaging. 2013 Oct;6(10):1062-71.
9. Bettencourt N, Ferreira N, Chiribiri A, Schuster A, Sampaio F, Santos L, Melica B, Rodrigues A, Braga P, Teixeira M, Leite-Moreira A, Silva-Cardoso J, Portugal P, Gama V, Nagel E. Additive Value of Magnetic Resonance Coronary Angiography in a Comprehensive Cardiac Magnetic Resonance stress-rest protocol for detection of functionally significant Coronary Artery Disease – A pilot study. Circ Cardiovasc Imaging. 2013 Sep;6(5):730-8.
A contribuição pessoal para a realização destes trabalhos consistiu em: 1. conceção do projeto e submissão às estruturas regulatórias; 2. recolha do material;
3. obtenção e análise dos dados; 4. redação dos manuscritos.
À Rita
Às minhas filhas, Inês e Joana
Aos meus Pais
Às minhas irmãs
À minha Família e aos meus Amigos
Agradecimentos/Acknowledgements
A elaboração de um projeto e de uma tese de doutoramento é, sem dúvida, um teste às nossas capacidades de resistência, concentração e perseverança, bem como à estabilidade das nossas relações afectivas. A dedicação que um projeto como este exige - a quem a ele se entrega com genuína curiosidade científica e com vontade de fazer o seu melhor - não é facilmente perceptível por quem nunca passou por esta experiência. Muitos dos que lêem estas linhas irão certamente rever-se nestas palavras, mas estou certo de que em muitos outros o seu alcance não poderá ser totalmente compreendido, simplesmente pelo facto de não a terem vivenciado. Num certo sentido, penso que elaboramos um projeto de doutoramento como um objectivo pessoal, um pouco como um atleta amador que se dispõe a realizar uma maratona pela primeira vez. Sabe que irá sofrer, e até se preparou bem para isso com o seu programa de treinos, mas não imagina o quanto até estar de facto na estrada, com as flictenas nos pés e as contracturas musculares que quase o impedem de continuar. Também as motivações que levam um indivíduo a submeter-se a esta prova se assemelham um pouco às do atleta amador: corre por gosto; cansa-se (e muito), mas como corre por gosto e definiu para si próprio objectivos, continua a correr. Deseja algum reconhecimento no final da meta? Tira proveito dos seus resultados? Talvez um cumprimento por parte dos amigos que, embora não o compreendam totalmente, reconhecem o seu esforço. Mas a maior satisfação - que alguns associam à libertação de endorfinas no final de uma corrida - é totalmente pessoal, completamente intransmissível, e advém do facto de se ter auto-superado e atingidos os objectivos a que se propôs. É de facto curioso, o ser humano…
No meu caso, a ideia de um eventual doutoramento nunca deixou de estar presente desde o final dos estudos na Faculdade. Em boa verdade, esse final de estudos nunca existiu, uma vez que, desde que me licenciei, foi raro o ano em que não estivesse inscrito num programa de pós-graduação da Faculdade, sempre cumprindo, com maior ou menor esforço, os objectivos a que me propus. Foi assim com o Curso Superior de Medicina Legal, a pós-graduação em Medicina Desportiva e o Curso de Mestrado - e posterior grau de Mestre - em Medicina Molecular. Estes foram parte do meu programa de treinos para esta maratona. Só mais tarde, com a opção de me subespecializar em imagiologia cardíaca e de obter formação diferenciada nesta área, o objecto de investigação a que me dedicaria começou lentamente a delinear-se. Neste ponto, gostaria de fazer o meu primeiro agradecimento ao Dr. Vasco Gama, diretor do Serviço de Cardiologia de Vila Nova de Gaia/ Espinho, que - tal como fez anteriormente com outros colegas - ainda no final da minha formação específica em Cardiologia, apostou em mim para desenvolver uma nova área de diferenciação no serviço. Neste contexto, abriu-me as portas para que obtivesse formação em AngioTC cardíaco no Mount Sinai Hospital, em Nova Iorque e, mais tarde, formação avançada em Ressonância Magnética Cardíaca no Kings College London / Guy’s &
St.Thomas’ NHS Trust, em Londres. É, e sempre foi, um grande impulsionador da aplicação de novas tecnologias ao serviço da medicina e do doente e, nos últimos anos, tem fomentado investigação clínica de qualidade, apesar das limitações inerentes à estrutura de um serviço assistencial de um hospital não universitário e sem grandes tradições em termos académicos.
Os 18 meses de treino que passei em Londres foram simultaneamente difíceis, por estar longe da família, e extremamente enriquecedores. Foi, posso dizê-lo, o período em que mais aprendi, em menos tempo. Tive a sorte de ser o primeiro formando do Prof. Eike Nagel após a sua transferência de Berlim para o Kings College London, numa altura em que praticamente se estava a iniciar o programa de ressonância magnética cardíaca de adultos deste centro - que se viria a tornar uma referência mundial. Com a sua inteligência e empenho, o Prof. Eike Nagel, em conjunto com os Prof.s Reza Razavi, Sven Plein e Tobias Schaeffter, entre outros, construiu uma estrutura em que aprender se torna fácil e, com um pouco de dedicação, qualquer um se pode tornar realmente bom naquilo que faz. O serviço, maioritariamente constituído por investigadores em programas de mestrado, doutoramento ou pós-doutoramento e formadores de referência em diversas áreas da imagiologia cardíaca, mas com particular enfoque na ressonância magnética, é único pela complementaridade de saberes que reúne: no mesmo local, agregam-se investigadores com formações de base muito diferentes como médicos, físicos, engenheiros e químicos. De entre este grupo, não posso deixar de referir, pela importância que tiveram na minha formação e, mais tarde, no desenvolvimento do projeto que viria a originar esta tese de doutoramento, o Prof Amedeo Chiribiri e o Prof Andreas Schuster, na ocasião, estudantes de doutoramento. A estas três pessoas: Eike Nagel, Amedeo Chiribiri e Andreas Schuster, agora meus bons amigos, se deve muito do sucesso que o meu projeto conseguiu obter.
