Parte 4.

Introdução à Química Introdução à Química

Farmacêutica & Medicinal Farmacêutica & Medicinal

Introdução à Química Introdução à Química

Farmacêutica & Medicinal Farmacêutica & Medicinal

Eliezer J. Barreiro Eliezer J. Barreiro

Parte 4 Parte 4 Parte 4 Parte 4 Parte 4 Parte 4 Parte 4 Parte 4

http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio

Laboratório

Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas

http://www.evqfm.com.br http://www.evqfm.com.br

Sumário

Sumário ^; o FÁRMACO e o medicamento & benefício social; aa QUÍMICA QUÍMICA Medicinal

Medicinal ; DEFINIÇÃO; Como nascem os fármacos? O processo de descoberta de de de de novos fármacos fármacos ; o berço berço da Química Medicinal; Ernest forneau; Alfred Burger; a linha do T e MPO da Química Medicinal ; as moléculas pioneiras ; alcaloides alcaloides ; MORFINA; STREPTEASE molecular; Os fármacos e o Prêmio Nobel Nobel; Alexander Fleming;

Ernest Chain; Howard FLOREY = penicilina penicilina ; bent Samuelsson; Sune bergstron; John VANE = AAS ; teoria das assinaturas; James Black e o propranolol; A A estrutura estrutura química química e a atividade: características estrutrais dos FÁRMACOS; dissecação molecular; conceito de fragmento

fragmento molecular; as as razões razões moleculares moleculares DA DA ação ação dos dos fármacos fármacos : sutis efeitos da estrutura na atividade; pontos e grupos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; o

Introdução

Introdução aa Química Química ffarmacêutica armacêutica medicinal medicinal

estrutura na atividade; pontos e grupos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; o PARADIGMA de Fischer; o centenário modelo chave-fechadura; TIPOS de interações FÁRMACOS-biorreceptores; os alfabetos bioquímicos; AS ligações frágeis: ligações-H;

Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; QUÍMICA COMPUTACIONAL; QUEM são OS biorreceptores

biorreceptores; reconhecimento MOLECULAR; SIMILARIDADE MOLECULAR; as fases DA ação dos FÁRMACOS; FASE farmacocinética (PK); metabolismo dos fármacos; A origem dos fármacos: o papel dos produtos produtos NATURAIS; Digoxina Digoxina, o décano dos FÁRMACOS Planejamento RACIONAL; abordagem fisiológica; CONCEITO de composto-PROTÓTIPO; Estratégias Estratégias de desenho _{MOLECULAR MOLECULAR} ; MOLÉCULAS inteligentes;

simplificação molecular; hibridação hibridação molecular; biososterismo ; Do BOLOR BOLOR aos fármacos bilionários; estatinas ; OS FÁRMACOS do século 21 : fÁRMACOS multi-alvos;

T

T inibes; epílogo _{; Blog de FARMACOS FARMACOS e suas} descobertas descobertas ; F I m m ^.

hit /ligante

Estratégias de desenho Estratégias de desenho

molecular

molecular

2012

2012

Isósteros

Isósteros

Monovalentes Divalentes Trivalentes Tetravalentes

F, OH, NH₂, CH₃, OR -CH₂- +CH- =C=

CI, SH, PH₂, Si₃, SR -O- =N- =Si=

Br -S- =P- =N⁺=

I -Se- =As- =P⁺=

-Te- =Sb- =As⁺=

=Sb⁺=

-CO- -COOH -SO₂NH₂ -H -CONH- -COOR- -CONH₂ -CO - -SO H ^-PO(OH)NH -F -NHCO- -ROCO- -CSNH -CO₂- -SO₃H ^-PO(OH)NH2 -F -NHCO- -ROCO- -CSNH₂ -SO- Tetrazola

-SO₂NR- -SO₂NHR -OH -catecol

-CON- -3-hidroxiisoxazola -CH₂OH -benzimidazol -CH(CN)- -2-hidroxicromano -NHCONH₂

R-S-R’ =N- -NH-CS-NH₂ -C₅H₄N

(R-O-R’)

R-N(CN)-R’ -C(CN)= -NH-C(=CHNO₂)-NH₂ -C₆H₅

R-C(CN)(CN)-R’ -C₄H₄N

_halogeneo C₄H₄S

-CF₃ -CN -N(CN)₂ -C(CN)₃

purinas

N N

N N

O

HO OH

HO

N

N

N N

O

HO OH

HO

pirimidinas

carboidratos

N N

O

H HO

N N NH

O O

OH HO

HO N

N

O

H

HO OH

adenina guanina

citosina

nucleosídeo "uracilo"

guanosina

adenosina

Os amino ácidos do Os amino ácidos do Os amino ácidos do Os amino ácidos do Os amino ácidos do Os amino ácidos do Os amino ácidos do

Os amino ácidos do ““““““““ alfabeto” alfabeto” alfabeto” alfabeto” alfabeto” alfabeto” alfabeto” alfabeto” proteico proteico proteico proteico proteico proteico proteico proteico ... ... ... ... ... ... ... ...

