Faculdade de Ciências Médicas
PAULO ROGÉRIO JULIO
Alterações microestruturais do Corpo Caloso por Ressonância
Magnética em pacientes adultos com Lúpus Eritematoso Sistêmico
de acordo com a idade de início da doença
CAMPINAS 2020
Alterações microestruturais do Corpo Caloso por Ressonância
Magnética em pacientes adultos com Lúpus Eritematoso Sistêmico
de acordo com a idade de início da doença
Dissertação apresentada à Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Mestre em Ciências, na área de Concentração de Saúde da Criança e do Adolescente.
ORIENTADORA: Prof.ª Dr.ª Simone Appenzeller
CAMPINAS 2020
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE
À VERSÃO FINAL DA
DISSERTAÇÃO DEFENDIDA PELO ALUNO PAULO ROGÉRIO JULIO E ORIENTADA PELA PROF.ª DR.ª
PAULO ROGÉRIO JULIO
ORIENTADORA: PROF.ª DR.ª Simone Appenzeller
MEMBROS:
1. PROF.ª DR.ª Simone Appenzeller
2. PROF. DR. Victor Ângelo Martins Montalli 3. PROF.ª DR.ª Leticia Rittner
Programa de Pós-Graduação em Saúde da Criança e do Adolescente da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas.
A ata de qualificação com as respectivas assinaturas dos membros encontra-se no SIGA/Sistema de Fluxo de Dissertação/Tese e na Secretaria do Programa da FCM.
Dedico este trabalho às pessoas mais presentes em minha vida:
Minha mãe, pelo exemplo de vida que é, e pelo amor incondicional.
Meu companheiro desta vida, Donizetti, por estar sempre ao meu lado nos melhores
Agradeço a Deus por me possibilitar estar realizando este sonho!
A amiga Carla Helena Capello, pela parceria! Sempre juntos nesta
jornada!
Em especial,
Agradeço a Professora Doutora Simone Appenzeller por ter
Introdução: O lúpus eritematoso sistêmico juvenil (LESj) é uma doença autoimune crônica com envolvimento multissistêmico. O envolvimento do sistema nervoso central (SNC) no LESj ocorre em mais de 50% dos pacientes. Estudos mostraram que a atrofia do corpo caloso (CC) e a atrofia cerebral em pacientes com LESj estão associados à duração da doença, história de envolvimento do SNC e distúrbios cognitivos. Materiais e métodos: Foram selecionados 71 pacientes com LESj [idade média de 24,7 anos (DP 4,6) e tempo de doença de 11,8 anos (DP 4,8)] e dois grupos controle: 1. Correspondendo à duração da doença, composta por 49 pacientes com início do LES na idade adulta [idade média de 33,2 (DP 3,7)] e duração da doença de 11,3 anos (DP 4,05)] e 2. Consistindo de 58 controles saudáveis (CS) [idade média de 29,9 anos (DP 4,1)]. Imagens de ressonância magnética (RM) foram obtidas usando um aparelho de RM 3 Tesla, com aquisições coronais, sagitais e axiais. Todos os indivíduos tiveram uma avaliação neurológica e psiquiátrica completa realizada no dia da ressonância magnética. Todas as informações clínicas relevantes (autoanticorpos, medicação, informações clínicas passadas) foram obtidas a partir da revisão de prontuários. A segmentação do CC foi realizada através do método de segmentação automatizada, sendo dividido em 5 parcelas, denominadas de A, B, C, D, E. Resultados: Não observamos diferenças significativas entre os volumes do CC nos 3 grupos avaliados. Quando analisado as diferentes parcelas, observamos diferenças significativas entre as parcelas B, C, D, E entre LESj e CS. Observamos no LESj valores significativamente diminuídos de FA (0,63603; (p ˂ 0,001)DP± 0,0665; p=0.002), e valores aumentados de MD (0,00096; DP±0,00014; p=0,002), RD (0,00057; DP±0,00015; p=0,002) e AD (0,0017; DP±0,00014; p=0,024) quando comparados com LESa. Nos pacientes com LESj com histórico de manifestações neuropsiquiátricas (MNP) observamos valores diminuídos de FA (0,63428; DP ±0,06647; p=0,032) e valores aumentados de MD com (0,00096; DP ±0,00013; p=0,042) quando comparados com os pacientes com LESa. Também observamos que a presença de manifestações clínicas, laboratoriais e de tratamento estão associadas com alterações nos parâmetros de DTI nos pacientes com LESj e LESa. Conclusão: Foram observadas alterações
frequência de danos microestruturais quando comparado ao LESa.
Palavras chaves: Corpo caloso; Lúpus eritematoso sistêmico; Ressonância magnética; Doença do sistema nervoso.
Introduction: Juvenile systemic lupus erythematosus (jSLE) is a chronic autoimune disease with multisystemic involvement. The central nervous system (CNS) involvement in jSLE occurs in more than 50% of patients. Studies have shown that corpus callosum (CC) atrophy and cerebral atrophy in patients with jSLE are associated with the disease duration, history of CNS involvement and cognitive disorders. Materials and methods: 71 patients with jSLE [mean age of 24.7 years old (SD 4.6) and disease duration of 11.8 years (SD 4.8)] were selected and two control groups: 1. Corresponding to duration of the disease, composed of 49 patients with SLE onset in adulthood [mean age 33.2 (SD 3.7)] and disease duration 11.3 years (SD 4.05)] and 2. Consisting of 58 healthy controls (HC) [mean age of 29.9 years old (SD 4.1)]. Magnetic resonance images (MRI) were obtained using a 3 Tesla device, with coronal, sagittal and axial acquisitions. All individuals had a complete neurological and psychiatric evaluation performed on the day of the MRI. All relevant clinical information (autoantibodies, medication, past clinical information) was obtained from the review of medical records. The CC segmentation was performed using the automated segmentation method, being divided into 5 portion, called A, B, C, D, E. Results: We did not observe significant differences between the volumes of CC in the 3 groups evaluated. When analyzing the different parcels, we observed significant differences between parcels B, C, D, E between jSLE and HC. We observed in the jSLE significantly decreased values of FA (0.63603; (p ˂ 0.001) SD ± 0.0665; p = 0.002), and increased values of MD (0.00096; SD ± 0.00014; p = 0.002), RD (0.00057; SD ± 0.00015; p = 0.002) and AD (0.0017; SD ± 0.00014; p = 0.024) when compared with aSLE. In jSLE patients with a history of neuropsychiatric manifestations (NPM), we observed decreased FA values (0.63428; SD ± 0.06647; p = 0.032) and increased MD values with (0.00096; SD ± 0.00013; p = 0.042) when compared with patients with aSLE. We also observed that the presence of clinical, laboratory and treatment manifestations are associated with changes in DTI parameters in patients with jSLE and aSLE. Conclusion: Microstructural changes were observed in patients with jSLE when compared to aSLE, despite the CC volume
Key Words: Corpus callosum; Systemic lupus erythematosus; Magnetic resonance; Nervous system disease
Figura 1 Representação da anisotropia fracionada em preto e braço (A) e em cores (B)
33
Figura 2 Representação do deslocamento da difusão (elipsoide) 34
Figura 3 Divisão proposta para o corpo caloso, adaptado da figura do artigo publicado por Hofer
Quadro 01 Novos critérios do ACR 21
Quadro 02 Manifestações Neuropsiquiátricas no Lúpus Eritematoso
Sistêmico
25
Quadro 03 Drogas utilizadas no tratamento e controle das MNP 30
Quadro 04 Medidas de imagem do tensor de difusão 33
Quadro 05 Avaliação Cognitiva de Montreal (MoCa) 43
Quadro 06 Inventário de Ansiedade de Beck (BAI) 43
Tabela 1 Distribuição dos grupos relativos ao sexo e a cor 46
Tabela 2 Dados comparativos acerca da idade e tempo de doença de
cada grupo estudado
47
Tabela 3 Frequências de dados clínicos cumulativos nos grupos de pacientes com LESj e LESa