Ainda em Londres, enquanto terminava a tese de Mestrado, sob orientação do Prof. Adelino Leite Moreira, desenvolvi projetos de investigação na área da deteção de isquemia e viabilidade miocárdica - que seriam continuados por outros investigadores que me viriam a substituir mais tarde no Kings College. Não foram estes projetos específicos a base do meu doutoramento, até porque isso implicaria uma opção por me radicar em Londres. Porém, estavam lançadas as bases para o desenvolvimento de um projeto de investigação numa área que me apaixona e a que me dedico há mais de 8 anos: a deteção não invasiva de doença coronária e a optimização das estratégias de deteção e terapêutica na cardiopatia isquémica. Com este projeto ainda insipiente a germinar, recorri à experiência do Prof. Silva Cardoso para me auxiliar numa candidatura a uma bolsa da Fundação de Ciência e Tecnologia - que me permitiria prolongar o meu estágio em Londres até que estivessem reunidas as condições para iniciar o programa de ressonância magnética cardíaca em Gaia. Agradeço-lhe sinceramente a disponibilidade que desde logo manifestou em me apoiar e o ter acreditado em mim e no meu projeto, mesmo quando os passos necessários à sua concretização pareciam ser “maiores do que as pernas”. Desde então, ainda antes de estar inscrito no programa doutoral, o Prof Silva Cardoso é o meu orientador de doutoramento.
Com o convite do Prof. Adelino Leite-Moreira para me candidatar ao Programa doutoral de Ciências Cardiovasculares, que entretanto se iniciou na FMUP, e cujo componente lectivo me viria a dar uma formação particularmente útil - com especial destaque para a formação em estatística e epidemiologia médica - fechava-se o ciclo de felizes acontecimentos que viria a culminar na elaboração deste projeto.
Quando, por fim, regressei ao Serviço, e juntámos ao programa de tomografia computorizada cardíaca, que havíamos iniciado em 2006, o programa de ressonância magnética cardíaca, já tinha uma ideia clara sobre o que queria fazer como projeto de investigação e tinha finalmente capacidade e "know-how" para o realizar. Neste ponto torna-se fundamental agradecer às pessoas que me ajudaram, não só na concretização do projeto, como também na estruturação de todo este sector no serviço. Para além do empenhamento ativo do Dr Vasco Gama, Dr Lino Simões e Dra Madalena Teixeira, gostaria de agradecer o apoio incondicional dos técnicos Mónica Carvalho, João Rocha, Daniel Leite e Wilson Ferreira, que foram desde sempre a minha base estratégica para este e outros projetos. Também aos técnicos David Monteiro, Nuno Almeida, Pedro Rodrigues, Júlio Antunes e Adelaide Saldenha - que, vindos de diferentes áreas da imagiologia, foram, de forma empenhada adquirindo competências e construindo comigo este “mundo à parte” que é o programa de ressonância magnética cardíaca - deixo o meu sincero agradecimento pelo esforço, profissionalismo e dedicação. Estes resultados são também, e muito, fruto do seu trabalho.
Quero também agradecer aos colegas que, de uma forma ou de outra, contribuíram para a aquisição, interpretação e análises dos dados, de entre os quais destaco o Dr Nuno Ferreira e o Dr Francisco Sampaio. Ao Dr Lino Santos, Dr Bruno Melica, Dr Alberto Rodrigues e Dr Pedro Braga agradeço o esforço para cumprir o protocolo do estudo no laboratório de hemodinâmica, mesmo quando as condições de trabalho e a organização do serviço pareciam não se coadunar com este tipo de investigação. A todos agradeço terem acreditado que seria possível fazer algo de diferente, e de cientificamente relevante, aproveitando as (excelentes) condições que temos.
A todo o serviço de cardiologia, desde o seu diretor até aos enfermeiros e auxiliares, sem esquecer os colegas já reformados e que tanto me ajudaram a crescer como cardiologista e que me ensinaram a aprender praticamente tudo o que hoje sei, quero agradecer o tanto que me deram ao longos destes 13 anos. Espero que o primeiro trabalho de investigação conducente a um grau de doutor integralmente realizado no nosso serviço - e pelo serviço - seja o primeiro de muitos e que possa contribuir para que sejamos sempre melhores na qualidade da assistência que prestamos aos nossos pacientes. Sou dos que partilham a opinião de que a qualidade do serviço assistencial em medicina é indissociável da qualidade da investigação clínica e análise crítica dos seus resultados. Um serviço de cuidados diferenciados deve ser capaz de se auditar a si próprio, continuamente questionando e reavaliando os procedimentos e resultados e, com isso, melhorando atitudes e estratégias. É um trabalho contínuo, que exige disciplina e organização, por vezes
invisível, mas que dará frutos a prazo...
Esta dissertação é, assim, o fruto de um conjunto de pessoas que, de uma ou outra forma, contribuíram para este resultado final e aos quais quero reiterar o meu agradecimento:
- À Prof. Júlia Maciel, por me ter inspirado o gosto pela Cardiologia e me ter referenciado ao Prof. Silva Cardoso para ser seu orientando.
- Ao Prof. Silva Cardoso, meu orientador, por ter acreditado em mim e me ter dado liberdade no rumo de investigação que escolhi, mantendo-me simultaneamente focado nos trâmites e planificação temporal do processo de doutoramento. As suas sugestões, as cuidadas revisões dos manuscritos e a sua preciosa ajuda em desbloquear alguns impasses em momentos mais difíceis foram cruciais neste projeto.
- Ao Prof. Adelino Leite Moreira, meu coorientador e diretor do programa doutoral em ciências cardiovasculares, por ter acreditado e apostado em mim desde o Mestrado em Medicina Molecular, pelo excelente programa doutoral que construiu, pelas suas cuidadas revisões dos manuscritos e pelas constantes palavras de incentivo e encorajamento.
- Ao Prof. Eike Nagel, meu coorientador estrangeiro e fonte de inspiração pelo seu génio, brilhantismo e clarividência, por me ter mostrado o fascinante mundo da investigação clínica em ressonância magnética e pelas suas revisões críticas, sempre “no ponto” certo.
- Ao Prof. Amedeo Chiribiri e Prof. Andreas Schuster, pela análise cega de todos os casos de ressonância magnética cardíaca e pelo apoio à elaboração e revisão dos manuscritos. Às suas palavras de motivação e confiança, numa altura em que estava prestes a desistir, devo a publicação conseguida na JACC.
- Ao Dr. Vasco Gama, pelo serviço que construiu e por ser a sua incansável força motriz.
- À Dra. Madalena Teixeira, pelo permanente apoio em todos os projetos. O seu contínuo trabalho de rastreio e selecção de pacientes foi a chave para o sucesso do recrutamento neste projeto.
