Fármacos de origem inorgânica e tratamento de cancro

UNIVERSIDADE DE LISBOA FACULDADE DE FARMÁCIA Química Farmacêutica II

Fármacos de origem inorgânica e

tratamento de cancro

Nuno Oliveira

Modalidades de tratamento em oncologia:

-

Cirurgia

- Radioterapia

- Quimioterapia

- Imunoterapia

- Tumores hematológicos - leucemias e linfomas - Metástases de tumores sólidos

- Adjuvante da cirurgia - Redução da massa tumoral - Preservação de órgãos/membros

- Na impossibilidade de cirurgia/radioterapia

- Sensibilização das células malignas para a radioterapia

Quimioterapia

Compostos metálicos citotóxicos

Fármacos de origem inorgânica aprovados para tratamento de cancro em regimes de monoterapia ou em associação:

•Platina:

– CISPLATINA – CARBOPLATINA – OXALIPLATINA – NEDAPLATINA (Japão) – LOBAPLATINA(China)

– EPTAPLATINA (Coreia do Sul)

•Gálio

-NITRATO DE GÁLIO

•Arsénio

-TRIÓXIDO DE ARSÉNIO

Fármacos citotóxicos – Clínica

Aprovação generalizada

Aprovação em + 60 países

•Séculos XVI-XIX: propriedades citotóxicas de metais

•Década de 1960/70 - um composto inorgânico mostrou ser

realmente eficaz para o tratamento do cancro

•A descoberta do potencial citotóxico da cis-diaminodicloro

platina(II) - denominada de CISPLATINA - constitui uma das

mais notáveis contribuições do uso de metais em

Farmacoterapia

•Séc. XIX (1845) - cisplatina usada em experiências da área da estereoquímica inorgânica (cloreto de Peyrone).

•O biofísico B. Rosenberg: efeito dos campos eléctricos no crescimento de culturas de E. coli

•Bactérias alongadas, filamentos de grandes dimensões e paragem do crescimento bacteriano  Grande toxicidade

Cisplatina

– perspectiva histórica (1)

•Filamentação bacteriana - reacção entre pequenas quantidades de platina dos eléctrodos e iões cloreto e amónio do tampão de cloreto de amónio

•Reacções ocorreram na presença de corrente eléctrica e da luz solar. •Formaram-se lentamente vários aminocloretos de platina

•Dois destes compostos cis-[Pt(NH3)2Cl2] e cis-[Pt(NH3)2Cl4] promoveram

a filamentação da E. coli mesmo sem a aplicação de qualquer campo eléctrico

•Ensaios pré-clínicos (animal de experiência)

•Ensaios clínicos (1971)

•A FDA aprovou a cisplatina em 1978

•Surgiu assim uma nova área de investigação na

interface entre a química inorgânica farmacêutica e

a clínica

Cisplatina –

perspectiva histórica (3)

A cisplatina utilizada com grande sucesso clínico em diferentes tipos de cancro:

• Cancro do testículo (90% de sobrevida a 5 anos) • Cancro do ovário

• Cancro da bexiga

• Cancro da cabeça e do pescoço

A cisplatina tem também sido utilizada para outros tipos de cancro:

• Cancro do pulmão • Cancro do esófago • Cancro do colo do útero • Neuroblastoma

• Cancro do mama metastisado • Osteossarcoma

•A actividade antineoplásica:

propriedades químicas no meio aquoso intracelular - hidrólise

•A platina tetravalente encontra-se complexada com dois grupos abandonantes – ligandos cloro. As outras duas ligações são fortes - grupos NH3

•Na corrente sanguínea a cisplatina encontra-se inalterada ([Cl-_{] elevada ~ 100 mM)}

•Dentro da célula, um meio aquoso com [Cl-_{] relativamente baixa (3-20 mM) forma-se então}

a espécie activada, extremamente electrofílica (H2O+) e ávida por moléculas nucleofílicas:

(NH3)2Pt(II)Cl2+ 2H2O  (NH3)2Pt(II)(H2O+)2+ 2Cl

-•A cisplatina pode ser considerada um pró-fármaco

Cisplatina – mecanismo de acção (1)

•Como o isómero cis tem grande actividade biológica foi proposto que a cisplatina pudesse formar cross-links (ligações cruzadas) com o DNA

•Os cross-links formados com a cisplatina são essencialmente ligações covalentes cruzadas intracatenárias do tipo bifuncional (90%)

•Os cross-links levam a uma grande distorção da dupla hélice e ao bloqueio da replicação, da transcrição e à saturação da capacidade celular de reparação do DNA

•Os azotos N-7 das purinas são os alvos preferenciais

•1% de toda a platina existente na célula encontra-se ligada ao DNA

• Diferentes ligações mono e bifuncionais podem ocorrer, nomeadamente: a) cross-links intercatenários b) 1,2 cross-links intracatenários c) 1,3 cross-links intracatenários d) cross-links DNA-proteínas Apoptose

Cisplatina – mecanismo de acção (3)

•Nefrotoxicidade - limitante para a dose nos ensaios clínicos iniciais. •Emese – efeito secundário comum, o qual pode ser muito grave se os doentes não receberem tratamento anti-emético adequado.

