FARMACOCINÉTICA. Farmacologia. Farmacocinética. Etapas da Farmacocinética. Importância da Farmacocinética. Absorção dos Fármacos

(1)

FARMACOCINÉTICA

Profª Ivy Alcoforado Felisberto

Farmacologia

“É a ciência que estuda a interação das substâncias químicas (fármacos ou drogas) com os organismos vivos.”

Fármaco ou droga é qualquer agente químico que afete os processos bioquímicos e fisiológicos dos

organismos vivos.

Os objetivos da terapia com fármacos são prevenir, curar ou controlar vários estados patológicos.

A Farmacologia está dividida em duas partes fundamentais:

Farmacocinética

Farmacodinâmica

Farmacocinética

Estudo das vias de administração, absorção, distribuição, biotransformação e excreção das drogas.

Estes fatores, associados à dose, determinam a concentração da droga nos seus locais de ação e, portanto nos informa sobre o início do efeito do fármaco (período de latência), intensidade e duração de ação do fármaco.

Importância da Farmacocinética

Determinação da posologia adequada;

Reajuste da posologia (quando necessário):

Insuficiência hepática e renal;

Situações fisiológicas (idade, sexo, peso, gestação);

Resposta clínica não adequada;

Interpretação de resposta inesperada ao medicamento:

Ausência de efeito terapêutico ou presença de efeitos colaterais pronunciados;

Melhor compreensão da ação das drogas:

Intensidade dos efeitos;

Duração de ação;

Toxicidade;

Etapas da Farmacocinética Absorção dos Fármacos

É a transferência de um fármaco desde o seu local de administração até a corrente sangüínea, através de membranas biológicas.

A absorção irá determinar a via de administração ideal e é um dos fatores principais que influenciam no período de latência.

(2)

Vias de Administração dos Fármacos Transporte de Fármacos Através da Membrana

Endocitose

•Ocorre invaginação da membrana celular e a captação de uma pequena vesícula contendo componente s extracelulares.

•Transporte de algumas macromoléculas;

•Há gasto de energia;

Difusão facilitada

•Ocorre a favor do gradiente de Concentração;

•Não há gasto de energia;

•Presença de proteínas transportadoras;

•Proce sso saturável;

•Apre senta alta especificidade

Transporte Ati vo

•Ocorre contra o gradiente de Concentração;

•Há gasto de energia;

•Presença de proteínas transportadoras;

•Proce sso saturável;

•Apre senta alta especificidade.

Difusão Passi va

•Ocorre a favor do gradiente de Concentração;

•Não há gasto de energia;

•Não preci sa de proteínas transportadoras;

•Não é saturável;

•Não apresenta alta especificidade

Fatores que interferem na absorção dos Fármacos:

Grau de lipossolubilidade / hidrossolubilidade

Quanto mais lipossolúvel o fármaco, maior a sua absorção por via oral, sublingual, retal.

Quanto mais hidrossolúvel o fármaco, mais rapidamente será a sua absorção, por via IM, SC e transdérmica.

Efeito do pH na Absorção dos Fármacos

Molécula Apolar Molécula Polar

BH⁺ B + H⁺

Substâncias Básicas

Molécula Polar Molécula Apolar

HA H⁺+ A^-

Substâncias Ácidas

pH básico pH ácido

Natureza da Formulação do Medicamento

Tamanho das partículas;

Estado físico da droga;

Forma do sal;

Presença de excipientes:

agentes aglutinantes e dispersantes.

Capacidade de dissolução das formas farmacêuticas.

Concentração da droga no local de absorção;

(3)

Fatores que interferem na absorção dos Fármacos

INSTABILIDADE QUÍMICA:

Penicilina G - instáveis ao pH ácido do estômago.

Insulina - destruída no TGI por enzimas digestivas.

INTERAÇÃO COM OUTRAS SUBSTÂNCIAS NO TGI

Alimentos – Tetraciclinas X cálcio

Fármacos – cetoconazol X antiácidos OUTROS:

Transportador inverso - glicoproteína P.

Resistência das células cancerosas a muitos agentes quimioterápicos in vitro.

Fatores Físicos que Interferem na Absorção dos Fármacos

FLUXO SANGÜÍNEO NO LOCAL DA ABSORÇÃO:

Quanto maior o fluxo sangüíneo na região maior a passagem de fármacos lipossolúveis através da membrana.

O fluxo sangüíneo para o intestino é muito maior que para o estômago; assim, a absorção no intestino é favorecida, em contraste com a do estômago.