- Ao Dr. Francisco Sampaio, Dr. Nuno Ferreira e Dr. Gustavo Pires de Morais, pela análise de dados e revisão crítica dos manuscritos.
- À Dra. Eulália Pereira, por ter aceitado o meu repto para que, em conjunto, analisássemos e publicássemos o valor adicional da ressonância magnética em relação à prova de esforço no grupo de pacientes incluídos neste projeto. Ao seu empenho e capacidade de trabalho se deve muito do sucesso obtido nessa análise. Desejo-lhe as maiores felicidades e um brilhante futuro como especialista de cardiologia.
- Aos Drs. Lino Santos, Bruno Melica, Alberto Rodrigues e Pedro Braga, pelo esforço no cumprimento do protocolo do estudo no laboratório de hemodinâmica.
- À Dra. Sónia Xará, pela avaliação antropométrica realizada a todos os pacientes incluídos neste projeto.
- Ao Dr. Luís Azevedo, por me ter ajudado com uma análise estatística numa fase tardia mas crítica do projeto, em que os meus conhecimentos se revelaram insuficientes e ameaçavam um impasse na publicação de resultados.
- Ao Prof. Carlos Ramalhão, pelo que já me ensinou e continua a ensinar.
- Ao Dr. Lino Simões e à Dra. Conceição Fonseca, pelo muito que me ensinaram e pelos seus exemplos de dedicação à prática clínica.
- Aos técnicos Mónica Carvalho, João Rocha, Daniel Leite e Wilson Ferreira, pelo permanente apoio e disponibilidade.
- Aos técnicos David Monteiro, Nuno Almeida, Pedro Rodrigues, Júlio Andrade e Adelaide Saldenha, pela paciência e pelo empenho.
- A todos os técnicos de cardiopneumologia do serviço de cardiologia, especialmente aos que estiveram diretamente envolvidos na realização dos electrocardiogramas, ecocardiogramas e provas de esforço que faziam parte deste protocolo de investigação, pela constante disponibilidade, apesar da sobrecarga que estes estudos representam.
- A todos os enfermeiros e auxiliares envolvidos na preparação dos pacientes e aquisição dos exames, quer na cardiologia, quer na radiologia, pelo apoio e profissionalismo.
- Aos pacientes, que de forma generosa, aceitaram participar neste projeto.
Por fim, o meu agradecimento às pessoas mais importantes da minha vida, que constituem a minha família, em especial à Rita, à Joana e à Inês, que comigo partilham a vida, pelo apoio e compreensão. Quase todo este trabalho foi realizado em horas roubadas ao sono e ao tempo de estarmos juntos, em família. Obrigado por serem como são e me fazerem feliz, mesmo quando a sobrecarga de trabalho e o cansaço se abatem sobre nós...
E agora:
Index
I. Abstract/ Resumo
27II.Introduction
371. Cardiac Magnetic Resonance 40
1.1. Detection of ischemia using Stress Magnetic Resonance 40
1.1.1. Magnetic Resonance Myocardial Perfusion Imaging 40
1.1.2. Dobutamine Stress Magnetic Resonance 42
1.2. Detection of ischemic scar (Late Gadolinium enhancement) 42
1.3. Magnetic Resonance Coronary Angiography 42
2. Multidetector Computed Tomography 43
2.1. Computed Tomography Coronary Angiography 43
2.2. Computed Tomography Perfusion 44
2.3. Computed Tomography Delayed Enhancement 45
2.4. Computed Tomography Integrative Protocols 45
3. Evaluation of the significance of coronary artery disease using FFR 46
III. Purpose
55IV. Population and Methods
59V. Publications
651. Comparison of MR and CT for the assessment of the significance of CAD 67
2. CMR myocardial perfusion imaging for detection of functionally significant obstructive CAD 83
3. Incremental value of adenosine stress CMR in CAD detection 93
4. MDCT stress-rest perfusion for detection of CAD 101
5. CMR vs MDCT perfusion for detection of CAD 115
6. Reply to letter: “MDCT stress-rest perfusion imaging for detection of CAD” 125 7. Reply to letter: “Comparison of CMR and CT perfusion imaging for detection of CAD” 126
8. CTDE for ischemic scar and CAD detection 129
9. MRCA additive value for detection of CAD 139
VI. Discussion
149VII. Conclusions
159List of acronyms
AHA= American heart association
AUC= Area under the curve
CAD= Coronary artery disease
CCS= Canadian cardiovascular society
CMR= Cardiac magnetic resonance
CT= Computed tomography
CTDE= Computed tomography delayed enhancement
DSMR= Dobutamine stress magnetic resonance
ECG= Electrocardiogram
FFR= Fractional flow reserve
LDL= Low-density lipoprotein
MDCT= Multidetector computed tomography
MR= Magnetic resonance
MRCA= Magnetic resonance coronary angiography
NYHA= New-York heart association
QCA= Quantitative coronary angiography
I. Abstract/Resumo
Abstract
Background
Cardiac magnetic resonance (CMR) and multidetector computed tomography (MDCT) are high-resolution techniques that revolutionized cardiac imaging, with an especial impact in the non-invasive diagnosis of coronary artery disease (CAD). While MDCT is a purely anatomic method and is particularly useful in the early detection or exclusion of coronary artery disease, CMR is capable of perfusion, contractility and scar evaluation, being particularly fitted for the discrimination of the functional relevance of coronary artery disease and less efficient for the exclusion of subclinical coronary disease. However, CMR perfusion is not fully validated in clinical routine of non-academic hospitals.
Frequently, in clinical practice, both anatomical and functional tests need to be combined for a better disease assessment and management. It would be highly attractive to have an integration of detailed morphological and functional evaluation in a single test. Both CMR and MDCT are potential candidates for this comprehensive “one-stop-shop” approach. This could be either achieved with the addition of MR coronary angiography to a stress-rest CMR perfusion protocol or with the addition of stress-rest CT perfusion and CT delayed enhancement to a classic CT angiography protocol. Despite these techniques are available and have been described, its performance and additive value as part of comprehensive CMR and MDCT protocols have never been validated in the clinical setting of symptomatic patients with suspected coronary artery disease.
Purpose
Our research project aimed to study how CMR and CT may be used to improve current ability to detect functionally significant coronary disease and myocardial ischemia. The evaluation of the potential additional value of the integration of anatomy and function in a single exam was a specific aim of our project. Main research goals were:
- To validate stress-rest CMR myocardial perfusion accuracy for detection of functionally significant coronary artery disease in the clinical setting and to test it’s incremental value over exercise testing.