•Neurotoxicidade –Limita a dose máxima de cisplatina a administrar e manifesta-se essencialmente por uma neuropatia periférica e otoxicidade.

•Mielossupressão - Geralmente ligeira embora seja observada com alguma frequência anemia, leucopénia e trombocitopénia.

A resistência à cisplatina pode ser:

– Intrínseca: cancro do cólon – Adquirida: cancro do ovário

Resistência é multi-factorial e pode ocorrer por:

– Decréscimo no up-take e na acumulação intracelular do fármaco (Ctr-1p) – Aumento do efluxo da cisplatina (>expressão da glicoproteína P)

– Aumento da destoxificação (>[GSH]; >[metalotioneinas]; > actividade GST) – Aumento da reparação das lesões induzidas pela cisplatina

– Decréscimo da apoptose

Cisplatina – Resistência

Novos fármacos de platina mais eficazes, menos tóxicos e menor

resistência:

• 3 mil compostos sintetizados

• Centenas de compostos testados em ensaios pré-clínicos

• >30 compostos testados em ensaios clínicos

• Cerca de 20 compostos já abandonaram os ensaios clínicos

• Poucos estão aprovados em clínica

Para além da cisplatina apenas 2 têm uma aceitação generalizada:

-carboplatina e oxaliplatina

• A carboplatina - cis diamina-1,1’-ciclobutanodicarboxilato platina(II) foi o primeiro derivado da cisplatina a ser aceite pela FDA (1989) e é o único a ser utilizado em grande escala.

• Tende progressivamente a substituir a cisplatina, exceptuando-se os casos da terapêutica

do cancro do testículo, bexiga e cabeça e pescoço.

• A associação com o paclitaxel eficaz e relativamente pouco tóxica (e.g. cancro do ovário).

Carboplatina

Comparando com a cisplatina:

•Composto mais complexo, com um ligando 1,1´ ciclobutanodicarboxilato (abandonante)

•Activação é mais lenta •Aplicação clínica semelhante

•Eficácia clínica comparável, embora < alguns tipos de cancro

•É mais fácil de utilizar em associação com outros agentes citotóxicos •Toxicidade não-hematológica (renal, emética e neurotoxicidade) < • Toxicidade hematológica (mielossupressão, trombocitopénia) > •Resistência cruzada com a cisplatina

•A oxaliplatina – trans-L-diaminociclohexano-oxalato platina(II) (Japão/França)

•Grande eficácia em estudos in vivo; < toxicidade que cisplatina; ausência de resistência cruzada com a cisplatina.

•Composto com ligando diaminociclohexano (> actividade antitumoral)

•Ligando derivado do ácido oxálico bidentado como grupo abandonante ( > solubilidade)

•Forma igualmente cross-links intracatenários com o DNA.

•A formação dos cross-links é 50 x mais rápida que a ocorrida com a cisplatina

•Padrão característico de neurotoxicidade marcado (neuropatia sensorial e periférica) e limitante de dose.

•Tratamento de cancro do cólon e cancro do recto (FDA); Sinergismo com o 5-fluorouracilo e a leucovorina

Oxaliplatina

•Novos compostos de coordenação de

platina (IV)

Satraplatina (JM-216) – bisacetato-aminodicloro-ciclohexilamina Pt(IV)

Via oral. Desenvolvida após o abandono da iproplatina, o 1º derivado de Pt (IV).

Estudos in vivo, por via oral, mostraram uma eficácia comparável à cisplatina ou carboplatina. Encontra-se em ensaios clínicos para cancros da próstata (fase III), pulmão, ovário e estômago.

Pró-fármacos e fármacos com > organotropismo

Objectivos:

•< toxicidade

• libertação prolongada

•> organotropismo

Exemplos:

-Polímeros biodegradáveis, contendo análogos da cisplatina

-Lipossomas (ex. SPI-77 e lipoplatina) contendo cisplatina

Compostos de platina –perspectivas futuras (2)

Compostos de Pt dinucleares/oligonucleares

Maior capacidade de formar cross-links com o DNA

(BBR 3464, trinuclear, grande poder citotóxico)

Compostos trans

Embora os compostos cis-Pt sejam cerca de 30x mais

eficazes que os respectivos isómeros trans, tem ocorrido

uma procura de compostos de trans menos tóxicos e

para os quais não ocorra resistência.