47
Tabela 4 Dados referentes à atividade da doença e danos, nos
grupos de pacientes com LESj e LESa
48
Tabela 5 Frequências de dados laboratoriais cumulativos nos grupos de pacientes com LESj e LESa
49
Tabela 6 Inventários de Ansiedade, Depressão e Déficit Cognitivo aplicados aos pacientes com LESj e LESa
49
Tabela 7 Dados referentes ao tratamento na data da realização da RM nos grupos de pacientes com LESj e LESa
50
Tabela 8 Frequências das manifestações neuropsiquiátricas
cumulativas nos grupos de pacientes com LESj e LESa
51
Tabela 9 Comparação dos volumes do corpo caloso nos três grupos avaliados
52
Tabela 10 Comparação dos volumes do corpo caloso divididos em
cinco partes e nos três grupos avaliados
Tabela 12 Valores de FA, MD, RD, AD comparado com a presença de
MNP nos grupos de LESj e LESa
59
Tabela 13 Valores de FA, MD, RD, AD comparado com a presença de
MNP entre os grupos de LESj e LESa
60
Tabela 14 Valores de comparação entre os valores de DTI e as MNP
isoladas no grupo de pacientes com LESj
62
Tabela 15 Valores de comparação entre os valores de DTI e as MNP
isoladas no grupo de pacientes com LESa
63
Tabela 16 Comparativo entre os valores de DTI e a alterações clínicas
no grupo de LESj
67
Tabela 17
Comparativo entre os valores de DTI e a alterações clínicas
no grupo de LESa 68
Tabela 18 Valores de comparação de DTI com exames no LESj 72
Tabela 19 Valores de comparação de DTI com exames no LESa 73
Tabela 20 Comparativo entre valores de DTI com SLEDAI e os
inventários de Ansiedade, Depressão e Déficit cognitivo
76
AADNA- auto anticorpo anti-DNA aCL- anticardiolipina
ACR – American College of Rheumatology AD- Difusividade axial, do inglês axial diffusivity aFL - anticorpo antifosfolípide
AIT- acidente isquêmico transitório AL- anticoagulante lúpico
Anti-P – Anti-ribossomal P
AVC- acidente vascular cerebral
AVCi - acidente vascular cerebral isquêmico BAI- Inventário de ansiedade de Beck
BDI- Inventário de depressão de Beck CC - Corpo Caloso
CNS- Central nervous system DP- Desvio padrão
DTI- Imagem por tensor de difusão, do inglês Diffusion tensor imaging EEG - Eletroencefalograma
ELISA- ensaio de imunoabsorção enzimática
EULAR- European League Against Rheumatism
FA- anisotropia fracionada, do inglês fractional anisotropy FAN- fator antinuclear
ID- Índice de Dano
IFI- Imunofluorescência indireta
jSLE - Juvinile systemic lúpus erythematosus LES – Lúpus eritematoso sistêmico
LESa- Lúpus eritematoso sistêmico adulto LESj – Lúpus eritematoso sistêmico juvenil
MD- difusividade média, do inglês medium diffusivity MNP - Manifestações Neuropsiquiátricas
MoCA- Avaliação cognitiva de Montreal MRI- Magnetic resonance images
SB - Substância branca
SLADAI- Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index SLICC- Systemic Lupus International Collaborating Clinics SNA - Sistema Nervoso Autônomo
SNC - Sistema Nervoso Central SNP - Sistema Nervoso Periférico TC- Tomografia computadorizada
1 INTRODUÇÃO 19
1.1 Definição 19
1.2 Epidemiologia 19
1.3 Manifestações Clínicas 19
1.4 Critérios Classificatórios 20
1.5 Lúpus Eritematoso Sistêmico Juvenil (LESJ) 23
1.6 Manifestações Neuropsiquiátricas no LESj 24
1.6.1 Manifestações - Sistema Nervoso Central 26
1.6.2. Manifestações - Sistema Nervoso Periférico 29
1.7 Diagnóstico 30
1.8 Tratamento 30
1.9 Exames de Imagem 32
1.9.1 Ressonância Magnética 33
1.9.1.1 Imagem por tensor de difusão (DTi) 33
1.10 Corpo caloso 35 2 JUSTIFICATIVA 39 3 OBJETIVOS 39 3.1 Objetivo geral: 39 3.2. Objetivos específicos: 39 4 HIPÓTESE 40 5 MATERIAL E MÉTODOS 41 5.1 Termo de consentimento 41
5.4 Critérios de Exclusão: 41
5.5 Grupo controle 42
5.6 Avaliação clínica 42
5.7 Avaliação da atividade da doença / dano cumulativo 43
5.8 Avaliação neuropsiquiátrica 43
5.9 Comprometimento cognitivo 43
5.10 Avaliações de humor e ansiedade 44
5.11 Aquisições das imagens por Ressonância Magnética: 45
5.12 Processamentos das imagens, segmentação e parcelamento do corpo caloso 45 5.13 Análise estatística 46 6 RESULTADOS 47 7 DISCUSSÃO 80 8 CONCLUSÃO 85 9 REFERÊNCIAS 86 10 APÊNDICE 99
10.1- Termo de consentimento livre e esclarecido- pacientes 99
10.2-Termo de consentimento livre e esclarecido- controles 102
11 ANEXOS 105
11.1- Parecer Consubstanciado do CEP 105
1. INTRODUÇÃO
1.1 Definição
O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença inflamatória, complexa e autoimune, caracterizada pela produção de autoanticorpos, com comprometimento de diversos órgãos e tecidos 1-9, apresentando períodos de exacerbação e remissão 10,11, com prevalência maior em pacientes jovens e do sexo feminino1.
O LES como doença multissistêmica apresenta várias hipóteses para sua patogenia, tendo os fatores genéticos, hormonais e ambientais envolvidos, com variações de sexo, etnia, idade, tempo e região 5,6,12. O LES apresenta uma clínica variada, tornando o seu diagnóstico desafiador 2,12.
1.2 Epidemiologia
O LES se divide em adulto (LESa) e juvenil (LESj), de acordo com a idade de início29. O LESj corresponde a aproximadamente 8-20% dos casos de LES diagnosticados 11,13,14. A relação entre mulheres e homens no LESa está em 14:1 5,7,12,14
, e 10: 1 no LESj com frequência maior após a puberdade14-17.
A incidência e prevalência do LES apresentam taxas variadas ao redor do mundo, devido principalmente às características dos pacientes, como sua carga genética, grupo étnico, região geográfica, condições socioeconômicas, além da exposição ambiental 18. É comumente encontrado em mulheres adultas, sendo mais comum em idade fértil, mas pode acontecer na infância e adolescência quanto na terceira idade 2,5,8,17,20 . Estudos têm demonstrado maior frequência e gravidade em indivíduos não caucasianos, como africanos 5,8,20, afro-americanos, hispânico e asiáticos 5.
1.3 Manifestações clínicas
O LES é uma doença crônica, apresentando-se com períodos de exacerbações e remissões15. A doença interfere diretamente na qualidade de vida e
no bem-estar geral do paciente 21,22. O LES se manifesta com inúmeros sintomas incluindo a fadiga, a dor, a febre, e sinais como a artrite, o rash malar, linfadenopatia, distúrbios renais, distúrbios do sono, distúrbios cutâneos e manifestações neuropsiquiátricas 1,14,15,21.
Os sintomas da doença são os mesmos, tanto no LESa quanto no LESj, porém alguns autores referem que no LESj a doença é mais grave 11,14,15,16,17,23.
A doença pode afetar diferentes órgãos e tecidos, os mais frequentes descritos a seguir 15:
Sintomas gerais: febre, mal-estar geral, perda de peso, astenia, dor Rash malar, lesões cutâneas, nasal e oral, fotossensibilidade e alopecia Artrite, miosite e osteopenia
Doenças cardíacas, miocardite, pericardite
Hipertensão da artéria pulmonar, pleurite, pneumonias Fenômeno de Raynaud e vasculites
Hepatomegalia, esplenomegalia, peritonite, vasculite mesentérica, colite
Manifestações neuropsiquiátricas: convulsões, psicose, déficit cognitivo, depressão, ansiedade, neuropatias
Doença renal: Nefrite, insuficiência renal, uremia, proteinúria, hematúria. 1.4 Critérios classificatórios
Em 1982, o American College of Rheumatology (ACR), estabeleceu critérios classificatórios para auxiliar em pesquisas e no diagnóstico do LES 24, sendo estes, revisados em 1997 7. O objetivo proposto para estes critérios foi a uniformização da prática clínica e da pesquisa, sendo usados frequentemente pela equipe médica para o diagnóstico definitivo do LES e/ou LESj 1,12,15.