ÁREA DE SUPERFÍCIE DISPONÍVEL PARA ABSORÇÃO:

Microvilosidades intestinais

Alvéolos pulmonares.

Velocidade do trânsito gastrintestinais:

Diarréia grave/ SNP -↑velocidade do trânsito do TGI – acelera a absorção e até mesmo ↓absorção;

Alimentos/ Stress/ dor -↓velocidade do TGI – retarda absorção;

> Área de absorção

DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS

“É o processo pelo qual um fármaco, reversivelmente, abandona a circulação sistêmica e passa para o interstício (líquido extracelular) e/ou as células dos tecidos.”

A passagem de um fármaco do plasma para o interstício depende fundamentalmente do:

Fluxo sangüíneo para cada órgão ou tecido;

Lipossolubilidade relativa do composto.

Permeabilidade capilar;

Grau de ligação do fármaco a proteínas plasmáticas e teciduais;

PERMEABILIDADE CAPILAR

Grau de Ligação dos Fármacos às Proteínas Plasmáticas

“As moléculas de fármacos podem ligar-se reversivelmente a proteínas plasmáticas, estabelecendo um equilíbrio entre o fármaco ligado ou não (livre).”

Reservatório plasmático da droga

Os fármacos ácidos têm maior afinidade pela albumina.

Os fármacos básicos têm maior afinidade pela α1- glicoproteína ácida.

Hormônios e lipoproteínas ligam-se às globulinas.

Fármacos ligados - farmacologicamente inativos;

Grau de Ligação com Proteínas Plasmáticas

Fatores que alteram a fração da droga ligada às proteínas plasmáticas:

ALBUMINA:

Hipoalbuminemia – valores menores de 25g/L.

Insuficiência renal e hepática;

Desnutrição grave e grandes queimados;

^Uremia;

Último trimestre de gravidez;

α1-GLICOPROTEÍNA ÁCIDA

Doenças:↑↑↑↑α1-glicoproteína ácida

Traumatismo

^Cirurgia;

Doenças inflamatórias e infecciosas;

(4)

Quando dois fármacos são administrados

concomitantemente, e ambos apresentam alta afinidade por uma proteína plasmática (ex: albumina), ocorre competição pelos sítios de ligação disponíveis da proteína.

O deslocamento de fármacos das proteínas plasmáticas são importantes fontes de interações medicamentosas.

Ligação dos Fármacos às Proteínas Plasmáticas

DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS NO TECIDO ADIPOSO

O tecido adiposo constitui um grande compartimento lipofílico.

A distribuição dos fármacos nos tecidos adiposos depende de:

Coeficiente de partição óleo:água:

Morfina – baixo coeficiente de partição óleo:água.

Tiopental – alto coeficiente de partição óleo:água.

Suprimento sangüíneo: fator limitante - menos de 2% do débito cardíaco.

Uso agudo - anestésicos gerais (Ex: tiopental);

Uso crônico - benzodiazepínicos, agrotóxicos.

Biotransformação dos Fármacos

“Conjunto de reações bioquímicas que as drogas sofrem no organismo.”

FINALIDADE – transformar os fármacos em metabólitos mais hidrofílicos para facilitar a sua eliminação do organismo.

Neste processo o metabólito formado poderá ser:

Inativo – encerrando a atividade farmacológica do fármaco;

Ativo - metabólitos com atividade biológica potente;

^Tóxicos.

Pró-fármacos – fármacos farmacologicamente inativos que após administração necessitam serem

transformados em metabólitos biologicamente ativos para exercer seus efeitos.

Biotransformação dos Fármacos

Locais de Biotransformação dos fármacos:

Fígado - principal órgão de metabolismo das drogas.

Trato gastrintestinal;

^Pulmões;

^Pele;

^Rins;

^Sangue.

Biotransformação dos Fármacos

REAÇÕES DE FASE I:

Convertem a droga original lipofílica num metabólito mais polar, ao introduzir ou expor um grupo funcional (^__OH, ^__

NH₂, ^__SH).

Via enzimática - sistema enzimático microssomal citocromo P₄₅₀

São reações de oxidação: dealquilação, hidroxilação, deaminação, dessulfuração e formação de sulfóxido.

Outras reações da fase I que não envolvem o sistema P450, são elas: amino-oxidação, desidrogenação alcoólica e hidrólise.

REAÇÕES DE FASE II:

Reações de acoplamento ou conjugação com uma substância endógena, produzindo conjugados de fármacos.

As reações de fase II englobam: glicuronidação, acetilação, metilação, conjugação com a glicina, glutation, sulfato e a água.