Compostos de platina –perspectivas futuras (4)

cisplatina

transplatina

•Uptake parece ser selectivo para tumores e ainda maior nas metástases

•O interesse do gálio deve-se essencialmente ao nitrato de gálio Ga(NO3)3. Este

fármaco foi utilizado inicialmente para tratamento (iv):

– Carcinoma do urotélio (bexiga), através da associação com a vincristina e a ifosfamida (regime VIG)

– Metástases ósseas

Actualmente, o interesse clínico do nitrato de gálio centra-se no tratamento de: – Hipercalcémias associadas a cancro

•Este composto não parece causar mielosupressão podendo ser utilizado em doentes com neutropénia ou trombocitopénia

•Ensaios clínicos:

– Nitrato de gálio, i.v., linfomas não-Hodgkin’s (NHL) refractários à terapêutica convencional (+++ receptores para a transferrina em NHL) – Cloreto de gálio, via oral

– Maltolato de gálio, bem como associações com outros citotóxicos (e.g. cisplatina, etoposido, paclitaxel)

– Compostos de gálio com elevado potencial citotóxico: • o conjugado doxorrubicina-Ga-transferrina • Tris(8-quinolinato)Ga(III)

Compostos de Gálio

•O gálio mimetiza o Fe(III). Liga-se à transferrina, formando um complexo, que bloqueia a proliferação celular:

– Alteração do transporte e homeostasia do ferro

– inibição da enzima ribonucleotido reductase, uma enzima chave na síntese dos desoxirribonucleótidos

– Activação da cascata das caspases  apoptose

O gálio inibe a sub-unidade R2da enzima, bloqueando a síntese do DNA

Toxicidade:

• Nefrotoxicidade (limitante de dose) • Náuseas e vómitos fortes

Resistência:

– Menor uptake do nitrato de gálio

– Maior actividade da enzima reguladora do ferro IRP-1 – Menor conteúdo de ferritina.

• Não há resistência cruzada com outros agentes citotóxicos

Compostos de Gálio:

Toxicidade/resistência

• Diversas aplicações clínicas desde há pelo menos 2000 anos

• +100 anos que tem sido utilizado na Europa e nos EUA para tratamento de infecções e leucemias

• Posto de parte com o aparecimento de antibióticos e de agentes antineoplásicos menos tóxicos

• O interesse ressurgiu recentemente através das preparações tradicionais chinesas muito eficazes para tratamento de leucemias

• identificação do trióxido de arsénio (As2O3) como a substância activa.

• O trióxido de arsénio foi aprovado pela FDA em 2000 para tratamento de leucemias promielocíticas agudas (APL) recorrentes ou refractárias à terapêutica

•Modo de acção:

Indução de apoptose

•Toxicidade:

– Cancerígeno para o homem – Arritmias – Gastroenterite – Cefaleias – Alterações cutâneas – Hepatotoxicidade

Trióxido de arsénio

Platina

– Cisplatina e seus análogos (e.g. Nedaplatina, cicloplatam) – Carboplatina e seus análogos (e.g. Lobaplatina)

– Oxaliplatina e derivados diaminociclohexano (e.g. L-NDDP; TRK-710) – Compostos de coordenação de platina (IV) (e.g. Satraplatina – via oral) – Picoplatina

– Formulações lipossómicas de cisplatina (SPi 77)

Gálio

–Nitrato e Cloreto de gálio; maltolato de gálio; via oral

Arsénio

- Trióxido de arsénio

Titânio

- Budotitane e dicloreto de titanocene

Ruténio

–NAMI e NAMI-A

Molibdénio

- Tetratiomolibdato

1. Budotitane - cis-dietoxibis(1-fenilbutano-1,3-dionato)titanio (IV) 2. Dicloreto de titanoceno

(1) (2)

Compostos de Titânio

Compostos de titânio:

Activos para cancros gastro-intestinais, cancros sólidos

como o cancro da mama, pulmão e pele

•O mecanismo de acção destes compostos parece envolver:

• Interferência directa com o DNA (aductos) • Bloqueio na progressão do ciclo celular • Acção anti-angiogénica

•Muitos compostos de Ruténio (II) e (III) têm uma actividade

anti-tumoral marcada, especialmente face a metástases

•Os compostos de ruténio podem ligar-se covalentemente ao DNA

•NAMI e o seu derivado NAMI-A parecem não interagir

directamente com o DNA:

•Inibem a colagenase tipo IV

•Inibem a angiogénese

Compostos de Ruténio

NAMI-A

NAMI

•O molibdénio tem interesse clínico pois é um metal que reduz a

quantidade do cobre no organismo  inibe a angiogénese

•O cobre é um co-factor de alguns mediadores-chave da angiogénese,

nomeadamente o factor de crescimento dos fibrobastos (FGF), o factor

de crescimento do endotélio vascular (VEGF) e a angiogenina

•O composto tetratiomolibdato foi inicialmente desenvolvido para

tratamento da doença de Wilson, onde existe uma acumulação

excessiva de cobre

•O tetratiomolibdato sido testado em ensaios clínicos, por via oral (fase

I e II) para tratamento de metástases, especialmente de cancro do rim,

cancro colorectal

Alguns compostos contendo metais citotóxicos encontram-se actualmente em ensaios pré-clínicos e têm revelado ser bastante promissores. Como exemplo, compostos de:

– Vanádio (IV) – Ouro (I e III) – Ródio (I, II e III) – Antimónio (II e V) – Bismuto (III) – Ferro (II) – Ósmio (II)