Foram estabelecidos 11 critérios, dos quais são necessários a presença de quatro ou mais para a determinação do diagnóstico do LESa/LESj 7,20,24.
Os exames laboratoriais, tais como hemograma completo, pesquisa de anticorpos e fatores antinucleares são extremamente importantes no auxílio ao diagnóstico da doença 7. E para um diagnóstico definitivo do LES, o médico deve
levar em consideração não só os exames laboratoriais e clínicos, como também dar especial atenção à história do paciente e de sua família.
Critérios de Classificação do LES - ACR 7:
1. Eritema rash malar: Lesão eritematosa fixa em região malar, plana ou em relevo.
2. Lesão discóide: Lesão eritematosa, infiltrada, com escamas queratóticas aderidas e tampões foliculares, que evolui com cicatriz atrófica e discromia.
3. Fotossensibilidade: Exantema cutâneo como reação não-usual a exposição solar, de acordo com a história do paciente.
4. Úlceras da mucosa oral/nasal: Úlceras orais em pálato duro ou nasofaríngeas, usualmente indolores.
5. Artrite: Não-erosiva envolvendo duas ou mais articulações periféricas, caracterizadas por dor e edema ou derrame articular.
6. Serosite: Pleurite (caracterizada por história convincente de dor pleurítica, atrito ou evidência de derrame pleural) ou pericardite (documentado pelo eletrocardiograma, atrito ou evidência de derrame pericárdico).
7. Comprometimento renal: Proteinúria persistente (>0,5g/dia ou 3+) ou cilindrúria anormal.
8. Alterações neurológicas: Convulsão (na ausência de outra causa) ou psicose (na ausência de outra causa).
9. Alterações hematológicas: Anemia hemolítica ou leucopenia (menos que 4.000/mm³ em duas ou mais ocasiões) ou linfopenia (menor que 1.500/mm³ em duas ou mais ocasiões) ou plaquetopenia (menor que 100.000/mm³) na ausência de outra causa).
10. Alterações imunológicas: Anticorpo anti-DNA nativo ou anti-Sm ou presença de anticorpo antifosfolípide com base em: a) níveis anormais de IgG ou IgM anticardiolipina; b) teste positivo para anticoagulante lúpico; c) teste falso-positivo para sífilis, por, no mínimo, seis meses.
11. Anticorpos antinucleares: Título anormal de anticorpo antinuclear (FAN) por Imunofluorescência indireta ou método equivalente, em qualquer época, e na ausência de drogas conhecidas por estarem associadas à síndrome do lúpus induzido por drogas.
Em 2019, os critérios para diagnóstico do LES foram atualizados, tendo como critério de entrada a presença de FAN positivo, pois, o FAN negativo ou com titulação abaixo de 1:80, descarta-se a presença do LES 25.
Quadro 1: Novos critérios do ACR
Critério de Entrada FAN com titulação ≥1:80
Critérios Aditivos
A Classificação do LES requer pelo menos um critério clínico e ≥10 pontos
Domínios e Critérios Clínicos Peso Domínios e Critérios Clínicos Peso
Constitucional Febre 2 Musculoesquelético Envolvimento conjunto 6 Hematológico Leucopenia Trombocitopenia Hemólise autoimune 3 4 4 Serosal
Derrame pleural ou pericárdico Pericardite aguda 5 6 Neuropsiquiátrico Delírio Psicose Apreensão 2 3 5 Mucocutâneo
Alopecia sem cicatrizes Úlceras orais
Lúpus cutâneo ou discóide Lúpus cutâneo agudo
2 2 4 6 Renal
Proteinúria >0,5g/24h
Biópsia renal com Nefrite II ou V Biópsia renal com Nefrite III ou IV
4 8 10
Domínios e Critérios de imunologia
Peso Domínios e Critérios de imunologia Peso Proteínas de complemento C3 baixo ou C4 baixo C3 baixo e C4 baixo 3 4 Anticorpos Antifosfolípides Anticardiolipina OU Anti- β2GP1 OU Anticoagulante Lúpico 2
Anticorpos específicos para LES
Anticorpo anti-dsDNA OU
Anticorpo anti-Sm 6
Classifica-se com LES, pontuação ≥10 se o critério de entrada for cumprido.
1.5 Lúpus Eritematoso Sistêmico Juvenil (LESj)
O LESj é descrito rotineiramente como mais grave e com pior prognóstico, apresentando principalmente complicações renais e neurológicas 15,23,26,27. Apresenta-se como uma doença desafiadora, seja nas dificuldades para o diagnóstico ou em relação ao seu tratamento 15.
O ACR considera o LESj, doença iniciada até os 18 anos de idade. Geralmente ocorre entre 10-12 anos de idade, sendo raro abaixo dos 05 anos 6,14,15,27,28,29,30
.
O número de casos de LESj varia de 08 a 20% 11,13,14,15,16,27,28,29,30 , a incidência varia em torno de 1/100.000 habitantes32 e a taxa de prevalência varia em torno de 4-250/100.000 habitantes15, atingindo crianças e adolescentes em todo o mundo, entretanto a incidência e a prevalência da doença variam entre as populações, sendo mais comum e grave em populações não brancas 28.
Quando comparado o LESa e o LESj, existem diferenças entre as frequências das manifestações clínicas, com maior gravidade nos pacientes juvenis.
Estudos revelaram maior prevalência do envolvimento renal, encefalopatias, convulsões, anemia hemolítica, vasculites cutâneas e em menor frequência de
artrites, quando comparados com pacientes adultos 15,31,32. A doença proporciona aspectos negativos no comportamento psicológico e no desenvolvimento físico de crianças e adolescente, muitas vezes associado ao tratamento, com o uso de corticoides e seus efeitos colaterais, como também a presença de deformidades causadas LESj 15.
A taxa de sobrevida do paciente juvenil melhorou nos últimos anos, atingindo patamares de 95%, o que representa um grande desafio na transição do cuidado, do pediátrico para o adulto, com risco da descontinuidade do tratamento e seguimento, podendo haver um aumento na taxa de mortalidade em torno de 10 a 50% dos pacientes transferido para o cuidado adulto 30.
1.6 Manifestações neuropsiquiátricas no LESj
As manifestações do sistema nervoso central (SNC) atribuídos ao LESj variam de 20 a 95% dos pacientes 27,33. A maioria dos sintomas ocorre nos primeiros dois anos de doença33. As manifestações neuropsiquiátricas (MNP) mais frequentemente observadas em crianças quando comparadas ao LESa são convulsão, psicose, coreia, enquanto que neuropatias cranianas são raramente observadas no LESj 28,33.
As MNP são uma das principais causas de morbidade e mortalidade no LESa/LESj 37,40. As MNP em pacientes com LES representam ainda um dos aspectos menos compreendidos da doença, onde, a falta de definições claras se tornou um obstáculo para o seu diagnóstico 35,38,39. Um simples mecanismo não pode explicar a grande diversidade das MNP e nem ser responsável pelos sintomas clínicos apresentados 35.
A fisiopatologia das MNP no LESj e LESa ainda é pouco conhecida, porém, fatores imunológicos e inflamatórios, tais como autoanticorpos, citocinas e pro-trombóticos são amplamente descritos 6. Alguns autores associam a presença do anticorpo antifosfolípide (aFL), porém seu mecanismo de ação ainda não é totalmente conhecido 40,41, e também à presença de vasculites 36,41,42. Os receptores N-metil-D-aspartato são encontrados nos neurônios, principalmente na parte anterior do cérebro, e estes desempenham papel importante na memória, no aprendizado e também patogênese da psicose 43,44. Os anticorpos anti-NR2 presentes nestes
receptores estão associados diretamente a síndromes neuropsiquiátricas no LES, principalmente o déficit cognitivo 45 e a depressão 44. Anti-ribossomal anti-P é altamente específico no diagnóstico do LESa/LESj, onde, altos títulos são encontrados durante a atividade da doença e está associado em particular com as MNP 61. Estudos recentes têm incluído o Anti-P como um bom marcador para as alterações do SNC, principalmente psicose e depressão/transtorno do humor 6,8,47,64,65
. Pacientes lúpicos com MNP evidentes tem altos títulos de Anti-P no soro se comparado com pacientes lúpicos sem estas evidências 37,66. O Anti-P pode ser detectado através da pesquisa do FAN e teste de ELISA 8,62.
