Parte 2.

Introdução à Química Introdução à Química

Farmacêutica & Medicinal Farmacêutica & Medicinal

Introdução à Química Introdução à Química

Farmacêutica & Medicinal Farmacêutica & Medicinal

Eliezer J. Barreiro Eliezer J. Barreiro

Parte 2 Parte 2 Parte 2 Parte 2 Parte 2 Parte 2 Parte 2 Parte 2

http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio

Laboratório

Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativasde Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas

http://www.evqfm.com.br http://www.evqfm.com.br

Sumário

Sumário ^;

Medicinal; DEFINIÇÃO; Como nascem os fármacos? O processo de descoberta dededede novos fármacosfármacos; o berçoberço da Química Medicinal; Ernest forneau; Alfred Burger; a linha do TeMPO da Química Medicinal; as moléculas pioneiras; alcaloidesalcaloides; MORFINA; STREPTEASE molecular; Os fármacos e o Prêmio NobelNobel; Alexander Fleming;

Ernest Chain; Howard FLOREY = penicilinapenicilina; bent Samuelsson; Sune bergstron; John VANE = AAS; James Black e o propranolol; AA estruturaestrutura químicaquímica e a atividade:

características estrutrais dos FÁRMACOS^{; dissecação molecular; conceito}

de fragmentofragmento molecular; asas razõesrazões molecularesmoleculares DADA açãoação dosdos fármacosfármacos: sutis efeitos da estrutura na atividade; pontos _{e grupos} farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos;

Introdução

Introdução aa Química Química ffarmacêutica armacêutica medicinal medicinal

da estrutura na atividade; pontos _{e grupos} farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos;

o PARADIGMA de Fischer; o centenário modelo chave-fechadura; TIPOS de interações FÁRMACOS-biorreceptores; os alfabetos bioquímicos; AS ligações frágeis: ligações-H;

Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; QUÍMICA COMPUTACIONAL; QUEM são OS biorreceptores

biorreceptores; reconhecimento MOLECULAR; SIMILARIDADE MOLECULAR; as fases DA ação dos FÁRMACOS; FASE farmacocinética (PK); metabolismo dos fármacos; A origem dos fármacos: o papel dos produtosprodutos NATURAIS; DigoxinaDigoxina, o décano dos FÁRMACOS Planejamento RACIONAL; abordagem fisiológica; CONCEITO de composto-PROTÓTIPO; EstratégiasEstratégias de desenho _{MOLECULARMOLECULAR}; MOLÉCULAS inteligentes;

simplificação molecular; hibridaçãohibridação molecular; biososterismo; Do BOLORBOLOR aos fármacos bilionários; estatinas; OS FÁRMACOS do século 21: fÁRMACOS multi-alvos; TTinibes;

epílogo_{; Blog de FARMACOSFARMACOS e suas} descobertasdescobertas; F

I ^{m m}

Os

Os grupos grupos funcionais funcionais mais mais frequentes frequentes nos nos fármacos fármacos

W W

W W W

W

Propriedades eletrônicas Propriedades eletrônicas

6,

6, 1010, , 14,14, 1818

π π π π π π π π

W

Propriedades eletrônicas

W

Propriedades eletrônicas

50% do fármacos atuais 50% do fármacos atuais contêm pelo menos um contêm pelo menos um anel aromático

anel aromático, capaz de, capaz de poder sofrer substituições!

poder sofrer substituições!

CH ₃

δ δ δ δ

δ δ δ

δ

primário primário quaternário

sp sp

sp

sp

sp

sp

sp sp

sp

sp

primário primário

primário primário

terciário

terciário secundário secundário

sp sp

sp

sp

sp

sp

sp

sp

sp sp

primário

primário

Grupos Grupos reativos reativos

cimetidina naftila

imidazola

piridina

fenila

100%

100%

cíclicos

fenila

piridina

pirimidina

fenila

fenila decalina

possuem anel possuem anel

aromático aromático

IF (2011) = 40,19 IF (2011) = 40,19

AS de Miranda,

AS de Miranda, Rev. Virtual Rev. Virtual QuimQuim. . 20112011, , 33, 228, 228

A

A genese genese da da cimetidina cimetidina

ácido carboxílico ácido carboxílico

fenila éster

A A

B

B CC

Dissecação Molecular Dissecação Molecular

Fragmentos Fragmentos Sub

Sub--unidadesunidades estruturais estruturais

fenila éster

Ácido acetilsalicílico

ortoorto--ácidoácido acetilsalicílicoacetilsalicílico

Fragmentos Fragmentos Moleculares Moleculares

(FBDD) (FBDD)