(5)

Biotransformação dos Fármacos Biotransformação dos Fármacos

INDUÇÃO ENZIM ÁTICA:

Alguns fármacos pode m acelerar a atividade das enzimas de metabolização hepática, e assim, ocorre uma diminuição do tempo de ação farmacológica do indutor, bem como de outras drogas co-administradas.

Ex:barbitúricos (fenobarbital), anticonvulsivantes (carbamazepina, fenitoína), rifampicina, griseofulvina, etanol,tabaco...

INIBIÇÃO ENZIMÁTICA

Alguns fármacos podem inibir a atividade das enzimas de metabolização hepática, causando uma maior

biodisponibilidade da droga-mãe, efeitos farmacológicos prolongados e, eventualmente, maior toxicidade.

EX:cimetidina, isoniazida, eritromicina, fluoxetina, antifúngicos (cetoconazol, itraconazol, fluconazol), estrogênios sintéticos,

Biotransformação dos Fármacos Biotransformação de Fármacos

Fluoxetina Paroxetina Nenhum

conhecido Metoprolol, propranolol

Haloperidol Codeína Clorpropamida Amitriptilina, clomipramina

Imipramina, nortriptilina CYP2D6

Cimetidina Eritromicina Cetoconazol Itraconazol

Miconazol Propoxifeno Fenilbutazona

Rifampicina Barbituratos Carbamazepina

Fenitoína Atorvastatina, Sinvastatina

Lovastatina, cerivastatina Etinilestradiol Midazolam, Diazepam Indinavir, Retonavir, Saquinavir Terfenadina, astemizol, loratadina

Losartan Tamoxifeno CYP3A4

Inibidores Indutores

Metabolizados Enzim as

^{Espécie :}

Talidomida – ratos x homem.

Isoniazida – ac etiladores rápidos X lentos

^{Idade :}

Criança - sistema de metabolização imaturo

Ex: Cloranfenicol X s índrom e cinz enta do recém-nascido.

Idoso – des gaste do sistema de m etabolização – variável;

^Sexo:

Testosterona – indutor enzim ático;

Estrogênio – inibidor enzimático;

Fatores ambientais:

Luz – Vitamina D

Temperatura – febre acelera metabolismo

Doenças e fatores nutricionais:

Desnutrição, cirrose, hepatite, ICC, hipo e hipertireoidismo...

Grapefruit – substâncias inibidoras enzimáticas.

Fatores que influenciam na Biotransformação

Cinética do Metabolismo

CINÉTICA DE PRIMEIRA ORDEM

A velocidade de metabolismo do fármaco é diretamente proporcional à concentração do fármaco livre.

Fração constante do fármaco é metabolizada por unidade de tempo.

Normalmente, o fármaco se apresenta em baixas concentrações.

CINÉTICA DE ORDEM ZERO

A velocidade do metabolismo permanece constante com o tempo.

Uma quantidade constante do fármaco é metabolizada por unidade de tempo.

Ocorre saturação das enzimas de metabolização pela alta concentração do fármaco livre;

Ex: aspirina, o etanol e a fenitoína;

(6)

Cinética do Metabolismo Biodisponibilidade (F)

“É definida como a quantidade da droga inalterada que alcança a circulação sistêmica após a administração por qualquer via e está disponível para promover um efeito farmacológico.”

Droga IV - biodisponibilidade é considerada igual a 100% .

Droga VO e demais vias - biodisponibilidade inferior a 100% .

Fatores que interferem na biodisponibilidade do fármaco:

^Dose;

Forma farmacêutica;

Via de administração;

Grau incompleto de absorção;

Efeito de primeira passagem.

FATORES QUE INTERFEREM NA BIODISPONIBILIDADE EFEITO DE P RIMEI RA P ASSAGEM.

BIOEQUIVALÊNCIA:

Dois fármacos correlatos serão bioequivalentes se apresentarem :

Biodisponibilidades comparáveis;

E que apresentem semelhantes:

Picos de concentração máxima (C_máx)

Tempos no qual alcançam os picos de concentração máxima sangüínea;

EQUIVALÊNCIA TERAPÊUTICA:

^Dois ^fármacos ^similares ^são terapêuticamente equivalentes se apresentarem eficácia e segurança comparáveis;

Excreção dos Fármacos

A remoção de um fármaco do corpo pode ocorrer através de várias vias, sendo a mais importante a renal, através da urina.

Outras vias:

Bile, Intestino, fezes;

^Pulmões Leite materno;

^Suor;

^Lágrimas;

^Saliva.