Para um diagnóstico preciso das MNP, é necessário antes excluir todos os mecanismos secundários que possam afetar o SNC e causar alterações neuropsiquiátricas (processos infecciosos, hipertensão arterial, uso de medicamentos, distúrbios do metabolismo), tornando as MNP umas das alterações mais difíceis de diagnosticar no LES 36,42. As manifestações mais comuns incluem disfunção cognitiva, estado confusional agudo, transtorno de ansiedade, transtorno de humor e psicose 36.
As MNP incluem alterações do SNC, do Sistema Nervoso Periférico (SNP), do Sistema Nervoso Autônomo (SNA) e também desordens psiquiátricas em pacientes com LESj e que foram excluídas outras causas 6,36,46. As MNP podem aparecer antes ou no decorrer da doença, ocorrendo principalmente nos 2 anos iniciais da doença 6,46. O paciente pode apresentar MNP tanto com LESa/LESj ativo
ou em remissão, podendo desenvolver uma ou mais manifestações
simultaneamente 46.
O ACR, em 1982, classificou nas MNP como desordens neurológicas, com uma ou duas manifestações do SNC: convulsão e psicose 40,47. Em 1999, após nova conferência do ACR, as desordens neurológicas passaram a se chamar Manifestações Neuropsiquiátricas do LES, sendo estabelecidos 19 critérios para avaliação e diagnóstico 47. As MNP relacionadas ao LES descrito pelo ACR são divididas em dois grupos: Sistema Nervoso Central e Sistema Nervoso Periférico, como apresentado no quadro 02 7,46.
Quadro 02-Manifestações Neuropsiquiátricas no Lúpus Eritematoso Sistêmico46
Sistema Nervoso Central Sistema Nervoso Periférico
Cefaleia Convulsões
Distúrbios cognitivos Doença cerebrovascular Estado confusional agudo Meningite asséptica Mielopatia Psicose Síndromes desmielinizantes Transtorno de ansiedade Transtorno de humor Transtorno do movimento Desordens autonômicas Miastenia grave Mononeuropatia simples/múltipla Neuropatia craniana Plexopatia Polineuropatia Polirradiculoneuropatia inflamatória aguda (Guillain-Barré)
1.6.1 Manifestações - Sistema nervoso central
1. Estado confusional agudo – O estado confusional agudo é caracterizado por um início rápido, com flutuação do nível de consciência e perda da atenção 48, podendo ser comparado com o dellirium 33,49, e para o diagnóstico relacionado às MNP do LES, devem ser excluídos processos infecciosos e/ou distúrbios metabólicos 33,48.
2. Distúrbio cognitivo – Apresenta uma prevalência entre 16-70% dos casos, com diversos comprometimentos, incluindo a comunicação verbal e não verbal, resolução de problemas e a velocidade psicomotora 6. O desenvolvimento cognitivo tem um período crítico que por vezes coincide com o início do LES, seja na infância/adolescência ou na idade adulta 6. Os sintomas de depressão e ansiedade podem mostrar e relacionar o comprometimento cognitivo com a atividade da doença 14.
3. Psicose – É um distúrbio severo que altera a percepção da realidade, evidenciado por delírios e alucinações 48,49, onde ideias suicidas podem estar presentes 6. A prevalência da psicose está entre 05 a 40% dos casos 6,47. A psicose quando ligada ao LES e com a presença do anticorpo anti-ribossomal P (anti-P), é considerada como MNP do LES 47,49. E devido ao estigma relacionado às alucinações e delírios, onde muitos pacientes relutam em admitir tais alterações e a procurar ajuda especializada 47.
4. Transtorno de humor – Esta manifestação inclui a depressão, considerada a alteração mais comum, e outras pouco frequentes como a mania e o transtorno bipolar 6,47,50. A prevalência desta MNP está em torno de 11 a 67% dos casos 6,13,50. A depressão pode ser classificada como orgânica secundária as MNP do LES ou reativa secundária a doença crônica, ou ainda, raramente associada ao uso de corticoides 47.
5. Transtorno de ansiedade – A ocorrência do transtorno de ansiedade é comum e varia de 02 a 70% dos pacientes 6,49,50. Um nível de ansiedade elevado e a progressão da idade são fatores que aumentam o risco de depressão 50.
6. Cefaleia – Considerada a mais comum MNP 6,13,38
com prevalência entre 39-75% conforme vários estudos e está associado frequentemente a outras manifestações, incluindo a psicose e a crise convulsiva 6,47. A cefaleia passa a ser considerada uma MNP quando se torna crônica e não responde a terapêutica convencional, apresentando melhora com o uso da terapêutica específica do LES 3,40. Os tipos de cefaleia mais comuns apresentadas pelos pacientes lúpicos são a enxaqueca e a cefaleia em salvas 6,38.
7. Doença cerebrovascular – O acidente vascular cerebral (AVC) e o Acidente Isquêmico Transitório (AIT) representam mais de 80% das doenças cerebrovasculares relacionadas ao LES, enquanto que a vasculite é considerada rara 6,48. O acidente vascular cerebral isquêmico (AVCi) é comum e pode ocorrer durante a atividade da doença 51. A cefaleia e a convulsão são
características clínicas comuns e associadas à paresias e plegias 6. A doença cerebrovascular apresenta um estado de anormalidade que envolve um processo inflamatório que pode estar relacionado a pequenas artérias até a trombose das veias cerebrais 47.
8. Mielopatia – A Mielopatia está associada à doença inflamatória como o LES e é considerada rara 52. A Mielopatia mais comum no LES é a mielite transversa, mas também pode ocorrer a isquêmica e trombótica. Os pacientes acometidos podem apresentar tanto disfunções associadas à matéria cinzenta quanto à branca 38,48. Quadros agudos de Mielopatia transversa podem ser associados ao aFL 33.
9. Transtorno do movimento (Coreia) – Caracterizado por movimentos involuntários, arrítmicos, rápidos e abruptos, sendo característico em doenças de etiologia primariamente imunológica como o LES 53. É uma alteração mais comum nos pacientes com LESj do que nos com LES com início na idade adulta. Estudos apresentam prevalência de 5,6 a 20%, afetando principalmente os membros superiores 6. A coreia está associado em alguns casos com a presença do aFL 47.
10. Síndromes desmielinizantes – Apresentando uma prevalência de 0,3%, a desmielinização é dentre os critérios das MNP, um dos menos entendidos e estudado 46,50 podendo ser um sintoma isolado ou associado com outra doença relacionado com a síndrome desmielinizantes, tal como a esclerose múltipla 50.
11. Convulsão – Encontrada em aproximadamente 20% dos pacientes com MNP, a crise convulsiva está frequentemente associada com a doença cerebrovascular ou com disfunção cognitiva 6,47 e é uma das MNP mais comuns em pacientes com LESa/LESj 14,38. As crises convulsivas generalizadas são mais comuns que as focais 3,6 e apresentam alto impacto na morbimortalidade de pacientes lúpicos 48.
12. Meningite asséptica – A meningite asséptica é extremamente incomum no LES e sua patogênese pode estar ligada a mecanismos imunológicos e a outras causas, devendo ser descartado processos infecciosos e inflamatórios de outras naturezas 3,54,55.