- To study the additive value of CT perfusion and CT delayed enhancement over CT angiography for detection of coronary disease and to directly compare the diagnostic performances of comprehensive stress-rest protocols using MDCT or CMR.
- To test the potential additive value of MR coronary angiography as part of a comprehensive stress-rest CMR protocol, including functional analysis, perfusion and late gadolinium enhancement.
Population and methods
Between February 2009 and November 2011, 176 individuals consecutively referred to the cardiology department outpatient clinic of Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia/Espinho, EPE, with suspected coronary artery disease were screened. Symptomatic patients, aged 40 years or more, with two or more risk factors (≥1 for the exercise testing vs. CMR subanalysis) or a previous positive/inconclusive exercise treadmill-test were included. Patients with known coronary artery disease, valvular heart disease, atrial fibrillation, anemia (hgb<8.5 g/dl), clinical instability and standard contra-indications to magnetic resonance, adenosine, contrast media or Gadolinium chelates were excluded.
Patients were screened for study participation following a pre-established protocol including assessment of clinical information and previous tests, physical exam and ECG. Patients with inclusion criteria underwent echocardiography, treadmill exercise testing and blood sampling. After signed informed consent, patients were sequentially referred to a stress-rest cardiac magnetic resonance perfusion protocol (including functional assessment and scar imaging - as well as coronary angiography in a subgroup), stress-rest multidetector computed tomography (including angiography, perfusion and delayed enhancement imaging) and invasive coronary angiography (including fractional flow reserve assessment in patients with moderate or severe stenosis).
Main Results
In the different tested scenarios adenosine CMR perfusion combined with late gadolinium enhancement had very good diagnostic accuracy for the detection of significant CAD as assessed by invasive coronary angiography and fractional flow reserve, with an accuracy ranging from of 86% to 88% in the different subgroups analysis. It was clearly superior to CT coronary angiography for discriminating the functional significance of CAD in patients with stenosis (AUC=0.84 vs. 0.60, p<0.03), and added incremental value over exercise testing (AUC= 0.87 vs. 0.70; p=0.002) in all groups of pre-test probabilities. In this subanalysis, integration of exercise test and CMR results achieved a global accuracy of 89% (AUC 0.88) and was clearly superior to an approach based solely in the results of exercise testing (AUC 0.70, p<0.001) and similar to isolated CMR-MPI (AUC=0.87, p=ns).
CT perfusion (AUC=0.81) tends to perform worse than CMR perfusion (AUC=0.88, p=0.06), having similar specificity (93% vs. 88%, p=0.51) but significantly inferior sensitivity (68% vs. 89%, p<0.005). It was also superior to CT coronary angiography for discriminating the functional significance of CAD in presence of stenosis (p<0.02). Its integration into a comprehensive protocol further improved MDCT performance for detection of significant coronary disease as assessed by quantitative coronary angiography or fractional flow reserve in patients with intermediate or high pretest probability (89% sensitivity, 83% specificity and global accuracy of 85%). These results were similar to those achieved by CMR (89% sensitivity, 88% specificity and global accuracy of 88%). When comparing test accuracies using non- inferiority analysis, differences greater than 11% in favor of CMR perfusion could be excluded.
CT delayed enhancement was able to identify scar as assessed by CMR with good accuracy (90%), despite a low sensitivity is reported (53%). Its integration into a MDCT comprehensive protocol did not improve global accuracy for detection of functionally significant coronary artery disease: sensitivity did not change (90%) while specificity decreased from 81% to 77%). Similarly, integration of anatomic information using MR coronary angiography (96% sensitivity, 68% specificity) into a classical functional CMR stress-perfusion test had a positive but non-significant impact in CMR performance for detection of functionally significant coronary disease. Using an intention-to-diagnose analysis, MR coronary angiography improved CMR global performance from an accuracy of 86% to 93% (ns), due to an increased sensitivity (79% to 96%). However, a decrease in specificity (from 95% to 89%) was observed.
Conclusions
Cardiac magnetic resonance and multidetector computed tomography provide accurate information concerning coronary artery disease. Integration of functional and anatomic information using either technique is feasible and may further improve diagnostic performance for detection of relevant coronary artery disease. Its use may expand the indications and clinical utility of these techniques.
The integration of CT perfusion with CT angiography improves overall performance of MDCT for detection of functionally relevant CAD achieving results that are comparable to those achieved with CMR stress-rest perfusion. Scar imaging is also possible using CT, similarly to CMR, but is less sensitive and did not improve MDCT accuracy for detection of functionally relevant coronary artery disease. Magnetic resonance myocardial perfusion imaging is a robust and accurate method for detection of relevant coronary disease in the clinical setting and adds incremental value over exercise testing in all groups of pre-test probabilities. In this context, a combined protocol of exercise treadmill testing and CMR imaging may improve accuracy for detection of significant disease, while reducing inadequate referrals to invasive angiography and costs. MR coronary angiography, despite limited, is feasible in the clinical setting, slightly improving sensitivity, but is associated with a non-negligible increase in scan-time duration and does not significantly improve CMR global accuracy for detection of functionally relevant disease.
Resumo
IntroduçãoA ressonância magnética e a tomografia computorizada multidetetores são técnicas de elevada resolução espacial que revolucionaram a imagiologia cardíaca, com especial impacto na deteção não-invasiva da doença coronária. Enquanto que a angiografia coronária por tomografia multidetetores é um método puramente anatómico, com especial interesse na deteção precoce e/ou exclusão de doença coronária, a ressonância magnética é um método capaz de avaliar perfusão, contractilidade e presença de fibrose miocárdica, sendo particularmente eficaz na discriminação do significado funcional da doença coronária. Porém, o seu desempenho na prática clínica de centros não académicos, não está ainda bem estabelecido.
Na prática clínica é muitas vezes necessária a utilização combinada de testes anatómicos e funcionais, de forma a optimizar a deteção e terapêutica da doença coronária. A integração da avaliação anatómica e funcional usando um único teste é, por isso, conceptualmente atrativa. Esta integração poderia ser conseguida quer com a ressonância (adicionando a coronariografia não-invasiva, a um protocolo de perfusão e realce tardio), quer com a tomografia computorizada multidetetores (através da adição do estudo de perfusão sob stress farmacológico e do realce tardio após a injeção de contraste iodado a uma aquisição para angiografia coronária). Apesar desta integração ser possível e estas técnicas terem sido recentemente descritas, o seu desempenho e valor aditivo como parte de um protocolo integrado de ressonância ou tomografia computorizada nunca foram validados na avaliação de indivíduos sintomáticos com suspeita de doença coronária.
