UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DEPARTAMENTO DE FISIOTERAPIA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM FISIOTERAPIA
Maíra Izzadora Souza Carneiro
EFEITOS DA ESTIMULAÇÃO TRANSCRANIANA POR CORRENTE CONTÍNUA BIHEMISFÉRICA ASSOCIADA À CINESIOTERAPIA SOBRE A RECUPERAÇÃO FUNCIONAL DE PACIENTES PÓS-ACIDENTE VASCULAR
CEREBRAL CRÔNICO
Maíra Izzadora Souza Carneiro
EFEITOS DA ESTIMULAÇÃO TRANSCRANIANA POR CORRENTE CONTÍNUA BIHEMISFÉRICA ASSOCIADA À CINESIOTERAPIA SOBRE A RECUPERAÇÃO FUNCIONAL DE PACIENTES PÓS-ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL CRÔNICO
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Fisioterapia da Universidade Federal de Pernambuco, como requisito parcial à obtenção do título de Mestre em Fisioterapia.
Linha de pesquisa: instrumentação e intervenção fisioterapêutica.
Orientadora:
Profª Drª Kátia Karina do Monte-Silva
“EFEITOS DA ESTIMULAÇÃO TRANSCRANIANA POR CORRENTE CONTÍNUA BIHEMISFÉRICA ASSOCIADA À CINESIOTERAPIA SOBRE A RECUPERAÇÃO FUNCIONAL DE PACIENTES PÓS-ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL CRÔNICO”.
MAÍRA IZZADORA SOUZA CARNEIRO
APROVADA EM: 26/03/2015
ORIENTADORA: PROFª. DRª. KÁTIA KARINA DO MONTE SILVA
COMISSÃO EXAMINADORA:
PROFª. DRª. KARLA MÔNICA FERRAZ TEIXEIRA LAMBERTZ – FISIOTERAPIA/UFPE
PROFª. DRª. ANDREA LEMOS BEZERRA DE OLIVEIRA – FISIOTERAPIA/UFPE
PROF°. DR. MARCEL SIMIS – MEDICINA/USP
Visto e permitida à impressão
_______________________________________________ Coordenadora do PPG FISIOTERAPIA/DEFISIO/UFPE
“...Que nada nos limite, que nada nos defina, que nada nos sujeite. Que a liberdade seja nossa própria substância...”
AGRADECIMENTOS
A Deus, por me dar forças e não permitir que eu perdesse o ânimo ao longo de toda a jornada. A Ele que colocou em minha vida pessoas que se tornaram imprescindíveis na realização desse trabalho e que me fizeram crescer diante de cada dificuldade.
A quem me deu à luz e incontáveis dias de afeto, minha eterna gratidão. Aos meus pais, Maria da Paz e José Carneiro, que são meu alicerce de vida, agradeço pelo apoio incondicional e pela ternura nos momentos de mais angústia e incertezas. Eles que me criaram para o mundo, agora me veem ganhar o mundo.
À minha doce avó, Maria Celina, expressão pura do que é o amor. Mesmo fisicamente distante, seu exemplo de determinação, sabedoria e humildade sempre me acompanhou aonde quer que eu fosse, guiando meus passos e renovando minhas energias.
Aos meus irmãos, David Carneiro e Nicoly dos Santos. Obrigada pela compreensão, paciência e incentivo diário.
A meu companheiro, amigo e amor, Rafael Caldas. Ele que trouxe paz, leveza e bom humor aos meus fins de semana de trabalho sem fim, meu muito obrigada. Mesmo imerso em uma rotina de trabalho e estudo alucinante, foi parceiro pra todas as horas, sofreu junto comigo e levantou minha cabeça a cada sinal de fraqueza.
À Déborah Marques e Adriana Baltar, minhas irmãs por opção, todo o meu reconhecimento pela imensa contribuição na concretização desse sonho. Com elas, aprendi diariamente que paciência, dedicação e paixão são ingredientes indispensáveis na construção do conhecimento. Cada uma, à sua maneira, tocou meu coração e encheu minha rotina de ―bem querer‖.
À Lorena Figueiredo, grata surpresa que o mestrado me trouxe. Ela que chegou de mansinho e que, com pequenos gestos, fincou raízes e conquistou minha amizade e admiração. O mundo seria um lugar bem melhor se mais pessoas fossem tão comprometidas, prestativas e amorosas como ela.