1.6.2. Manifestações - Sistema nervoso periférico
Aproximadamente 5 a 15% dos pacientes apresentam manifestações associadas ao SNP 6,47,50, que pode manifestar-se concomitante ou não com alterações do SNC 47. Estas alterações envolvendo o SNP afetam tanto os nervos sensoriais quanto os motores 47. São 07 as MNP associadas ao SNP descritas pelo ACR 46:
Neuropatia craniana Polineuropatia Plexopatia
Mononeuropatia simples/múltipla
Polirradiculoneuropatia inflamatória aguda (Guillain-Barré) Desordens autonômicas
Miastenia grave
As manifestações mais comuns apresentadas pelos pacientes são as neuropatias, que podem ser mono ou polineuropatia 33,50,56, as demais são consideradas raras, tais como polirradiculoneuropatia desmielinizantes aguda, miastenia gravis e plexopatia 56. A disfunção autonômica é raramente relatada em pacientes com LESj, diferente do que ocorre em pacientes com LESa 6,47.
O diagnóstico das MNP relacionadas ao SNP ainda é um desafio, devido ao fato que a maioria é reconhecida como não ligadas ao LES 56. Fatores relacionados com a presença de vasculites de pequenos vasos, complexos imunes e a presença de anticorpos ou da hiperfunção do Linfócito B, foram descritos como fatores predisponentes para o desenvolvimento de MNP ligadas ao SNP 57.
1.7 Diagnóstico
O diagnóstico das MNP no LESj não é simples, pois não existe um teste sensível e específico para tal. Um conjunto de exames e avaliações serão necessários para apoiar ou não o diagnóstico clínico 6,36,58. Devido à falta de um padrão para o diagnóstico, se faz necessário o diagnóstico por exclusão, baseado na experiência clínica. O diagnóstico deve ser feito caso-a-caso e dependendo da clínica apresentada 59.
Um diagnóstico preciso das primeiras MNP diferenciando do envolvimento secundário é desafiador 36. As causas secundárias das MNP tais como infecções, encefalopatia hipertensiva, anormalidades metabólicas, efeitos adversos de drogas/medicamentos, incluindo os corticoides e doenças congênitas e adquiridas do SNC não relacionadas ao LES devem ser excluídas 6,36,58,59.
Avanços nos exames laboratoriais (detecção de autoanticorpos cerebrais) e no estudo eletroencefalograma (EEG) estão contribuindo para um diagnóstico mais precoce e específico do envolvimento nervoso 36, além dos exames de imagem 37, tal como a tomografia computadorizada (TC) e principalmente a ressonância magnética (RM).
1.8 Tratamento
Não existe um guia ou uma diretriz específica para o tratamento do LES e das MNP 6,38. O tratamento do LESa/LESj e das MNP deve ser individualizado, ajustado de acordo com as necessidades do paciente, dependendo da clínica, da gravidade da doença e do envolvimento sistêmico ou de outro órgão 34,54. A diversidade clínica das MNP é um obstáculo ao manejo e ao tratamento dos pacientes, fazendo-se necessário um melhor controle da doença, a fim de evitar danos causados pela evolução da doença e medicamentos 6. O tratamento das MNP deve ser direcionado para o tipo de manifestação apresentada 70,71.
O tratamento do LES depende da gravidade dos sintomas do órgão envolvido, tendo os corticoides e os agentes imunossupressores como alicerces do tratamento em todas as faixas etárias, incluindo crianças 23,28, e quando usado no
tratamento específico do lúpus neuropsiquiátrico, tem apresentado uma melhora variável, chegando até a remissão completa dos sintomas 33.
É importante na condução do tratamento das MNP diferenciar entre manifestações leves e graves e entre doença trombótica e não trombótica 6,34. Em manifestações leves, a terapia sintomática pode ser adequada e suficiente, porém, em manifestações graves ou quando não há resposta adequada das leves, outras terapias devem ser adicionadas 59.
As drogas mais utilizadas no tratamento do LES incluem além dos corticoides já citados, anti-inflamatórios não esteroides, hidroxicloroquina, micofenolato mofetil, ciclofosfamida, ciclosporina 15,28.
A combinação de corticoides e imunossupressores é usada para o tratamento das MNP em pacientes com LESj 6,58,72. O agente imunossupressor ciclofosfamida usado em pulsos mensais é considerado o suporte primordial do tratamento 15. Pacientes que apresentam trombose ou acidente vascular encefálico, a terapia com anticoagulantes deve ser adicionada 15.
O tratamento medicamentoso das MNP deve ser ajustado de acordo com as necessidades individuais de cada paciente, dependendo dos sintomas apresentados e do possível mecanismo patogênico da doença 34.
Para o tratamento das MNP (quadro 03), as drogas mais utilizadas são 15:
Quadro 03- drogas utilizadas no tratamento e controle das MNP
Droga Via de
administração
Ação
Metilprednisolona Endovenoso Produz rápido controle das MNP. Ciclofosfamida Endovenoso Usada na doença ativa e grave, onde
exista risco de morte ou lesão grave em determinado órgão.
Prednisona Via oral Rápido controle da doença moderada ou grave.
Azatioprina Via oral Utilizada no controle das MNP.
Micofenolato Via oral É um agente imunossupressor potente
Corticoides: A doença aguda e inflamatória do SNC requer imunossupressão e os corticoides tem sido o pilar primordial do tratamento das MNP, continuando a representar a primeira linha do tratamento do LES com envolvimento do SNC, porém, apresentam altos índices de efeitos colaterais associados ao tempo da terapia 34,73. O uso de altas doses de corticoides está associado a um melhor prognóstico do paciente, podendo ser utilizado à prednisona ou pulsos com Metilprednisolona 34.
Ciclofosfamida: A ciclofosfamida endovenosa é utilizada rotineiramente na prática médica em casos agudos e graves de MNP do LES não trombótico, refratário ao uso de corticoides e/ou outros imunossupressores ou ainda quando se quer um efeito de reserva de esteroides 34,35. A ciclofosfamida apresenta efeitos colaterais significantes, tais como: alopecia, náuseas, vômitos e depressão da medula óssea. A ciclofosfamida tem sido descrita como efetiva no tratamento de casos graves de MNP tanto em adultos quanto em crianças 59.
Azatioprina – este medicamento é utilizado principalmente na manutenção do tratamento das MNP 59 e também em pacientes que apresentem intolerância a ciclofosfamida 33.
Micofenolato: é um agente imunossupressor potente 27, com ampla utilização para pacientes transplantado, e muito útil no tratamento de doenças autoimunes como o LES. Seu mecanismo de ação é voltado para supressão da resposta imune, tendo como alvo os linfócitos T e B 74. Apresenta toxicidade inferior a ciclofosfamida 27.
1.9 Exames de Imagem
Com o avanço de novas tecnologias de diagnóstico por imagem, houve uma mudança significativa na abordagem e no tratamento de diversas doenças, incluindo as reumatológicas, como a utilização da TC e principalmente da RM.
1.9.1 Ressonância Magnética
Os exames de imagem são fundamentais na avaliação do acometimento do sistema nervoso central nos pacientes com LESj, sendo a RM um exame mais sensível e específico que a TC, possibilitando a identificação de lesões em pacientes com doença cerebral ativa ou sequelar 77. Embora a RM mostre achados variáveis é, no entanto, considerada o método de imagem padrão ouro para detecção de anormalidades estruturais no encéfalo pelo excelente contraste de partes moles, pela possibilidade de aquisições volumétricas e pelo fato de não utilizar radiação ionizante 78,79,80.
A técnica para obtenção de imagens através da RM envolve a interação da energia de radiofrequência com magnetismo de prótons nos átomos de hidrogênio da água. O campo magnético do aparelho de RM alinha os prótons em direção a esse campo magnético, fazendo com que eles gerem sinais de radiofrequência sendo amplificados e através de processos matemáticos, criarem as imagens dos tecidos estudados 78.
O uso da RM facilita a identificação e compreensão das alterações encontradas na substância branca (SB), favorecendo uma maior correlação entre a doença e o seu prognóstico 81.
1.9.1.1 Imagem por tensor de difusão (DTI):
O uso da DTI acrescentou ao conjunto de técnicas de imagem do SNC, uma revolução no entendimento da anatomia e fisiologia da SB. A imagem de DTI proporciona informações em relação à direção e o grau de difusão das moléculas de água dentro dos voxels da imagem da RM e geração de medidas da microestrutura da SB. As medições das imagens coletadas são ponderadas por difusão em pelo menos uma direção, usando pulsos de gradientes 82. As medições são obrigatórias em seis diferentes direções 82,83 além de uma imagem sem ponderação de difusão 83.