Objectivo
O nosso projeto teve por objectivo estudar de que forma a ressonância magnética cardíaca e a tomografia computorizada multidetetores poderiam ser usadas para melhorar a capacidade atual de detetar isquemia miocárdica e/ou doença coronária funcionalmente relevante. Especificamente, planeámos testar o valor aditivo da integração morfológica e funcional num único exame. Os principais objectivos da nossa investigação foram:
- Validar o valor da perfusão miocárdica por ressonância magnética na deteção de doença coronária significativa no contexto clínico e testar o seu valor aditivo em relação à prova de esforço.
- Estudar o valor aditivo da perfusão e do realce tardio por tomografia computorizada em relação à angiografia coronária não invasiva e comparar o desempenho diagnóstico dos protocolos integrados de ressonância e tomografia computorizada na deteção de doença coronária.
- Testar o potencial valor aditivo da angiografia coronária por ressonância como parte de um protocolo integrado de ressonância, incluindo avaliação da contractilidade, perfusão e realce tardio.
População e métodos
Entre Fevereiro de 2009 e Novembro de 2011, estudámos 176 indivíduos consecutivamente referenciados ao serviço de cardiologia do Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia/Espinho, EPE, por suspeita de doença coronária. Foram incluídos doentes sintomáticos com 40 ou mais anos de idade e com 2 ou mais factores de risco (≥1 no caso do subestudo de comparação da prova de esforço com a ressonância) ou uma prova de esforço prévia descrita como positiva ou inconclusiva. Excluímos pacientes com doença coronária já conhecida, cardiopatia valvular, fibrilação auricular, anemia (hgb<8,5 g/dl), instabilidade clínica e contra-indicação para ressonância, adenosina, contraste iodado e quelatos de gadolínio.
O rastreio inicial foi realizado de acordo com um protocolo pré-estabelecido que incluiu a obtenção da informação clínica e dos exames prévios, exame objectivo e electrocardiograma. Os pacientes que cumpriam os critérios de inclusão realizaram ecocardiograma, prova de esforço em tapete e colheita de sangue em jejum. Após assinar o consentimento informado, foram sequencialmente referenciados para um protocolo de ressonância magnética de perfusão (incluindo avaliação da contractilidade segmentar, perfusão sob adenosina e em repouso e avaliação de fibrose/ cicatriz miocárdica; num subgrupo foi ainda realizada angiografia coronária por ressonância), tomografia computorizada multidetetores (incluindo coronariografia, estudo de perfusão e realce tardio) e coronariografia invasiva (incluindo a avaliação da reserva fraccional miocárdica na presença de estenoses moderadas ou severas).
Principais resultados
A ressonância magnética cardíaca de perfusão teve um desempenho muito bom na deteção de doença coronária significativa (definida pela angiografia coronária convencional adicionada da avaliação funcional invasiva), com uma acuidade que variou entre os 86% e os 88% nos diferentes cenários avaliados. Foi claramente superior à coronariografia por tomografia computorizada na discriminação do significado funcional de estenoses (AUC=0.84 vs. 0.60, p<0.03), e acrescentou valor diagnóstico ao estudo com prova de esforço (AUC= 0.87 vs. 0.70; p=0.002), independentemente da probabilidade pré-teste. Nesta subanálise, o melhor protocolo de integração dos dois exames atingiu uma acuidade de 89% (AUC 0.88) e foi claramente superior a um protocolo baseado apenas em prova de esforço (AUC 0.70, p<0.001) mas não à ressonância magnética de perfusão isolada (AUC=0.87, p=ns).
A perfusão por tomografia computorizada (AUC=0.81) tem tendência a um pior desempenho quando comparada com a ressonância magnética (AUC=0.88, p=0.06): tem especificidade semelhante (93% vs. 88%, p=0.51) mas sensibilidade claramente inferior (68% vs. 89%, p<0.005). É também melhor que a coronariografia por tomografia computorizada na discriminação do significado funcional da doença coronária em pacientes com estenoses documentadas (p<0.02). A sua integração no protocolo de tomografia computorizada aumentou o desempenho da técnica na deteção de doença coronária
significativa em pacientes com probabilidade pré-testes intermédia ou elevada, tal como avaliado quer com angiografia coronária quantitativa, quer com avaliação da reserva fraccional miocárdica (sensibilidade de 89%, especificidade de 83% e acuidade global de 85%). Estes resultados estão muito próximos dos obtidos com a ressonância (sensibilidade de 89% especificidade de 88% e acuidade global de 88%). Na análise de não-inferioridade, foi possível excluir com segurança diferenças superiores a 11% no desempenho destes testes.
A técnica de deteção de realce tardio por tomografia computorizada foi capaz de identificar cicatriz isquémica, tal como detetada por ressonância, com elevada acuidade (90%) mas baixa sensibilidade (53%). Para além disso, a sua integração no protocolo de tomografia computorizada não melhorou a acuidade global na deteção de doença coronária: a sensibilidade manteve-se nos 90%, enquanto que a especificidade reduziu dos 81% para os 77%. Da mesma forma, a integração da coronariografia por ressonância magnética no protocolo de ressonância magnética de perfusão teve um discreto impacto positivo no desempenho desta técnica na deteção de doença coronária significativa. Neste subestudo, usando uma análise de acordo com a “intenção de diagnosticar”, a coronariografia por ressonância melhorou o desempenho global de uma acuidade de 86% para 93% (ns), com base num aumento da sensibilidade (de 79% para 96%) e diminuição da especificidade (de 95% para 89%).
Conclusões
A ressonância magnética cardíaca e a tomografia computorizada multidetetores providenciam informações detalhadas acerca da doença coronária com elevado desempenho diagnóstico. A integração de informação funcional e anatómica é possível usando qualquer das técnicas e pode melhorar o seu desempenho diagnóstico na deteção de doença coronária relevante – o que poderá expandir ainda mais as suas indicações e a sua utilidade clínica.