Excreção Renal dos Fármacos

FILTRAÇÃO GLOMERULAR

Fármacos de PM inferior a 20.000;

Fármacos livres (não-ligados à proteínas plasmática s);

A lipossolubilidade e o pH não influenciam a passagem dos fármacos para o filtrado glomerular.

SECREÇÃO TUBULAR PROXIMAL

Fármacos de PM superior a 20.000;

Fármacos que não sofreu filtração glomerular;

Fármaco são secretados da corrente sangüínea (arteríolas eferentes) para o líquido tubular proximal por proteínas de transporte ativo;

REABSORÇÃO TUBULAR DISTAL

Fármaco lipossolúvel - sofre reabsorção tubular – retorna a corrente sangüínea.

Fármaco hidrossolúvel – não sofre reabsorção tubular – é excretado pela urina.

(7)

Excreção Renal dos Fármacos

Secreção Tubular Proximal

Filtração Glomerular

Reabsorção Tubular Di stal

ARMADILHA IÔNICA

Volume de distribuição

“É o volume hipotético de líquido no qual o fármaco está contido.”

O volume de distribuição pode ser usado para calcular a dose de ataque de uma droga (via intravenosa) necessária para atingir a concentração alvo no sangue.

6%

20%

60%

Volume de Distribuição Aparente

Vd = Q Q = quantidade da droga administrada C C = concentração plasmática no tempo zero

^{Um ↑↑↑↑}Vd tem importante influência sobre a meia-vida de um fármaco, pois a sua eliminação depende da quantidade de fármaco fornecida ao fígado ou aos rins (ou a outros órgãos onde ocorra metabolismo) por unidade de tempo.

Qualquer fator que aumente o volume de distribuição pode levar a aumento na meia-vida e prolongar a duração de ação do fármaco.

Um valor de Vd excepcionalmente alto indica

considerável seqüestro do fármaco em algum órgão ou compartimento.

Meia-vida de eliminação (t

_1/2β

)

“É o tempo que leva para a concentração plasmática do fármaco ser reduzida em 50%.”

Trata-se de um valor ± constante para cada droga, variando apenas em insuficiência renal e hepática, ICC, indução enzimática e inibição enzimática. (parâmetros individuais).

A meia-vida de eliminação prediz o tempo necessário para um esquema posológico atingir o estado de equilíbrio de concentração no plasma.

Meia-Vida de Eliminação (t

_1/2β

)

t1/2β= ln2 x Vd Cl

ln₂= log neperiano em base 2 = 0,693 Vd = Volume de distribuição aparente Cl = Clearance ou depuração

A t1/2βde um fármaco é inversamente proporcional ao seu Cl e diretamente proporcional ao seu Vd.

Quanto maior for o Vd, mais o fármaco está fora do compartimento plasmático e está indisponível para o rim ou para o metabolismo hepático.

(8)

Meia-Vida de Eliminação (t

_1/2β

) Administração Oral em Doses Repetidas

DEPURAÇÃO OU CLEARANCE (Cl)

Trata-se da remoção completa de determinado soluto ou substância de um volume específico de sangue na unidade de tempo.

É a medida da capacidade do organismo em eliminar uma substância.

O clearence é expresso como o volume do líquido biológico (sangue ou plasma) que precisa estar livre do agente por unidade de tempo. Cl = µl/min ou ml/min.

Cl = ln₂ x Vd t1/2β

ln₂= log neperiano em base 2 = 0,693 Vd = Volume de distribuição aparente Cl = Clearance ou depuração

Referências Bibliográficas

KATZUNG, B.G. Farmacologia Básica & Clínica. 8 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003.

HARVEY, Richard A., CHAMPE, Pamela C. Farmacologia Ilustrada. 2ed. Porto Alegre: Artmed editora, 1998.

GOODMAN, L.S.; GILMAN, A. As Bases farmacológicas da Terapêutica. 9 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1999.

RANG, H.P.; DALE, MM. Farmacologia. 4ed. Rio de Janeiro:

Guanabara Koogan, 2001.

Referências Bibliográficas

SILVA, Penildon. Farmacologia. 6ed. Rio de Janeiro:

Guanabara koogan, 2002.

FUCHS, F.D; WANNMACHER, L.. Farmacologia Clínica:

Fundamentos da Terapêutica Racional. 3 ed. Rio de Janeiro:

GRAHAME-SMITH, D.G.; ARONSON, J.K. Tratado de Farmacologia Clínica e Farmacoterapia. 3ed. Rio de Janeiro:

BATLOUNI, M.; RAMIRES, J.A. Farmacologia e Terapêutica Cardiovascular. 2ed. São Paulo: Atheneu, 2004.