A anisotropia ocorre na SB de maneira que a difusão seja maior em uma direção e menor em outras 82. O uso da DTI possibilita a visualização dessa
anisotropia e em que direções às fibras se encontram, favorecendo o estudo e a quantificação da SB 84.
Figura 1: Representação da anisotropia fracionada em preto e braço (A) e em cores (B)84.
A técnica de tensor por difusão é uma sequência não convencional usada nos exames de RM que permite avaliação da microestrutura da SB. O princípio é a estimativa da anisotropia fracionada (FA) que se refere à orientação e coerência intravoxel das moléculas de água nas fibras da SB e da difusividade que se refere a uma medida da quantidade da difusão de fluido intra e extracelular 85. Devido ao fato da FA refletir o grau de difusão anisotrópica, ela tende a ser alta em regiões com alta organização como o CC 85,86.
Dados avaliados nas imagens de RM através da técnica de DTI (quadro 04):
Quadro 04- Parâmetros utilizados na imagem por tensor de difusão 82 FA- anisotropia fracionada, do inglês
fractional anisotropy
Reflete o grau de difusão anisotrópica. Valores maiores de FA indicam que a difusão é muito maior em uma direção que outras, enquanto valores menores de FA indicam que a difusão é quase igual em todas as direções.
MD- difusividade média, do inglês
medium diffusivity
A difusividade média é caracterizada pelo deslocamento das moléculas de água, sendo medida em micrômetros por segundo.
RD- Difusividade radial, do inglês
radial diffusivity
Refere-se a taxa de difusão na direção perpendicular ao trato da SB.
AD- Difusividade axial, do inglês axial
diffusivity
Refere-se à taxa de difusão na direção paralela ao trato da SB.
A DTI é melhor visualizada na forma de uma elipsoide, tendo sua orientação de modo que o eixo longo seja paralelo a direção da maior difusão, sendo conhecida como a direção principal da difusão 82.
Figura 2: Representação do deslocamento da difusão (elipsoide)19
A técnica DTI é uma aliada no diagnóstico das MNP-LES e é capaz de detectar sutis alterações na SB, incluindo o CC e outras regiões cerebrais. A FA e a difusividade média (MD) apresentam significativa relação com a disfunção neuropsiquiátrica 86.
1.10 Corpo Caloso
O CC tem sua formação iniciada na fase embrionária, com sua formação completa em torno da vigésima semana de gestação 87,89. O CC é a maior estrutura
de ligação entre os hemisférios cerebrais, formado por SB e composto por diferentes tipos de fibras, apresentando variações de espessuras das fibras e na bainha de mielina 88,89,90,91,92, é constituído por cerca de 200 e 300 milhões de axônios 93,94.
Diversas patologias de origem tumoral, inflamatória, vascular e autoimunes podem acometer o CC de maneira peculiar, tanto de forma isolada como associado a outras alterações cerebrais. A natureza compacta e densa das vias de SB no CC, em relação à SB hemisférica adjacente, forma um obstáculo ao fluxo de edema intersticial e disseminação tumoral, o que também torna o CC mais suscetível a lesões de cisalhamento em caso de trauma 95.
Cada região do CC desempenha uma função especializada e ligações com diferentes partes do cérebro, onde cada via desempenha uma função de comunicação inter-hemisférios, baseada na composição de suas fibras 96. O CC apresenta papel importante na integração e transferência inter-hemisférios, comunicando e transportando informações perceptivas, cognitivas, aprendidas e voluntárias 89,94 e comportamentais 92.
O parcelamento do CC é importante no estudo de suas propriedades estruturais e da conectividade com o cérebro 90. O CC se divide em cinco partes assim denominadas 88,90,92:
Rostro: se projeta inferiormente a região anterior. Genu ou joelho: região anterior.
Corpo: parte central do CC.
Istmo: parte entre o corpo e o esplênio. Esplênio: porção posterior do CC.
O Parcelamento do CC que usaremos em nosso trabalho seguirá a estrutura proposta por Hofer et al 94 com 05 parcelas perpendiculares, assim descrita:
Parcela A: segmento anterior, com fibras que se projetam para região do córtex pré-frontal.
Parcela B: segunda metade da região anterior (médio-anterior), com fibras que se projetam para o córtex pré-motor e córtex motor.
Parcela C: definida pela região central, com fibras do córtex primário. Parcela D: definida pela região médio-posterior, com fibras que se
Parcela E: definida como região posterior do CC, com fibras que se conectam ao córtex das regiões parietal, temporal e occipital.
Figura 3: Parcelamento proposto para o CC, adaptado da figura do artigo publicado por Hofer et al 94.
Estudos recentes demonstraram a diminuição ou atrofia do CC em um número significante de pacientes com LESj 77,97. A atrofia pode estar associada à duração da doença, envolvimento do SNC e comprometimento cognitivo, podendo haver ainda como causa o uso de corticoides e a presença de aFL 77.
2. JUSTIFICATIVA
Existem poucos estudos que avaliam alterações microestruturais do CC no LES e não existe na literatura estudos que comparam com a idade de início da doença, sendo sua pesquisa relevante para identificar fatores associados com Distúrbios Cognitivos (DC) em adultos jovens. A identificação precoce destes fatores pode auxiliar no tratamento e prognóstico do LESj.
3. OBJETIVOS
3.1 Objetivo geral:
Determinar alterações estruturais e microestruturais no CC de pacientes com LES de acordo com a idade de início da doença.
3.2. Objetivos específicos:
- Comparar as alterações estruturais do CC em pacientes com LESj ou LESa com CS pareados por idade
- Comparar as alterações microestruturais do CC em pacientes com LESj ou LESa com CS pareados por idade.
- Determinar fatores clínicos, laboratoriais e de tratamento associados às alterações microestruturais no LESj.
4. HIPÓTESE
● Pacientes com LESJ e LES adulto apresentam mais alterações microestruturais que os CS.
● Pacientes adultos com início da doença na infância apresentam mais alterações microestruturais que pacientes com início da doença na fase adulta.
● Atividade da doença, anticorpos anticardiolipina e anti-DNA estão associados às alterações microestruturais no LES.
5. MATERIAL E MÉTODOS
Foi realizado estudo transversal com grupo controle. Pacientes com LESj e LESa, com diagnóstico baseado nos critérios do American College of
Rheumatology (ACR), eram acompanhados no ambulatório de Reumatologia
Pediátrica e Reumatologia do Hospital das Clínicas da Universidade Estadual de Campinas – UNICAMP. Todos os pacientes e CS foram submetidos ao exame de RM de crânio.
5.1 Termo de consentimento
Todos os pacientes e voluntários foram previamente informados e assinaram o termo de consentimento, aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP (número do CAAE 72889717.8.0000.5404).
5.2 Seleção dos pacientes:
Foram selecionados 71 pacientes adultos (com 18 anos ou mais) com LESj, acompanhados no ambulatório de Reumatologia Pediátrica e Reumatologia do Hospital das Clínicas da Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP.
5.3 Critérios de inclusão:
Foram incluídos pacientes com 18 anos ou mais
,
com diagnóstico de LES seguindo os critérios estabelecidos pelo ACR 7,24,29, que tiveram o diagnóstico ainda na infância ou adolescência e acompanhados rotineiramente no ambulatório de Reumatologia Pediátrica ou Reumatologia do Hospital das Clínicas da Universidade Estadual de Campinas- UNICAMP e que concordaram em participar da pesquisa.5.4 Critérios de Exclusão:
1. Não tinham diagnóstico definitivo de LES.
2. Apresentaram contraindicações para realização de RM como presença de marca passo ou clipes metálicos.
3. Pacientes com claustrofobia (não conseguiram realizar os exames de imagem).
5.5 Grupo controle
Foram incluídos 02 grupos controles:
1- Pacientes com LES com início após 18 anos de idade, pareado por idade com um total de 49 pacientes;
2- Grupo controle saudável: constituído por 58 voluntários, com idade e distribuição de sexo semelhante ao grupo de pacientes com LES, e que concordaram em participar do projeto de pesquisa. Foram excluídos voluntários com hipertensão arterial sistêmica, diabetes mellitus, acidente vascular cerebral prévio e pessoas com qualquer outra patologia que possa dificultar a interpretação adequada dos resultados, além daqueles com parentesco com os pacientes com LES incluídos no estudo e/ou histórico familiar.