Às minhas amigas Adriana Guerra, Ana Cláudia, Laís Holanda, Larissa Almeida e Leila Barbosa. Muito obrigada pelo companheirismo, gargalhadas e presença constante em minha vida. Com vocês, sempre me sinto protegida e amparada.
À minha orientadora e por que não dizer amiga, Kátia Monte-Silva. À ela devo as maiores e melhores oportunidades que a vida acadêmica pôde oferecer nos últimos anos.
Ela que sempre acreditou e confiou plenamente em mim, acabou também por lapidar meu caráter e ensinar a encarar meus medos de frente. Se hoje sou uma profissional íntegra e apaixonada pela ciência, devo isso a ela.
Aos meus companheiros do LANA, Mannaly Mendonça, Yumi Aoki, Luís Mendes, Marina Berenguer, Fernanda Nogueira, Thamyris Bosford, Lívia Shirahige, Mayara Campêlo, Marina Mello, Thyciane Mendonça, Sérgio Rocha, Plínio Albuquerque e Ísis Suruagy. Agradeço pela inestimável ajuda em todas as avaliações, coletas, tabulações e análise de dados ao longo desses 2 anos de mestrado. Sou ainda mais grata pela troca de experiências, pelo convívio diário e carinho demonstrado.
Aos meus professores de graduação e pós-graduação, por estimular a busca constante de conhecimento e ensinar a amar essa profissão tão linda.
À Águida Foerster, exemplo de persistência, garra e fé.
A todos os funcionários do DEFISIO, especialmente Niège Melo e Dalva, pelas conversas descontraídas e presteza no dia a dia.
À Érika Rodrigues, Laura Oliveira, Fernanda Moll, Zaira Lima, Érica Vianna e Camilla Polonini pela parceria e confiança no desenvolvimento de um projeto tão ousado e promissor.
Aos pacientes atendidos ao longo de toda a pesquisa. Sou muito grata pela credibilidade e por depositar em meu trabalho esperança de dias melhores e mais felizes.
RESUMO
O treino motor é uma abordagem amplamente difundida capaz de induzir neuroplasticidade e consequentemente promover recuperação funcional. Outras técnicas capazes de induzir plasticidade são as estimulações cerebrais não invasivas. Nos últimos anos, tem-se buscado associar técnicas de estimulação cerebral não invasiva (ECNI) às técnicas comportamentais a fim de aumentar os ganhos motores propiciados pelo treino motor. Entretanto, a evidência dessa associação ainda não está totalmente. A presente dissertação apresenta dois artigos originais realizados com a finalidade de avançar no estudo do uso associado das ECNIs com o treino motor. O primeiro estudo trata-se de uma revisão sistemática com metanálise que teve como objetivo sumarizar e avaliar a evidência da eficácia das ECNIs no aumento dos efeitos do treino motor em indivíduos saudáveis e pacientes neurológicos. Vinte artigos foram incluídos na metanálise e o efeito combinado mostrou um aumento significativo nos escores da função motora a favor da estimulação cerebral não invasiva bihemisférica nos hemisférios lesado e não lesado de pacientes pós-AVC (diferença de média padronizada [DMP]= 0,74, 95% de intervalo de confiança [IC]=0,30-1,18; p=0,0009). Em adição, efeitos similares foram observados para a ECNI excitatória na função motora de pacientes com doença de Parkinson (DMP=1,91, 95% IC=0,81-3,00; p=0,0007), para pacientes com leucoaraiose (DMP=3,68, 95% IC=2,04-5,32; p<0,0001) e para pacientes com lesão medular (DMP=3,84, 95% IC=2,25-5,43; p<0,00001). Não foi possível realizar metanálise com os indivíduos saudáveis. Em conclusão, o primeiro estudo aponta pela primeira vez, evidência da eficácia das ECNIs em aumentar os efeitos do treino motor em pacientes neurológicos. O segundo estudo trata-se de um ensaio clínico randomizado, sham controlado e duplo-cego realizado com pacientes pós-AVC crônico, cujo objetivo foi avaliar a eficácia de 10 sessões diárias de estimulação transcraniana por corrente contínua bihemisférica (ETCCbi) associada a cinesioterapia sobre a função motora. 18 pacientes pós-AVC crônico foram alocados em dois grupos: (i) grupo ETCCbi (GE) submetido a sessões de 20 minutos de ETCCbi, no qual o ânodo foi posicionado no hemisfério ipsilesional e o cátodo no hemisfério contralesional e (ii) grupo controle (GC) submetido a sessões de ETCCbi sham com a mesma montagem de eletrodos. Após a estimulação, os pacientes de ambos os grupos foram submetidos diariamente a 45 minutos de cinesioterapia. Como desfecho primário, a recuperação funcional do membro superior foi mensurada através da Escala de avaliação de Fugl-Meyer – EFM. Já como desfechos secundários, a destreza manual, força e espasticidade do membro superior foram avaliadas, respectivamente, através da (i) Motor