parapara--ácido acetilsalicílicoácido acetilsalicílico

metameta--ácidoácido acetilsalicílicoacetilsalicílico Regioisômeros

Regioisômeros Diastereoisômeros Diastereoisômeros

Sune K. Bergström Sune K. Bergström

John R. Vane John R. Vane

Os fármacos Os fármacos

e o Nobel ! e o Nobel !

CO₂H

1982 1982

(1927

(1927--2004)2004)

http://nobelprize.org/nob el_prizes/medicine/laurea tes/1982/vane-

autobio.html

Sune K. Bergström Sune K. Bergström

Bengt I. Samuelsson Bengt I. Samuelsson

CO₂H

O O

CH₃

C₉H₈O₄

(1916

(1916--2004)2004)

(1934 (1934-- ))

Prostaglandina

Prostaglandina F F

http://nobelprize.org/nobel_

prizes/medicine/laureates/1

982/bergstrom-autobio.html http://nobelprize.org/nobel_

prizes/medicine/laureates/19 82/samuelsson-autobio.html

AAS AAS

1889 1982

1889 1982

ácido carboxílico ácido carboxílico fenila

éster

ácido carboxílico ácido carboxílico

éster fenila

ácido carboxílico ácido carboxílico

éster fenila

accelrys

accelrys.com.com www.www.acdlabsacdlabs.com.com

mdlmdl--isisisis--drawdraw.com .com

O

O

O

O H₃C

H

O

O

O

O H₃C

O

O

O

O H₃C

O

O

O

O H₃C

B:

Á

Ácido carboxílico cido carboxílico

F

Fenila enila

Iônica (carga

Iônica (carga--carga)carga)

A A

É

Éster ster F Fenila enila

Interações Interações ππ--ππ

C C

Ligação Ligação--HH

B

B

Pontos Pontos farmac farmacofóricos ofóricos

E

E _intint =A >=A >B >>B >> CC

d ^δδδδ+H

d

d

Interações π-π

Interação sanduíche Interação sanduíche

π

π--stakingstaking

H ^δδδδ+

δ δδ δ⁻

δδδ δ⁻

Interação tipo Interação tipo--TT

π

π--polarpolar

Interação paralela Interação paralela

O O

N N

H

H H

H

NH

N H

O

N H

δ δδ δ^-

H O

H

δδδ δ⁺ δ

δδ δ^- δ

δδ δ^-

δ δδ δ⁺

δδδ δ⁺ δδδ

δ⁺

Tipos de interações F

Tipos de interações F--R R

∆

∆G = 20G = 20--40kJ/mol40kJ/mol

∆

∆G = 12G = 12--20kJ/mol20kJ/mol

∆

∆G = 2 kJ/molG = 2 kJ/mol Iônica (carga

Iônica (carga--carga)carga)

Carga

Carga--dipolodipolo

Dipolo induzido

Dipolo induzido--dipolodipolo

Dispersão (Van der Waals) Dispersão (Van der Waals)

δ δδ δ⁺

N

O

N H

δδδ δ^-

δδδ δ⁺

N H

H H

δ δδ δ^- δ

δδ δ⁺

δδδ δ⁺ δ

δδ δ^-

N H O

δδδ δ^- δ

δδ δ^-

δδδ δ⁺

∆

∆G = 12G = 12--20kJ/mol20kJ/mol

∆

∆G = 4G = 4--12 kJ/mol12 kJ/mol

∆

∆G = 2G = 2--10 kJ/mol10 kJ/mol

∆

∆G = 2G = 2--4 kJ/mol4 kJ/mol

∆

∆G = 4G = 4--30 kJ/mol30 kJ/mol Dipolo

Dipolo--dipolodipolo

Carga

Carga--dipolodipolo induzido induzido

Ligação Ligação--HH

doador doador

aceptor aceptor

Estruturas

Estruturas privilegiadasprivilegiadas sãosão subestruturassubestruturas ((subunidadessubunidades) ) molecularesmoleculares,, representando

representando um um ouou maismais gruposgrupos ((grupamentosgrupamentos) ) funcionaisfuncionais presentespresentes em

em diferentesdiferentes fármacosfármacos de de distintasdistintas classes classes terapêuticasterapêuticas. .