5.6 Avaliação clínica
Os históricos médicos e as características clínicas e sorológicas de cada paciente foram inseridos em um banco de dados. As seguintes variáveis foram incluídas neste banco de dados: início da doença, definido como a idade em que os primeiros sintomas claramente atribuíveis ao LES ocorreram; idade no diagnóstico, definida como a idade em que os pacientes preencheram 4 ou mais dos critérios revisados em 1982 para a classificação do LES 24; tempo de seguimento, definido como o tempo de início da doença até dezembro de 2018. As manifestações clínicas e laboratoriais foram classificadas e definidas de acordo com os critérios do ACR 24.
Os níveis de anticorpos anticardiolipina IgG e IgM (aCL) foram medidos pelo ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA)98 A atividade anticoagulante do
lúpus foi detectada pelo ensaio de coagulação no plasma sem plaquetas, obtido por dupla centrifugação, de acordo com as recomendações do Subcomitê de Anticoagulante Lúpico / Anticorpo Antifosfolipídeo do Comitê Científico e de Padronização da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia 99.
5.7 Avaliação da atividade da doença / dano cumulativo
A atividade da doença foi medida pelo Índice de Atividade da Doença do Lúpus Eritematoso Sistêmico (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity
Index- SLEDAI). Os escores do SLEDAI variam de 0 a 105. Foi considerado um
escore ≥3 para representar a doença ativa 12,68,100 .
O dano cumulativo relacionado ao LES em todos os pacientes foi determinado usando o Índice de Dano (ID) para LES das Clínicas Colaboradoras Sistêmicas Internacionais de Lúpus Sistêmico (Systemic Lupus International
Collaborating Clinics - SLICC) / ACR. As pontuações do ID variam de 0 a 47 Os
danos são considerados quando presentes com lesões irreversíveis e com no mínimo 06 meses presentes, não havendo relação com a atividade da doença e ocorrem após o diagnóstico do LES 101.
5.8 Avaliação neuropsiquiátrica
Todos os pacientes e CS foram submetidos à avaliação neuropsiquiátrica completa. As MNP foram classificadas de acordo com os critérios de ACR 102,103. Foram excluídos os indivíduos com MNP secundárias, como os decorrentes de infecção, drogas, distúrbios metabólicos ou eletrolíticos, hipertensão e uremia. Para identificar o envolvimento do SNC, todos os pacientes e CS foram submetidos a um exame neurológico completo e avaliação cognitiva e psiquiátrica na entrada do estudo.
5.9 Comprometimento cognitivo
O instrumento utilizado para rastrear o comprometimento cognitivo foi a Avaliação Cognitiva de Montreal, conhecido como MoCa, na versão traduzida e
validado para a população brasileira. O instrumento MoCa avalia oito domínios, com escores de 0 a 30 pontos, onde quanto maior o escore, melhor a função cognitiva do indivíduo. A pontuação é dividida em: memória de curto prazo (5 pontos), habilidades visoespaciais (4 pontos), função executiva (4 pontos), atenção, concentração e memória de trabalho (6 pontos), idioma (5 pontos), orientação (3 pontos) e orientação espacial (3 pontos), totalizando 30 pontos. A pontuação máxima é de 30 pontos, onde o escore de 26 ou mais é considerado normal. O tempo para realização do teste é de 10 minutos 104.
Quadro 05- Avaliação Cognitiva de Montreal (MoCa)
Inventário Pontuação
MoCA
igual ou > 26 Ausência de déficit cognitivo
< 26 Presença de déficit cognitivo
5.10 Avaliação de humor e ansiedade
O humor e a ansiedade de todos os pacientes foram medidos de acordo com o Inventário de Depressão Beck 105 e o Inventário de Ansiedade Beck 106. Essas escalas de medida consistem em 21 itens, cada uma descrevendo sintomas comuns de depressão e ansiedade. Solicita-se ao entrevistado que avalie o quanto ele ou ela foi incomodado por cada sintoma no mês passado em uma escala de 4 pontos, os itens são somados para obter uma pontuação total que pode variar de 0 a 63.
Quadro 06 – Inventário de Ansiedade de Beck (BAI)
BAI Pontuação Sintomas de 0 a 07 Ausência de ansiedade 08 a 15 Ansiedade Leve 16 a 26 Ansiedade Moderada 26 a 63 Ansiedade Grave
Quadro 07 – Inventário de Depressão de Beck (BDI) BDI Pontuação Sintomas de 0 a 13 Ausência de Depressão 14 a 19 Depressão Leve 20 a 28 Depressão Moderada 29 a 63 Depressão Grave
5.11 Aquisição das imagens por Ressonância Magnética:
Todos os pacientes e CS foram submetidos ao exame de RM do crânio. As imagens de RM foram obtidas utilizando-se um aparelho Philips de 3 Tesla, com aquisições em plano coronal, sagital e axial, além de aquisições em 3D (volumétricas), que permitiram a reconstrução das imagens em qualquer plano ou inclinação.
Imagens sagitais ponderadas em T1 (aquisições tridimensionais obtidas no plano de eco sagital gradiente ponderado em T1 com espessura de 1 mm, ângulo de excitação 35, tempo de repetição 22 mseg, tempo para ecoar 9 mseg, matriz 240 × 240 pixels, campo de visualizar 230 × 250 cm, 1 × 1 pixel). A segmentação do CC foi realizada pelo método de segmentação automatizada FreeSurfer 107.
Imagens por tensor de difusão-DTI: Single-Shot spin-eco EPI, voxel adquirido com (TR=22ms, TE=9ms, FOV=230x250mm, matriz=256x220 pixels, espessura corte=1mm, b value=900s/mm2, número de excitação=2), em 32 diferentes direções.
5.12 Processamento das imagens, segmentação e parcelamento do corpo caloso:
A análise do CC foi realizada através da segmentação e parcelamento com método automático validado em estudo anterior 108.
Após aquisição de imagens volumétricas obtidas através das sequências de imagem de tensor de difusão, as imagens foram processadas, realizando-se a segmentação e parcelamento do CC. A segmentação é realizada com o intuito de separar o CC das demais estruturas cerebrais e o parcelamento o divide em regiões para facilitar e padronizar seu estudo.
Após a realização da RM, as imagens foram segmentadas pelo método Freesurf 107, sendo obtidos os volumes do CC e realizado o parcelamento automático em cinco parcelas distintas, sendo denominadas em Parcela A, B, C, D, E, onde:
Parcela A, refere-se a região Anterior
Parcela B, refere-se a região Médio-Anterior Parcela C, refere-se a região Central
Parcela D, refere-se a região Médio-Posterior Parcela E, refere-se a região Posterior
O estudo do CC foi realizado através do método de DTI, com avaliação do CC total e em 5 parcelas, denominadas A, B, C, D, E, sendo avaliados 4 parâmetros (medidas):
AD: (Axial Diffusivity), em português Difusividade axial
FA: (Fractional Anisotropy), em português Anisotropia fracionada MD: (Mean Diffusivity), em português Difusividade média
RD: (Radial Diffusivity), em português Difusividade radial Os valores foram expressos em mm²/segundo.
5.13 Análise estatística:
A análise estatística foi realizada com o IBM SPSS statistics versão 20. A estatística descritiva foi realizada através de variáveis contínuas apresentadas através da média e desvio padrão (DP). Para os demais testes foram utilizados: Teste de Qui-quadrado; Teste ANOVA (Tukey) e Teste de Mann-Whitney. Foi considerado estatisticamente significativo valores de p ≤ 0,05.