activity log – MAL 30 e (ii) Teste da caixa e blocos - TCB, (iii) dinamometria e (iv) Escala
modificada de Ashworth - EMA. As avaliações foram realizadas antes do início do tratamento (pré-intervenção), após as 10 sessões (pós-intervenção), após 30 dias (follow
up 1) e 90 dias (follow up 2) do final das sessões. ANOVA 2x4 e o teste de Friedman
revelaram semelhanças no comportamento dos grupos ao longo do tempo para EFM (F=17,493, p=0,000) e MAL-30 (p=0,000), respectivamente. Comparado aos valores pré-intervenção, o post-hoc teste para EFM aponta que houve diferença significatica nos valores pós-intervenção, follow 1 e 2 para os dois grupos. No entanto, para MAL-30, a diferença permaneceu até o follow up 2 apenas no grupo submetido a ETCCbi. Os
escores da EMA foram reduzidos pós-intervenção apenas no GC. Para os demais desfechos não houve diferença inter-grupos e intra-grupos. Em conclusão, os resultados do segundo estudo sugerem que a ETCCbi não aumenta a magnitude dos efeitos da cinesioterapia, mas parece prolongar os ganhos motores.
ABSTRACT
Motor training is a wide approach which is capable to promote neuroplasticity and functional recovery. In this line, other techniques are also able to induce plasticity, such as Non-invasive brain stimulation (NIBS). Recently, the capacity of NIBS to augment motor training effects has been studied in healthy individuals and patients with neurological diseases. However, the evidence about this association still unclear and investigate these effects is relevant. This thesis presents two original articles performed aiming to advance in the research field that combines NIBS with motor training. The first article was a meta-analysis to summarize and evaluate the evidence for the efficacy of NIBS techniques to augment the motor training effects in healthy individuals and patients with neurological diseases. 20 articles were included in meta-analysis and data showed a significant increase of motor function in favour of bihemispheric NIBS over lesioned and unlesioned hemisphere of poststroke patients (standard mean difference [SMD]=0.74, 95% confidence interval [CI]=0.30-1.18; p=0.0009). In addition, a similar effect was observed for excitatory NIBS in motor function of patients with Parkinson’s disease (SMD=1.91, 95% confidence interval [CI]=0.81-3.00;p=0.0007), of patients with Leukoaraiosis (SMD=3.68, 95% confidence interval [CI=2.04-5.32; p<0.0001) and of patients with Spinal Cord injury (SMD=3.84, 95% confidence interval [CI]=2.25-5.43; p<0.00001). It was not possible to perform the meta-analysis with the data from healthy individuals. To the best our knowledge, for the first time, evidence for the efficacy of NIBS to augment motor training effects in neurological patients was showed. The second article was a double-blind, randomized and sham controlled trial performed to assess the efficacy of 10 sessions of bihemispheric transcranial direct current stimulation (bi-tDCS) associated to kinesiotherapy over the functional recovery of poststroke patients. 18 poststroke patients were allocated into 2 groups (i) bi-tDCS group underwent to 20 minutes of stimulation, the anodal electrode was positioned on the lesioned hemisphere and the cathodal electrode on the unlesioned hemisphere; (ii) sham tDCS group underwent to placebo stimulation (30 seconds) with the same electrode placement. All patients were submitted to 45 minutes of kinesiotherapy after the stimulation. Upper limb functional recovery was assessed through: (i) Fugl-Meyer assessment scale (FMA); (ii) Motor Activity Log – 30 (MAL-30); (iii) Box and block test (BBT); (iv) dynamometry and (v) Modified Ashworth Scale (MAS). Assessment were performed before (baseline) and after the treatment (post intervention, follow up 1 – 30 days and 2 – 90 days). Repeated measures ANOVA 2x4 and Friedman test revealed a similar behavior of both groups over time for FMA scores (F=17,493, p=0,000) and MAL-30 (p=0,000), respectively. Compared to baseline values, post hoc test for FMA scores showed statistical difference for post-intervention, follow 1 and 2 in both groups. However, for MAL-30, the difference remained until the follow up 2 only in bi-tDCS group. MAS scores decreased on post-intervention only in sham tDCS group. For the other outcomes, there were no difference within-groups or between-groups. In conclusion, results of the second article suggest that bi-tDCS does not increase the magnitude of kinesiotherapy effects, but it seems to prolong the motor training gains.