N N N

N N

N HN

O S

HN

HN S

H S N N

HN

N N

N N

N N N

10 ππππ

Bioisosterismo clássico de anéis Bioisosterismo clássico de anéis

S N

N

HN N

O

N HN

N S

N

N

N N

N N N

N

N

N N

N N

N N

N N N N

N N N

N 6 ππππ

10 ππππ

14 ππππ

14 ππππ

Bioisosterismo Bioisosterismo Bioisosterismo Bioisosterismo

N

N CH

O S

O

N

N

CH

HN

N

N

CH

O

CH

O

Me

Me--too too

B i o i s o s t

B i o i s o s t

e r i s m o

s

t

e

r

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m

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O

O O

eliezer © 2005

safro safroll

Bióforo natural Bióforo natural

indanona

indanona benzodioxola benzodioxola

aceptor aceptor--H H aceptor

aceptor--H H

aceptor

aceptor--H H

LASSBio-349: novo tipo de bioisosterismo

AS

AS Lages Lages et al., 1998 et al., 1998

Literatura

Literatura de de patentes patentes

Isosterismo Isosterismo

Clássico Clássico O – CH

Anti

Anti--inflamatório inflamatório

safrol

N N F₃C

O S

O NH₂

H₃C

unidade unidade farmacofórica farmacofórica

GF GF sistema terfenílico

N N H₃C

N N

CH₃ H₃C

S O O

NH₂ N N

H₃C

N

O S

O NH₂ N

CH₃ CH₃

Desenho

Desenho estrutural estrutural dos dos novos novos derivados derivados bispirazólicos bispirazólicos

Transposição Transposição

do do GF GF

sistema

sistema bispirazólico bispirazólico

bioisosterismo bioisosterismo

celecoxibe

celecoxibe ^{GF GF novo} novo padrão padrão molecular molecular

N N H₃C

N N

CH₃ H₃C

NH S CH₃ O

O

N N H₃C

N N

R R' NH S CH₃ O

O

Novo

Novo padrão padrão molecular original molecular original

bispirazola bispirazola

2000 2000

1999

1999

DI

DI _{50 50} ^{Max. Eff. Max. Eff.}

CELECOXIBE

CELECOXIBE 87,7 µ µ µ µmol/kg ^35%

CgIRPE CgIRPE CgIRPE CgIRPE CgIRPE CgIRPE CgIRPE CgIRPE* * * * * * * *

NSAI/2

NSAI/2

geração geração

E. J. Barreiro

E. J. Barreiro et al. et al., Selective PGHS , Selective PGHS--2 Inhibitors: A Rational Approach for 2 Inhibitors: A Rational Approach for Treatment of the Inflammation,

Treatment of the Inflammation, Current Medicinal Chemistry Current Medicinal Chemistry 2002 2002, 9 , 9, 849 , 849

LASSBio LASSBio

715 715

44,3 µ

µ

µ µmol/kg

39%

LASSBio LASSBio

445 445

54,6 µ

µ

µ µmol/kg

37%

Patent: PI 9902960-0 (29/04/99)

hit /ligante

Sumário

Sumário ^; o FÁRMACO e o medicamento & benefício social; aa QUÍMICA QUÍMICA Medicinal

Medicinal ; DEFINIÇÃO; Como nascem os fármacos? O processo de descoberta de de de de novos fármacos fármacos ; o berço berço da Química Medicinal; Ernest forneau; Alfred Burger; a linha do T e MPO da Química Medicinal ; as moléculas pioneiras ; alcaloides alcaloides ; MORFINA; STREPTEASE molecular; Os fármacos e o Prêmio Nobel Nobel; Alexander Fleming;