Usando tomografia computorizada, a integração da perfusão com a coronariografia melhora o desempenho da técnica na deteção de doença funcionalmente relevante, atingindo valores comparáveis aos obtidos por ressonância. A deteção de cicatriz usando tomografia computorizada é também possível mas é menos sensível que a ressonância e não melhorou a acuidade global da técnica na deteção de doença coronária. A ressonância magnética de perfusão é um método robusto e com elevada acuidade diagnóstica no contexto clínico e tem um valor aditivo importante em relação à prova de esforço qualquer que seja a probabilidade pré-teste estudada. Neste âmbito, um protocolo combinado de prova de esforço e ressonância poderá melhorar a acuidade diagnóstica na deteção de doença coronária com redução das referenciações inadequadas para coronariografia invasiva. A coronariografia por ressonância, apesar das suas limitações, pode ser realizada no contexto de uma ressonância magnética de perfusão em ambiente clínico mas está associada a um aumento não-negligenciável do tempo necessário para o exame e, apesar
de aumentar de forma discreta a sensibilidade, não melhora de forma significativa a acuidade global da ressonância na deteção de doença coronária.
II. Introduction
Coronary heart disease is one of the major causes of morbidity and mortality in western countries.1 In Portugal cardiovascular disease is the leading cause of death, representing about 40% of annual deaths (“Risco de morrer em Portugal 2006”, Direcção-Geral da Saúde, Lisboa, 2009).2 Since coronary artery disease (CAD) is associated with a high mortality and morbidity, most efforts must be aimed at detecting the early stages of disease thus preventing myocardial damage (myocardial infarction and heart failure).3, 4 Reliable non-invasive methods are essential to early identify the presence of coronary disease and guide management.5
Recent decades have witnessed the development of increasingly advanced imaging methods for the detection of coronary disease.6 In addition to clinical history, physical examination, electrocardiography and exercise stress testing, perfusion scintigraphy and stress echocardiography became important auxiliary methods, both in terms of diagnosis and prognosis.7-9
In recent years, technical and computational progress allowed the emergence of new techniques with better anatomic definition and greater spatial and temporal resolution, which have been implemented with great success in the cardiovascular field.6 Cardiac magnetic resonance (CMR) and cardiovascular multidetector computed tomography (MDCT) revolutionized the diagnosis of ischemic heart disease. It is now possible to directly (and noninvasively) visualize coronary arteries and to identify myocardial perfusion defects with greater detail than never before and to discriminate between viable and non-viable myocardium, scar and fibrosis. All this additional information translates into important diagnostic and prognostic information, both in patients with known coronary disease and in asymptomatic individuals at risk for disease.10
One of the major goals of imaging in the context of coronary disease is the identification of stenosed coronary segments that lead to ischemia. Two approaches are possible: direct visualization of the coronary arterial tree (non-invasive coronary angiography by MDCT or CMR) or demonstration of the effects caused by coronary stenoses, such as wall motion abnormalities or impaired myocardial perfusion (echocardiography, nuclear cardiology and CMR).6
Computed tomographic coronary (CT) angiography is a first-line test to evaluate congenitally abnormal coronary arteries and, along with stress magnetic resonance myocardial perfusion imaging, is useful in symptomatic patients with nondiagnostic conventional stress tests.11-13 Aditionally, it is an alternative to stress testing in symptomatic patients, even if they have an interpretable electrocardiogram and are able to exercise.14-16
Cardiac magnetic resonance is particularly indicated for visualizing cardiac structure and function, and is a first-line test for assessing myocardial viability.10
At present, nuclear scintigraphy is still the most commonly used technique for assessing myocardial perfusion in cardiovascular medicine. However, over the next years,
techniques with improved spatial resolution are expected to become progressively used and may shift the present paradigm.17 Both CMR and MDCT are good candidates to become clinical gold standards for non-invasive detection of hemodynamically significant coronary disease. Recent advances, including new hardware, contrast agents, protocols, acquisition sequences and post-processing tools, bring the promise of better diagnostic imaging, better understanding of the pathophysiology and most of all, a better management of patients with suspected coronary disease.18, 19
1. Cardiac Magnetic Resonance
CMR is being increasingly used for the evaluation of morphology and physiology of the cardiovascular system.20 The excellent spatial resolution, optimal definition of endocardial and epicardial borders, the ability for tissue characterization and flow quantification are unequivocal advantages of the method in the evaluation of the pericardium, myocardium and great vessels. Thus, CMR is already an important diagnostic tool in the evaluation of pericardial diseases, intra- and extra-cardiac masses and in the study of congenital heart disease.21 However, the major potential application of CMR is undoubtedly, ischemic heart disease. Its superior spatial resolution facilitates visualization of the ventricular wall, with a detail unmatched by any other imaging modality. The ability for tissue characterization allows identification and quantification of fibrosis and scar, while CMR perfusion enables the detection of ischemia. Additionally, evaluation of the coronary tree using CMR is possible, with recent papers confirming a good accuracy of the method for the detection of atherosclerotic plaques in the proximal and middle segments of epicardial arteries.22
The combination of CMR stress perfusion, function, Late-Gadolinium-Enhancement and, even, MR coronary angiography, allows the use of CMR as a unique form of testing for the identification of patients with ischemic heart disease. CMR is well suited to detect many of the physiologic consequences of ischemia through the assessment of myocardial abnormalities of perfusion, contractility, and metabolism. This unique combination offers the ability to reliably identify subendocardial ischemic processes, overcoming an important limitation of the methods currently used in clinical practice.12
1.1. Detection of ischemia using Stress CMR
Myocardial ischemia detection using CMR is usually performed with pharmacological stress. Two different Stress CMR methods may be performed, according to the pharmacological agent used and the physiologic mechanism tested. Perfusion CMR focuses on the detection of perfusion abnormalities and is more frequently done with adenosine as pharmacologic stressor. Dobutamine stress CMR (DSMR) is based on detection of dobutamine inducible abnormal wall motion.23
1.1.1. Magnetic Resonace Myocardial Perfusion Imaging
Detection of ischemia is accomplished through the comparison of myocardial perfusion imaging at rest and during adenosine / dipyridamole infusion.24 As in Single-photon computed emission tomography (SPECT), ischemia is identified by the presence of a
reversible myocardial perfusion deficit under vasodilator stress (dipyridamole or adenosine). Myocardial perfusion is displayed during contrast first passage.23
CMR perfusion was first introduced in 1990 and is currently under rapid development,25-27 and is starting to challenge previously established methods.28 Current available methods for ischemia detection, such as scintigraphy, echocardiography, or positron emission tomography, are limited by low spatial resolution and / or exposure to ionizing radiation.29 CMR offers better spatial resolution, allowing detection of subendocardial ischemia30-32 and does not expose patients to harmful radiation.33, 34 It integrates anatomic and functional information in a single exam, and has been favorably compared to other methods.35-40 Furthermore, it has been shown to correctly evaluate the prognosis of patients with ischemic heart disease.41-43 However, CMR availability is still limited and its incremental value over more established tests in clinical practice is not fully validated. Additionally, it is still not clear which patients would benefit from CMR for detection of coronary artery disease in a multiple-test strategy context.