6 RESULTADOS
6.1 Dados Demográficos:
Nosso trabalho incluiu 71 pacientes adultos com LESj 29 , sendo 64 (90,1%) pacientes do sexo feminino e 07 (9,9%) pacientes do sexo masculino [ com idade média de 24,7 anos (DP ±4,6; entre 19 a 38 anos). Foram avaliados dois grupos controles, sendo o primeiro formado por 49 pacientes com LESa29 [média de
idade 33,2 (DP ±3,7; entre 25 a 38 anos), 44 (89,8%) pacientes do sexo feminino e 05 (10,2%) do sexo masculino]; o segundo grupo CS foi formado por 58 indivíduos saudáveis, com média de idade 29,9 anos (DP ±4,1; entre 19 a 37 anos), sendo 42 (72,4%) indivíduos do sexo feminino e 16 (27,6%) do sexo masculino (Tabela 1 e 2). Com relação à cor, houve predomínio da cor branca nos três grupos avaliados, conforme descrito na Tabela 01.
Em relação ao tempo de doença, verificamos uma paridade entre o grupo principal de pacientes com LESj e o grupo controle formado por paciente com LESa, onde os pacientes com LESj apresentaram o tempo de doença de 11,8 anos (DP ±4,8; entre 5 a 23 anos) e o grupo de pacientes com início do LES na idade adulta com o tempo de doença de 11,3 anos (DP ±4,05; entre 03 a 19 anos); (p= 0,530) (Tabela 2).
Tabela 1- Distribuição dos grupos relativos ao sexo e a cor Sexo/Cor auto declarada LES juvenil (N 71) % LES adulto (N 49) % CS (N 58) % Feminino 64 90,1 44 89,8 42 72,4 Masculino 07 9,9 05 10,2 16 27,6 Brancos 54 76,0 36 73,5 53 91,4 Pardos 15 21,2 10 20,5 1 1,7 Negros 2 2,8 3 6,0 4 6,9
LESj= Lúpus eritematoso sistêmico juvenil LESa= Lúpus eritematoso sistêmico adulto CS= controle saudável
Tabela 2- Dados comparativos acerca da idade e tempo de doença de cada grupo estudado Grupos LESj N 71 LESa N 49 CS N 58 p valor* Média de Idade 24,7 ±4,6a 33,2 ±3,7b 29,9 ±4,1c 0,001*
Tempo de doença em anos 11,8 ±4,8 11,3 ±4,05 0,530
Valores expressos em média e ± desvio-padrão Teste estatístico: ANOVA *Valor de p significativo quando p≤0,05 CS= controle saudável a,b,c- representam valores de p≤0,05 DP= desvio padrão
LESj= Lúpus eritematoso sistêmico juvenil LESa= Lúpus eritematoso sistêmico adulto
6.2 Dados clínicos e laboratoriais
Em relação aos dados clínicos encontramos diferença estatisticamente significativa entre os grupos de pacientes com LESj e LESa no item fotossensibilidade com p=0,045, sendo predominante nos pacientes com LESa, e em úlcera oral com p=0,046, estando mais presentes nos pacientes com LESj, demais dados clínicos não apresentaram diferença estatisticamente significativa, como demonstrado na Tabela 3.
Tabela 3: Frequências de dados clínicos cumulativos nos grupos de pacientes com LESj e LESa
Dados Clínicos LESj
(N 71) LESa (N 49) p valor* Rash malar 38 (53,5%) 22 (44,9%) 0,458 Lesão discóide 3 (4,2%) 5 (7,0%) 0,179 Fotossensibilidade 24 (33,8%) 25 (51%) 0,045* Úlcera oral 15 (21,1%) 4 (8,2%) 0,046* Artrite 54 (76,1%) 35 (71,4%) 0,359 Serosite 17 (23,9%) 17 (34,7%) 0,141 Nefrite 35 (49,3%) 27 (55,1%) 0,330 Alterações hematológicas 50 (70,4%) 35 (71,4%) 0,536
*Valor de p significativo quando p≤0,05 Teste estatístico: Qui-quadrado
Na avaliação de atividade da doença não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos avaliados. No índice de danos/SLICC encontramos diferença estatisticamente significante com p=0,005, sendo observado a frequência de dano maior no grupo de LESj (Tabela 4).
Na tabela 5, descrevemos a frequência relacionada aos exames laboratoriais realizadas pelos pacientes com LESj/LESa, onde encontramos diferença estatisticamente significativa entre os grupos nos exames anti-DNA (p=0,039), anti-Ro (p=0,035) e anti-La (p=0,007), sendo que todos com maior frequência no grupo de pacientes com LESa.
Os inventários de Ansiedade (BAI), Depressão (BDI) e Déficit cognitivo (MoCa) foram aplicados aos grupos com LESj (60 pacientes) e LESa (43 pacientes), não apresentando diferença estatisticamente significativa entre os grupos e os inventários aplicados. Em relação ao déficit cognitivo, 60% dos pacientes com LESj e 58,1% dos pacientes com LESa aos quais foram aplicados o questionário de MoCa, apresentaram sinais déficit cognitivo (Tabela 6).
Tabela 4: Dados referentes à atividade da doença e danos, nos grupos de pacientes com LESj e LESa
Dados Clínicos LESj
(N 71) LESa (N 49) p valor* SLEDAI ≥ 3 pontos no diagnóstico 11,30 Mínimo: 3 Máximo: 45 11,45 Mínimo: 1 Máximo: 28 0,665 SLEDAI ≥ 3 pontos no diagnóstico 71 (100%) 49 (100%) SLEDAI ≥ 3 pontos na realização da RM 16 (22,5%) 15 (30,6%) 0,320 SLICC ≥ 1 28 (39,5%) 08 (16,3%) 0,005*
Valores expressos em média e mínimo e máximo * Valor de p significativo quando p≤0,05 Teste estatístico: Qui-quadrado
SLADAI- Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index SLICC- Systemic Lupus International Collaborating Clinics LESj= Lúpus eritematoso sistêmico juvenil LESa= Lúpus eritematoso sistêmico adulto
Tabela 5: Frequências de dados laboratoriais cumulativos nos grupos de pacientes com LESj e LESa
Dados Laboratoriais LESj (N 71) cumulativos LESa (N 49) cumulativos p valor* C3 22 (31,4%) 22 (45,8%) 0,112 FAN 71(100%) 49 (100%) 0,244 Anti-DNA 15 (21,4%) 19 (38,8%) 0,039* Anti-Ro 16 (23,5%) 19 (42,2%) 0,035* Anti-Sm 23 (33,8%) 13 (28,9%) 0,582 Anti-La 2 (2,8%) 8 (16,3%) 0,007* SAF 12 (16,9%) 9 (18,8%) 0,835 Anticoagulante lúpico 15 (21,1%) 8 (16,3%) 0,089
Anticardiolipina (igM, IgG) 22 (31%) 9 (18,8%) 0,121
Leucopenia 36 (50,7%) 29 (59,2%) 0,359
Anemia Hemolítica 9 (12,7%) 12 (24,5%) 0,094
Plaquetopenia 26 (36,6%) 14(28,6%) 0,358
*Valor de p significativo quando p≤0,05 Teste estatístico: Qui-quadrado FAN= fator antinuclear Anti-DNA- auto anticorpo anti-DNA SAF- Síndrome do anticorpo antifosfolípide
LESj= Lúpus eritematoso sistêmico juvenil LESa= Lúpus eritematoso sistêmico adulto
Tabela 6: Inventários de Ansiedade, Depressão e Déficit Cognitivo aplicados aos pacientes com LESj e LESa
Inventários LESj (N 60) LESa (N 43) p valor*
BAI score (média) 8,58 11,21 0,148
BAI- score ≥ 08- presença de sintomas de ansiedade
24 (40%) 24 (58,8%) 0,083
BDI score (média) 9,62 9,47 0,121
BDI- score ≥14 – presença de
sintomas de depressão
18 (30%) 11(25,6%) 0,396
MoCa score (média) 24,17 23,74 0,411
MoCa- score ≤ 25 - presença de déficit cognitivo
36 (60%) 25 (58,1%) 0,505
Valores expressos em média e ± desvio-padrão *Valor de p significativo quando p≤0,05 Teste estatístico: Qui-quadrado e Anova MoCa= Avaliação cognitiva de Montreal BAI= Inventário de ansiedade de Beck BDI= Inventário de depressão de Beck LESj= Lúpus eritematoso sistêmico juvenil LESa= Lúpus eritematoso sistêmico adulto