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Mudanças neurais durante indução de potenciação de longa duração (LTP) e depressão de longa duração (LTD)...31 Figura 2. Estratégias terapêuticas para o reestabelecimento do equilíbrio interhemisférico em pacientes pós-AVC...35 Figura 3. Delineamento metodológico do estudo...46 Figura 4. Posicionamento dos eletrodos na ETCC bihemisférica...48 Figuras 5A e 5B. Posicionamento durante sessão de ETCC bihemisférica e eletroestimulador utilizado na aplicação da corrente contínua...48 Figura 6. Caixa de madeira utilizada na realização do Teste da caixa e blocos...51
Figure 1. Flowchart of the selected studies………...………115
Figure 2. Risk of bias graphic presented as percentages across all the included studies………...…...116 Figure 3. Forest plot for the studies with poststroke patients included in meta-analysis.………...………….116 Figure 4. Forest plot for the studies with patients with neurological diseases included in meta-analysis………...…..117
Figura 1. Fluxograma de constituição da amostra de acordo com o
CONSORT...128 Figura 2. Escores da Escala Fulg Meyer nos tempos avaliados para os grupos Estimulação transcraniana por corrente continua (ETCC) e controle...129 Figura 3. Escore da Teste da caixa e blocos nos tempos avaliados (pré-intervenção, pós-intervenção, follow up 1 e 2) para os grupos...129 Figura 4. Escores da Motor Activity Log (MAL) – 30 (A - seção quantitativa e B - seção qualitativa) nos tempos avaliados (pré-intervenção, pós-intervenção, follow up 1 e 2) para os grupos ...129
Figura 5. Escore da Escala Modificada de Ashworth nos tempos avaliados
(pré-intervenção, pós-intervenção, follow up 1 e 2) para os
grupos...129 Figura 6. Valores da dinamometria nos tempos avaliados (pré-intervenção,
pós-intervenção, follow up 1 e 2) para os
grupos...129 Figura 7. Percentagem de pacientes que atingiram a diferença clínica minimamente importante da EFM (A), da MAL – 30 seção qualitativa (B) e da EMA (C) nos grupos ...129
LISTA DE
TABELASTable 1. Criteria of eligibility for considering articles for the review…………...99 Table 2. Characteristics of the included studies of healthy individuals…...….100
Table 3. Characteristics of the included studies of patients with neurological diseases………...……….102 Table 4. Parameters of the tDCS protocols of the included studies of healthy
individuals………...………..108
Table 5. Parameters of the tDCS protocols of the included studies of patients with
neurological diseases………...………109
Table 6. Parameters of the rTMS protocols of the included studies of healthy
individuals………...……112
Table 7. Parameters of the rTMS protocols of the included studies of patients with
neurological diseases………...…….113
Tabela 1. Características clínicas e demográficas da amostra antes das sessões
experimentais...139 Tabela S1. Número de pacientes que relataram algum efeito adverso após cada uma das sessões de estimulação nos grupos ETCC e controle...146 Tabela S2 – Valores médios (± desvio padrão) dos desfechos primários e secundários medidos antes (pré-intervenção), imediatamente após (pós-intervenção), após 30 dias (Follow up 1) e após 90 dias (Follow-up 2) das sessões terapêuticas nos grupos ETCC e controle...147 Tabela S3- Valores médios (± desvio padrão ou 95% intervalo de confiança; limite inferior: limite superior) das diferenças dentro e entre os grupos antes (pré-intervenção),
imediatamente após (pós-intervenção), após 30 dias (Follow up 1) e após 90 dias (Follow-up 2) das sessões terapêuticas...148 Tabela S4. Resultado da ANOVA de medidas repetidas (2x4) para as medidas de
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
a-tDCS – anodal transcranial direct current stimulation ANOVA – Análise de variância
AMPA - 2-amino-3-(3-hydroxy-5-methyl-isoxazol-4-yl) propanoic acid AVC – Acidente vascular cerebral
bi-tDCS – bihemispheric transcranial direct current stimulation BDNF – Brain-derived neurotrophic factor
c-tDCS – cathodal transcranial direct current stimulation