Ernest Chain; Howard FLOREY = penicilina penicilina ; bent Samuelsson; Sune bergstron; John VANE = AAS ; teoria das assinaturas; James Black e o propranolol; A A estrutura estrutura química química e a atividade: características estrutrais dos FÁRMACOS; dissecação molecular; conceito de fragmento

fragmento molecular; as as razões razões moleculares moleculares DA DA ação ação dos dos fármacos fármacos : sutis efeitos da estrutura na atividade; pontos e grupos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; o

Introdução

Introdução aa Química Química ffarmacêutica armacêutica medicinal medicinal

estrutura na atividade; pontos e grupos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; o PARADIGMA de Fischer; o centenário modelo chave-fechadura; TIPOS de interações FÁRMACOS-biorreceptores; os alfabetos bioquímicos; AS ligações frágeis: ligações-H;

Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; QUÍMICA COMPUTACIONAL; QUEM são OS biorreceptores

biorreceptores; reconhecimento MOLECULAR; SIMILARIDADE MOLECULAR; as fases DA ação dos FÁRMACOS; FASE farmacocinética (PK); metabolismo dos fármacos; A origem dos fármacos: o papel dos produtos produtos NATURAIS; Digoxina Digoxina, o décano dos FÁRMACOS Planejamento RACIONAL; abordagem fisiológica; CONCEITO de composto-PROTÓTIPO; Estratégias Estratégias de desenho _{MOLECULAR MOLECULAR} ; MOLÉCULAS inteligentes;

simplificação molecular; hibridação hibridação molecular; biososterismo; Do BOLOR BOLOR ^aos

fármacos bilionários; estatinas ; OS FÁRMACOS do século 21 : fÁRMACOS multi-alvos;

T

T inibes; epílogo _{; Blog de FARMACOS FARMACOS e suas} descobertas descobertas ; F I m m ^.

Biossíntese

Biossíntese do do colesterol

colesterol

CH₃

O

H₂C P

O

O P

OH O

OH OH

HO OH

H₃C OH

O O

O HO

H₃C 1

3 1 3

ácido mevalônico mevalolactona

OH OH

pirofosfato

pirofosfato de de isopentenila isopentenila

colesterol colesterol

HMG

HMG--CoA CoA redutase redutase

CH₃

CH₃ H₃C

CH₃ CH₃

HO

1985 1985 JL Goldstein JL Goldstein ^{MS Brown MS Brown}

LDL LDL

University of Texas, Dallas University of Texas, Dallas JL Goldstein, MS Brown, History of Discovery: The LDL Receptor,

JL Goldstein, MS Brown, History of Discovery: The LDL Receptor, Arterioscler Arterioscler. . Thromb Thromb. . Vasc Vasc. Biol . Biol. . 2009 2009, , 29 29, 431 , 431--438; 438;

MS Brown, JL Goldstein, A receptor

MS Brown, JL Goldstein, A receptor--mediated pathway for cholesterol homeostasis, mediated pathway for cholesterol homeostasis, Science Science 1986 1986, , 232 232, 34 , 34– –47; 47;

JL Goldstein, MS Brown, A Golden Era of Nobel Laureates,

JL Goldstein, MS Brown, A Golden Era of Nobel Laureates, Science Science 2012 2012, , 338 338, 1033 , 1033--1034 1034 álcool policíclico

álcool policíclico

>21 etapas

>21 etapas (~1g/

(~1g/dia dia))

O

O

HO O

A.Endo

A.Endo, J. , J. AntibiotAntibiot..

1976

1976, , 2929, 1346, 1346 Penicillium

Penicillium citrinumcitrinum Idem

Idem, , IbidIbid, , 19791979, , 3232, 852, 852 Monascus

Monascus ruberruber ((compactinacompactina)) A.Endo, J. Med. Chem. 1985, 28, 1; idem,

Proc Jpn Acad SerB2010, 86, 484

Protótipo Protótipo natural natural

Similaridade Similaridade

molecular molecular

γ γ γ γ γ γ γ

γ - -lactona lactona

1

1 975 975 – – Mevastatina Mevastatina (ML (ML--263b) 263b) Akira Endo, Sankyo Co

Mevalolactona Mevalolactona

HMG

HMG--CoA CoA redutase redutase

CH

H

H

C O

CH

Mevilonina Mevilonina

J. Med. Chem. 1986, 29, 849 1987 1987 –– MS&D ( MS&D ( Meva Meva cor cor

))

Lovastatin

Lovastatin (MK (MK- -803) 803)

1980 – Merck & Co.

Aspergillus terreus

CH

H

O O

H

C

CH

O

HO O

H

C

Arthur A

Arthur A Patchett Patchett

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