M

M.. CC.. SilvaSilva--SantistebanSantisteban,, II.. MM.. Westwood,Westwood, KK.. BoxallBoxall,, N

N.. Brown,Brown, SS.. Peacock,Peacock, CC.. McAndrewMcAndrew,, EE.. Barrie,Barrie, M

M.. Richards,Richards, AA.. MirzaMirza,, AA.. WW.. Oliver,Oliver, RR.. Burke,Burke, S

S.. HoelderHoelder,, KK..JonesJones,, [[ ...... ],], GG.. WW.. AherneAherne,, JJ.. BlaggBlagg,, Collins,

Collins, MM.. DD.. Garrett,Garrett, RR.. LL.. MM.. vanMontfortvanMontfort,,

Estratégia

Estratégia moderna moderna de de desenho desenho molecular molecular

Collins,

Collins, MM.. DD.. Garrett,Garrett, RR.. LL.. MM.. vanMontfortvanMontfort,, Fragment

Fragment--BasedBased ScreeningScreening MapsMaps InhibitorInhibitor Interactions

Interactions inin thethe ATPATP--BindingBinding SiteSite ofof CheckpointCheckpoint Kinase

Kinase 22,, PloSPloS OneOne 20132013,, 88 ,, ee6568965689..

G

G.. BottegoniBottegoni etet alal.. TheThe rolerole ofof fragmentfragment--basedbased and

and computationalcomputational methodsmethods inin polypharmacologypolypharmacology,, Drug

Drug DiscovDiscov.. TodayToday 20122012,, 1717,, 2323..

Dissecação

Dissecação molecularmolecular

CAL(3)D CAL(3)D

Fragmentos Fragmentos Moleculares Moleculares

Estrutura Estrutura Privilegiada Privilegiada

3D

3D

CALD

CALD

http://zinc.docking.org/

Banco

Banco de dados de de dados de estruturasestruturas ((catálogoscatálogos, on, on--line, line, algunsalguns 0800)0800)

http://www.sigmaaldrich.com/chemistry.html http://www.sigmaaldrich.com/chemistry.html

amida amida amida

amida

FaceFace--ββ

amida amida

Farmacóforo Farmacóforo

Grupo

Grupo farmacofórico farmacofórico

Ácido

Ácido clavulânicoclavulânico FaceFace--αααααααα

amida amida

Ser-Protease

Enzima-Suícida Ácido Clavulânico

Lactamase ativa

Aza-cetal

HN

HO OH

CO₂H O O

Ser Ser OH

O CO₂H

O OH N

Ser OH N

O OH

CO₂H O

Lactamase

ativa Nu

Acil-intermediário Nucleófilo

Mecanismo

Mecanismo molecular do molecular do efeito efeito do do ácido ácido clavulânico clavulânico::

Inibidor

Inibidor de de β β--lactamase lactamase

Enzima-Suícida

Lactamase Inativa

Aduto Bimolecular

ativa

Enz Nu^-

OH

Ser O

O CO₂H O HN

Enz Nu

HN O

CO₂H O

O

OH

Ser

ativa Nu

imino-intermediário Beecham Pharmaceuticals

Beecham Pharmaceuticals

Klebsiella

Klebsiella aerogenesaerogenes (1977)

(1977)

Outros

Outros inibidoresinibidores: : sulbatamasulbatama, , tazobactamatazobactama

Grupamento

Grupamento farmacofórico farmacofórico 2 2

A

A classeclasse de de medicamentosmedicamentos mais

mais valiosavaliosa da da históriahistória!!