C3- Córtex motor primário do hemisfério esquerdo segundo o sistema 10/20 de eletroencefalografia
C4- Córtex motor primário do hemisfério direito segundo o sistema 10/20 de eletroencefalografia
CI – Confidence interval
CNS – Central nervous system CT – Crossover trial
CVM – Contração voluntária maxima EFM – Escala de avaliação de Fugl-Meyer EMA – Escala modificada de Ashworth
ETCC – Estimulação transcraniana por corrente contínua
ETCCbi – Estimulação transcraniana por corrente contínua bihemisférica GC – grupo controle
LILACS – Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde M1 – córtex motor primário
MAL – 30 – Motor activity log – 30
MEDLINE – Medical Literature Analysis and Retrieval System Online MEEM – Mini exame do estado mental
NIBS – Non-invasive brain stimulation NMDA - N-metil-D-aspartato
RCT – Randomized control trial
rTMS – Repetitive transcranial magnetic stimulation RevMan – Review Manager Software
SD – Standard deviation
SMD – Standardized mean difference TCB – Teste da caixa e blocos
TCLE – Termo de consentimento livre e esclarecido tDCS – Transcranial direct current stimulation
LTP – Long term potentiation LTD – Long term depression
SUMÁRIO
Apresentação ... 16
1. Introdução ... 19
2. Revisão de literatura ... 21
2.1. Acidente vascular cerebral ... 21
2.2. Recuperação pós-AVC ... 22
2.3. Fisioterapia ... 26
2.4. Estimulação transcraniana por corrente contínua ... 29
2.4.1. ETCC na reabilitação pós-AVC... 34
2.4.2. Associação da ETCC com treino motor na recuperação pós-AVC ... 36
3. Hipóteses dos artigos ... 37
3.1. Hipótese do artigo 1 ... 37
3.2. Hipótese do artigo 2 ... 37
4. Objetivos dos artigos ... 38
4.1. Objetivo geral do artigo 1 ... 38
4.2. Objetivo geral do artigo 2 ... 38
4.2.1. Objetivos específicos do artigo 1 ... 38
4.2.2. Objetivos específicos do artigo 2 ... 38
5. Métodos do artigo 1 ... 39
5.1. Desenho do estudo ... 39
5.2. Pesquisa na literatura e critérios de seleção ... 39
5.3. Medida de desfecho ... 40
5.4. Avaliação da qualidade ... 41
5.5. Extração dos dados ... 42
5.6. Análise dos resultados ... 42
5.7. Lidando com dados perdidos ... 43
6. Métodos do artigo 2 ... 43
6.1. Desenho do estudo ... 43
6.2. Local e período do estudo ... 43
6.3. Aspectos éticos ... 43
6.4. População/Amostra ... 44
6.5. Critérios de elegibilidade ... 44
6.6. Delineamento metodológico ... 45
6.7. Procedimentos experimentais ... 46
6.7.1. Randomização, sigilo de alocação e cegamento ... 46
6.7.2. Sessões de estimulação transcraniana por corrente contínua bihemisférica ... 47
6.7.3. Protocolo da cinesioterapia ... 49
6.8. Avaliação... 49
6.8.1. Desfecho primário ... 50
6.8.2. Desfechos secundários ... 50
6.8.3. Mínima diferença clinicamente importante ... 52
6.9. Processamento e análise dos dados ... 52
7. Resultados ... 53
8. Considerações finais ... 53
REFERÊNCIAS ... 55
APÊNDICES ... 72
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Apresentação
Na última década, estudos na área de reabilitação têm sugerido que as técnicas de estimulação cerebral quando combinadas a terapias tradicionais podem aumentar os efeitos benéficos destas. Neste contexto, nos últimos anos, temos associado estimulações cerebrais a várias técnicas convencionais da fisioterapia, como por exemplo, a cinesioterapia e a terapia de restrição e indução do movimento, no intuito de maximizar seus efeitos terapêuticos e propiciar uma maior independência funcional de pacientes com disfunções neurológicas. Dentre outras doenças, o acidente vascular cerebral (AVC) tem sido bastante estudado no nosso laboratório, principalmente no que diz respeito a recuperação do membro superior parético desses pacientes. No Brasil, as taxas de incapacidade funcional pós-AVC são alarmantes e configuram um grave problema de saúde pública, já que milhares de pessoas em idade economicamente ativa são afastadas de seus empregos em decorrência das sequelas geradas pela doença. Diante de tamanho impacto socioeconômico, temos investido cada vez mais em pesquisas com esta população.