Technique:
Adenosine is the most commonly used stressor in stress CMR-perfusion studies. It binds to specific membrane receptors, inducing relaxation of smooth muscle tissue of the coronary artery wall. Dipyridamole, another stress agent commonly used, acts by inhibiting re-uptake of adenosine, increasing its bioavailability in the smooth muscle plaque. Both drugs result in coronary vasodilation, which increases coronary blood flow by a factor of 3 to 5 in normal arteries.44, 45 However, in coronary arteries with significant stenoses, additional vasodilation is no longer possible, since arteriolar vasodilatation (a compensatory response to the presence of stenosis) is already maximal. This differential induced vasodilation leads to a diversion of blood from areas supplied by a stenotic vessel ("coronary steal"), allowing the detection of hypoperfused myocardium (distal to stenosis) as low signal areas during the first passage of contrast.27 In clinical practice, adenosine (140 µg/kg/min) is usually the preferred pharmacological agent. It has an excellent safety profile and tolerability. Side effects, like flushing, dyspnea and chest discomfort are usually mild. More serious side effects such as bronchospasm and atrioventricular block are rare and rapidly reversible with infusion discontinuation. Contraindications to the use of adenosine include the presence of unstable angina, severe hypotension (systolic blood pressure <90 mm Hg), uncontrolled asthma and chronic obstructive pulmonary disease and second or third grade atrioventricular block.46
CMR perfusion imaging is performed using a T1-weighted sequence to visualize first passage of a Gadolinium-based contrast agent in transit through the heart. Usually 3 to 6 slices are continuously acquired in each cardiac cycle during the first pass of contrast (gadolinium chelates).28 This approach has the advantage of allowing the coverage of 16 myocardial segments according to AHA segmentation,47 while maintaining a high temporal resolution.27 In terms of spatial resolution, it is possible to obtain resolutions from 1 to 3 for 1 to 3 mm, which allows differentiation between subendocardial and subepicardial perfusion.23 This can be useful in detecting smaller myocardial perfusion defects, undetectable by other
diagnostic modalities.35 Following peripheral injection, the contrast is detected against the background of nulled (dark) myocardium with rapid enhancement during vasodilation stress. Signal intensity correlates with contrast concentration and analysis can be performed in a quantitative, semi-quantitative, or qualitative fashion. The qualitative method is the one that is used clinically: an experienced observer examines the myocardium for regions of low signal or hypoperfusion relative to normally perfused segments. These areas represent ischemic myocardium. Because the contrast agents rapidly redistribute into the extracellular space, quantitative analysis is limited to the initial upslope in the tissue intensity curve, which has been shown to correlate well with measures of microsphere blood flow.48 As a way to increase the diagnostic accuracy of the test, the results of stress perfusion may be integrated with the perfusion study at rest, wall motion analysis and tissue characterization (late enhancement).49-53
1.1.2. Dobutamine Stress Magnetic Resonance (DSMR)
Myocardial ischemia may also be detected using CMR by visualization of inducible wall-motion abnormalities during a pharmacological stress agent (usually dobutamine) infusion – just like it is done using stress echocardiography. The comparison of these techniques has demonstrated CMR superiority, especially due to the absence "acoustic window" limitations.38
A meta-analysis of Nandalur showed good sensitivity and specificity in a population of 735 patients with a coronary disease prevalence of 70%.54 A recent study evaluated the prognostic value of DSMR, showing that this method is an important marker of morbidity and mortality in patients with impaired ventricular function of ischemic etiology.55 In another study, Jahnke et al. demonstrated the utility of DSMR in the prognostic evaluation of patients with suspected coronary disease. However, its discriminating power was slightly lower than Adenosine CMR perfusion.42
1.2. Detection of ischemic scar (Late Gadolinium Enhancement)
CMR has the ability to correctly identify the presence, location and extent of myocardial fibrosis, with a spatial resolution of about 1 mm. The identification and characterization of fibrosis using delayed enhancement after paramagnetic contrast, is a validated method both in experimental animal models and in humans. It has been shown to have independent prognostic value in dilated cardiomyopathy and in ischemic heart disease.56
There is large evidence on the usefulness of late gadolinium enhancement in the diagnosis of ischemic heart disease and in the study of patients with suspected coronary disease, either independently or integrated with wall motion or perfusion analysis.57-60
1.3. Magnetic Resonance Coronary Angiography
The use of CMR for non-invasive coronary angiography has been a goal pursued by researchers for nearly two decades now.61-63
Coronary CMR angiography is more technically challenging than angiography of other vascular beds due to several unique issues including: the small caliber of the coronary
arteries (3- to 6-mm diameter), the near constant motion of the coronary arteries (during both the respiratory and the cardiac cycles), the high level of tortuosity of the coronary arteries, and the surrounding signal from adjacent epicardial fat and myocardium. To overcome these obstacles, CMR approaches employ cardiac triggering, respiratory motion suppression,64 pre-pulses to enhance contrast-to-noise ratio of the coronary arterial blood (e.g., fat saturation, T2 preparation65), and 3D acquisitions (superior post-processing capabilities).66
Bright blood sequences are most commonly used without an exogenous contrast agent;12 focal disease is depicted as local signal attenuation. This method showed good results in the evaluation of proximal coronary segments in patients with high-quality images.67-69 It allows the exclusion of left main stenoses and multi-vessel disease and may be considered to complement late gadolinium enhancement in determining the etiology of dilated cardiomyopathy.70
MR coronary angiography may be particularly useful for the evaluation of heavily calcified segments where evaluation by MDCT is limited.71 Liu et al showed that MR coronary angiography has a better diagnostic performance than CT angiography for the detection of significant stenosis in patients with high calcium scores.71
Current data concerning the clinical utility of MR coronary angiography for native vessel integrity are based on high-risk populations referred for X-ray angiography. No data are available regarding its use in patients presenting with chest pain. In addition, the majority of MR coronary angiography data has been generated in a few highly specialized centers and generalization of findings is questionable. Therefore, MR coronary angiography as an auxiliary tool in clinical practice has never been tested.12
1.3.1. Integration of coronary anatomy and functional imaging using CMR