atorvastatina

atorvastatina rosuvastatinarosuvastatina atorvastatina

atorvastatina rosuvastatinarosuvastatina

pitavastatina pitavastatina

Grupamento Grupamento farmacofórico farmacofórico

Pontos Pontos

ácido

ácido ββββββββ,,δδδδδ--dihidroxiδδδ dihidroxi heptanóico heptanóico

Grupamento

Grupamento auxofórico auxofórico

Pontos Pontos

farmacofóricos farmacofóricos

Bióforos Bióforos

Sistema

Sistema terfenilícoterfenilíco

Grupamentos

Grupamentos toxicofóricos toxicofóricos

Toxicóforo Toxicóforo

Toxicidade

Toxicidade molecular molecular

Sumário

Sumário ^;

Medicinal; DEFINIÇÃO; Como nascem os fármacos? O processo de descoberta dededede novos fármacosfármacos; o berçoberço da Química Medicinal; Ernest forneau; Alfred Burger; a linha do TeMPO da Química Medicinal; as moléculas pioneiras; alcaloidesalcaloides; MORFINA; STREPTEASE molecular; Os fármacos e o Prêmio NobelNobel; Alexander Fleming;

Ernest Chain; Howard FLOREY = penicilinapenicilina; bent Samuelsson; Sune bergstron; John VANE = AAS; teoria das assinaturas; James Black e o propranolol; AA estruturaestrutura químicaquímica e a atividade: características estrutrais dos FÁRMACOS; dissecação molecular; conceito de fragmento

fragmento molecular; asas razõesrazões molecularesmoleculares DADA açãoação dosdos fármacosfármacos: sutis efeitos da estrutura na atividade; pontos _{e grupos} farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; o

Introdução

Introdução aa Química Química ffarmacêutica armacêutica medicinal medicinal

estrutura na atividade; pontos _{e grupos} farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; o PARADIGMA de Fischer; o centenário modelo chave-fechadura^;

TIPOS de interações FÁRMACOS-biorreceptores; os alfabetos bioquímicos; AS ligações frágeis: ligações-H; Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; QUÍMICA COMPUTACIONAL; QUEM são OS biorreceptoresbiorreceptores; reconhecimento MOLECULAR;

SIMILARIDADE MOLECULAR; as fases DA ação dos FÁRMACOS; FASE farmacocinética (PK); metabolismo dos fármacos; A origem dos fármacos: o papel dos produtos

produtos NATURAIS; DigoxinaDigoxina, o décano dos FÁRMACOS Planejamento RACIONAL;

abordagem fisiológica; CONCEITO de composto-PROTÓTIPO; EstratégiasEstratégias de desenho _{MOLECULARMOLECULAR}; MOLÉCULAS inteligentes; simplificação molecular; hibridaçãohibridação molecular; biososterismo; Do BOLORBOLOR aos fármacos bilionários; estatinas; OS FÁRMACOS do século 21: fÁRMACOS multi-alvos; TTinibes; epílogo_{; Blog de}

I ^{m m}

Modelo centenário Chave

Modelo centenário Chave--fechadura fechadura

Emil Fischer Emil Fischer

1852

1852--19191919

frutose

Teoria

Teoria dada chavechave--fechadurafechadura Complementaridade

Complementaridade Complementaridade Complementaridade Complementaridade Complementaridade Complementaridade Complementaridade

molecular molecular molecular molecular molecular molecular molecular molecular

Reconhecimento Reconhecimento

molecular molecular Interação

Interação fármacofármaco--receptorreceptor

A maioria dos biorreceptores dos fármacos A maioria dos biorreceptores dos fármacos contemporâneos são enzimas …

contemporâneos são enzimas …

NRDD 2002, 1, 727 NRDD 2002, 1, 727

Alfabetos bioquímicos

O “ O “ O “ O “ O “ O “

O “ O “ alfabeto” alfabeto” alfabeto” alfabeto” alfabeto” alfabeto” alfabeto” alfabeto” protêico protêico protêico protêico protêico protêico protêico protêico ... ... ... ... ... ... ... ...

Similaridade

Similaridade molecularmolecular

A importância das “

A importância das “ligações ligações” frágeis... ” frágeis...

““ligações” ligações”

de hidrogênio ...

de hidrogênio ...

D—H……..A

Linus C. Pauling Linus C. Pauling

1901-1994

1954, 1962 1954, 1962

Proteínas

Proteínas ,,

20

20 ^amino amino--ácidos ácidos essenciais

essenciais

Ligação de hidrogênio = H₂O Ligação de hidrogênio = H₂O