Os estudos da presente dissertação de mestrado se vinculam a esta linha de pesquisa do Laboratório de Neurociência Aplicada (LANA). O primeiro estudo trata-se de uma revisão sistemática com metanálise intitulada “Efficacy
of non-invasive brain stimulation to augment the motor training effects in healthy individuals and subjects with stroke: a systematic review and meta-analysis”. O
objetivo desta revisão foi analisar criticamente a literatura científica e verificar a eficácia da estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr) e da estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC) em maximizar os efeitos do treino motor em indivíduos saudáveis e em pacientes neurológicos. Seus resultados nos motivaram a realizar um ensaio clínico multicêntrico com o uso da ETCC bihemisférica associada à cinesioterapia em pacientes pós-AVC crônico. O estudo é fomentado pelo CNPq e as seguintes instituições estão envolvidas em sua execução: Instituto D’Or de Pesquisa e Ensino (IDOR-RJ),
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Centro Universitário Augusto Motta (UNISUAM-RJ) e Universidade Federal de Pernambuco (UFPE).
Conforme as normas vigentes para elaboração de dissertação do Programa de Pós-graduação Strictu Sensu em Fisioterapia da UFPE, no presente exemplar, os resultados serão apresentados no formato de artigo original. É importante frisar que o ensaio clínico multicêtrico encontra-se em andamento e será finalizado nos prazos previamente estabelecidos. Portanto, o artigo apresentado nesta dissertação trata-se de um estudo piloto deste ensaio clínico.
Complementarmente, as seguintes produções científicas foram geradas ao longo de 2 anos de mestrado:
(i) ―Efeito da estimulação transcraniana por corrente continua associada à fisioterapia na reabilitação motora de pacientes com Parkinson‖ – resumo expandido publicado no Anais da Mostra Nacional do 3° Salão Nacional de Divulgação Científica, 2013 (ANEXO VIII);
(ii) ―Dominance in healthy people: analysis of cortical excitability‖ – resumo publicado nos Anais do V Simpósio Internacional em Neuromodulação, 2013 (ANEXO XIX);
(iii) ―Effects of superposition of monophasic pulsed current with direct current in cortical excitability: a pilot study‖ – resumo publicado nos Anais do V Simpósio Internacional em Neuromodulação, 2013 (ANEXO X);
(iv) ―Estimulação transcraniana por corrente continua anódica na melhora do treino de marcha com pistas visuais na doença de Parkinson: resultados preliminares‖ – resumo publicado nos Anais do V Simpósio Internacional em Neuromodulação, 2013 (ANEXO XI).