MR coronary angiography allows limited morphologic evaluation of the coronary arteries72 and could potentially be used as a complementary tool to improve CMR diagnostic performance in patients with suspected coronary disease. However, the potential additive value of MR coronary angiography integration into a CMR protocol including stress-rest MPI and late gadolinium enhancement is not well established.73 Compared with computed tomography coronary angiography, MR coronary angiography is still a cumbersome method with a higher failure rate, longer scan times, and less accuracy due to the lower positive predictive value.70 However, recent published data22 show that MR coronary angiography is slowly but steadily evolving. Clearly, a noninvasive test to determine the significance of coronary artery stenosis (stress perfusion imaging) and visualizing the morphologic correlate (coronary artery imaging) in 1 examination without the use of ionizing radiation would be highly attractive.70
2. Multidetector computed tomography
2.1. Computed Tomography coronary angiography
established non-invasive standard for assessment of coronary anatomy.74 Despite being a relatively new technique, it had rapid implantation in Portugal and several centers acquired substantial expertise with its use in different scenarios.74-84
CT angiography is particularly useful for the exclusion of coronary disease in patients with intermediate to low pre-test probability, largely due to its high negative predictive value.85-88 Normal results can accurately rule out the presence of hemodynamically significant lesions and have shown good prognostic value.89-91 However, one major limitation is that it cannot provide information on the hemodynamic consequences of a detected lesion.92 Comparative studies between CT angiography and functional tests have revealed a substantial discrepancy between the presence of a stenosis on CT angiography and myocardial ischemia.93, 94 Therefore, despite the excellent negative predictive value, CT angiography is a poor discriminator of patients with myocardial ischemia, having low specificity and positive predictive value.92 Since the presence and extent of ischemia is important in determining management, detection of coronary stenoses using CT angiography generally involves additional studies to confirm the functional significance of the findings, as the degree of stenosis is often overestimated and its physiologic significance remains uncertain.95, 96 Furthermore, its diagnostic accuracy is severely limited by calcification, having a limited value in patients with higher pre-test probabilities. In these cases, it is generally preferable to use functional tests, able to assess the presence of myocardial ischemia.96
2.2. Computed Tomography Perfusion
To overcome the limitations of exclusive morphologic information, myocardial perfusion techniques using multidetector computed tomography (MDCT) have been recently described. These techniques allow the detection of inducible perfusion defects, by examining the differences in contrast distribution between normal and hypoperfused myocardium during contrast administration.97-103 To this end, several approaches are available, depending on the MDCT system used. Explorative studies have described a dynamic imaging approach for absolute quantification of myocardial perfusion, in which attenuation differences are dynamically detected over time during the entire infusion of contrast media.103 A second approach is ECG-gated helical scanning; this protocol may be used by 64-slice MDCT systems and achieves full cardiac coverage by scanning the entire heart in multiple heartbeats. Advantages of helical scanning technique are full cardiac coverage and reduced radiation exposure when compared to dynamic imaging. However, since data are acquired during several heartbeats, attenuation artifacts may occur.102 The recent introduction of 256- and 320-slice MDCT systems enabled volumetric scanning, covering the entire heart within a single rotation, which may allow volumetric perfusion scanning using either technique.104, 105
Owing to its high spatial resolution and fast acquisition time, MDCT may have advantages over conventional perfusion imaging. Furthermore, the ability to investigate patients with metal implants provides a potential advantage over CMR perfusion. Preliminary studies have shown the potential of myocardial CT perfusion for ischemia detection in both
animal and humans and a reasonable accuracy for detecting significant coronary disease as assessed by invasive coronary angiography but further validation is still needed.106-109
2.3. Computed Tomography Delayed Enhancement
The iodinated contrast agents used in MDCT have similar kinetics to the gadolinium-chelates used in CMR.110 Thus, CT images acquired 4-30 min after contrast administration may show regional hyperenhancement (CT delayed enhancement), corresponding to areas of myocardial scar, which have delayed wash-out of contrast and increased distribution volume, similarly to late gadolinium enhancement.111-113 However, differently from CMR late gadolinium enhancement where the contrast can be optimized using specific inversion times selected to null the normal myocardium, CT delayed enhancement has to rely in different tones of gray, corresponding to different Hounsfield units, according to the different radio-opacity of the tissues. No consensus exists regarding the optimal CT delayed enhancement protocol and contrast doses of 120-150 ml or 2 ml/kg and delay times ranging from 5 to 15 min after contrast material injection have been described.113, 114
The feasibility of CT delayed enhancement has already been shown but its clinical value as an adjunctive tool to improve MDCT accuracy for the detection of coronary disease has never been validated.107
2.4. Multidetector Computed Tomography Integrative Protocols
Similarly to CMR, MDCT has the potential to be used as a comprehensive exam, including anatomic and functional information. The ability to integrate detailed morphological data from CT coronary angiography together with functional information provided by CT myocardial perfusion imaging and late-enhancement in a single examination may improve MDCT accuracy for the diagnosis of clinically relevant coronary disease.115, 116 The feasibility of these integrated protocols is currently under investigation but direct comparisons with established stress perfusion techniques or validation against the invasive functional standard (fractional flow reserve) are lacking.117-121 Therefore, a MDCT stress-rest integrative protocol has never been fully validated in a clinical scenario as an additive tool to improve MDCT ability to detect significant stenoses in symptomatic patients with suspected coronary disease.
The addition of adenosine stress CT perfusion to a cardiac MDCT protocol comprising coronary artery calcium quantification, prospectively ECG-triggered CT angiography, and delayed acquisition appears promising for the comprehensive assessment of coronary artery luminal integrity, cardiac function, perfusion, and viability with a single modality.122 In this context, reduction of radiation exposure without compromising diagnostic accuracy is a crucial step before these protocols can be generalized in clinical practice. Several algorithms for dose reduction can be applied to substantially reduce radiation exposure but a strict low-dose 64-slices MDCT protocol combining different strategies of dose-reduction was never validated.125, 126