(v) ―Correlação da excitabilidade cortical com a faixa etária e com o estadiamento na Doença de Parkinson‖ – resumo publicado na Revista Neurobiologia, 2013 (ANEXO XII);
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(vi) ―Assimetria interhemisférica da excitabilidade do córtex motor em pacientes pós-acidente vascular cerebral crônico‖ – resumo publicado nos Anais do VI Simpósio Internacional em Neuromodulação, 2014 (ANEXO XIII);
(vii) ―Estimulação transcraniana por corrente contínua associada à fisioterapia na recuperação funcional pós-AVC‖ – resumo publicado nos Anais do III Congresso Brasileiro de Fisioterapia Neurofuncional, 2014 (ANEXO XIV) ;
(viii) ―Alteração no limiar motor de repouso em pacientes com Doença de Parkinson: um estudo comparativo com sujeitos saudáveis‖ – resumo publicado nos Anais do VI Simpósio Internacional em Neuromodulação, 2014 (ANEXO XV);
(ix) ―Modulação da excitabilidade cortical pós exercício aeróbio‖ – resumo publicado nos Anais do XXII Simpósio do Cérebro, 2014 (ANEXO XVI);
(x) ―Desenvolvimento e aprimoramento de um sistema computacional – Ikapp – de suporte a reabilitação motora‖ – artigo publicado na Revista Motriz, v.19, p.346-357, 2013 (ANEXO XVII);
(xi) ―Comparação dos efeitos das técnicas de agulhamento seco e compressão isquêmica para tratamento das algias da coluna de origem miofascial‖ – artigo publicado na Revista Terapia Manual, v.11, p.54-58, 2013 (ANEXO XVIII);
(xii) ―Impact of dry needling and ischemic pressure in the myofascial syndrome: controlled clinical trial‖ – artigo publicado na Revista Fisioterapia em Movimento, v.27,p.1, 2014 (ANEXO XIX);
(xiii) ―Effect of mobilization time by maitland method in nonspecific low back pain and neck pain‖ – artigo publicado na Revista Terapia Manual, v.12, p.671, 2014 (ANEXO XX).
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1. Introdução
Com uma prevalência de 33 milhões de casos (Feigin et al., 2014), o AVC foi a segunda maior causa de morte em todo o mundo apenas no ano de 2010 com 11,13% de taxa de mortalidade (University of Washington, 2010) Projeções para 2030 apontam que 3,4 milhões de pessoas acima dos 18 anos terão sofrido um AVC, um aumento de 20,5% na prevalência desde o ano de 2012 (Ovbiagele et al., 2013). Além de representar um grave problema de saúde pública em vários países da América Latina e do mundo, o AVC repercurte de maneira importante sobre a economia mundial. Em 2011, a soma dos custos indiretos e diretos provocados por internamentos hospitalares, atendimentos médicos, medicações, entre outros atingiu o valor de 33,6 bilhões de dólares (Mozaffarian et al., 2014). No Brasil, o AVC também é responsável por elevados índices de mortalidade e incapacidade funcional (Andrade et al., 2012; Garritano et al., 2012) e repercurte de maneira direta na qualidade de vida dos pacientes (Costa et al., 2011).
Comprometendo funções cerebrais e atividades da vida diária como locomoção, linguagem e percepção sensorial (Rossini et al., 2003), o AVC é uma das principiais causas de deficiência adquirida no mundo (Kandel et al., 2012). Seu processo de recuperação é complexo, na maioria das vezes incompleto (Kolominsky-Rabas et al., 2001; Lai et al., 2002) e bastante limitado, principalmente, pelo comprometimento sensório motor do membro superior. Aproximadamente 70% dos indivíduos pós AVC apresentam sequelas sérias no membro superior e, apesar das estratégias terapêuticas focarem em sua recuperação, a maioria dos pacientes é incapaz de utilizar o membro parético em atividades da vida diária (Taub et al., 1993; Parker e Snyder-Shall, 1995; Kwakkel et al., 2003).
Desta maneira, sabendo-se que a recuperação pós-AVC está
intrinsecamente ligada à plasticidade cerebral (Carmichael, 2010; Hosp e Luft, 2011), definida como a habilidade que as células do sistema nervoso central possuem de alterar sua estrutura e/ou função em resposta às demandas internas ou externas (Kolb e Whishaw, 1998; Faralli et al., 2013), a adoção de estratégias terapêuticas focadas na indução de plasticidade pode ser a chave
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para o desenvolvimento de abordagens terapêuticas mais eficazes (Kleim e Jones, 2008).
Nesse contexto, estudos mostram que o treino motor é capaz de induzir plasticidade através de mudanças estruturais e funcionais no cérebro, como a formação de redes neurais, de brotamentos dendríticos (Adkins et al., 2006; Hosp e Luft, 2011) e o aumento da área de representação cortical da musculatura envolvida em atividades específicas (Liepert et al., 2000; Warraich e Kleim, 2010). Além disso, para que o treino motor propicie tal plasticidade, é necessário que ele seja intensivo, contínuo, progressivo, repetitivo e que apresente um volume adequado de atividades (Bowden et al., 2013; Takeuchi e Izumi, 2013). Segundo Harris-Love e colaboradores (2011), o uso repetitivo do membro superior parético aumenta a excitabilidade cortical do hemisfério lesado e contribui para a restauração do balanço interhemisférico que está alterado em pacientes pós-AVC (Harris-Love et al., 2011).
Com o intuito de potencializar os efeitos plásticos do treino motor, a utilização de técnicas de estimulação cerebral não invasiva, em particular a estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC), tem sido uma opção complementar ao tratamento fisioterapêutico de pacientes pós-AVC (Kim et al., 2010; Nair et al., 2011). Estudos prévios apontam que a aplicação isolada da ETCC (sem associação com outras terapias) é benéfica no processo de reabilitação motora dessa população (Fregni et al., 2005; Boggio et al., 2007). No entanto, apesar de tais resultados, duas recentes revisões sistemáticas não conseguiram confirmar a eficácia da ETCC na recuperação motora pós-AVC. Butler e colaboradores (2013) concluíram que são necessários estudos com medidas de desfecho comuns e tamanho de amostra adequado antes de conclusões definitivas (Butler et al., 2013). Já Elsner e colaboradores (2013) concluíram que a maioria dos estudos que investigaram a eficácia da ETCC versus controle sobre a função motora pós-AVC apresenta uma baixa qualidade de evidência e que portanto, são necessários ensaios clínicos randomizados, controlados, com critérios de inclusão bem definidos e cálculo amostral adequado (Elsner et al., 2013).
Considerando a premissa de que a combinação da ETCC com o treino motor poderia atingir resultados mais positivos se comparados aos das intervenções em isolado (Kim et al., 2010; Lindenberg et al., 2010; Bolognini et
21 al., 2011; Nair et al., 2011), é de notável interesse investigar através de ensaios
clínicos com tamanhos de amostra mais adequado, a eficácia da ETCC em aumentar os efeitos terapêuticos da cinesioterapia na recuperação de habilidades motoras em pacientes pós-AVC.
2. Revisão de literatura
2.1. Acidente vascular cerebral
O AVC é definido como um déficit neurológico de instalação súbita, não convulsivo e focal persistente, resultado de uma alteração no fornecimento de sangue para o cérebro que leva à morte de neurônios e consequente perda da capacidade funcional dos indivíduos (Gouveia et al., 2009). A interrupção do fluxo sanguíneo cerebral pode ser causada tanto por uma obstrução de vasos sanguíneos, o que caracteriza o AVC isquêmico, quanto por um sangramento intracraniano que resulta no AVC hemorrágico (Grefkes e Ward, 2014). Imediatamente após o AVC, uma cascata de mecanismos celulares neurotóxicos é desencadeada e resulta em morte neuronal. Dentre os principais eventos estão a liberação de aminoácidos excitotóxicos como o glutamato, a produção de radicais livres, a ocorrência de lesões celulares oxidativas e a indução de apoptose e inflamação (Romero et al., 2006).
O processo de excitotoxicidade é caracterizado pela liberação exacerbada de substâncias excitotóxicas como o glutamato, aspartato e produtos da homocisteína e cisteína (Mattson, 2003) que se ligam aos receptores de NMDA (N-metil-D-aspartato) ativando sistemas de sinalização celular e canais de íons. Logo após a interrupção do fluxo sanguíneo, ocorre uma redução da recaptação de glutamato e uma consequente estimulação excessiva dos receptores de NMDA. Em seguida, os canais de íons permanecem abertos por um período maior do que o normal desencadeando uma entrada excessiva de cálcio nas células neuronais, o que resulta na ativação de outros mecanismos de morte neuronal relacionados à ação de proteases e endonucleases (Romero
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Concomitantemente, a ocorrência de processos oxidativos está associada a um desequilíbiro entre a produção de substâncias reativas do oxigênio e dispositivos de defesa antioxidantes. Diretamente relacionadas com o óxido nítrico e vias de processo de apoptose, lesões celulares oxidativas já foram relatadas em modelos de isquemia cerebral (Gürsoy-Özdemir et al., 2004) e parecem ser um fator determinante na mediação de alterações vasculares cerebrais que ocorrem após períodos de isquemia (Faraci, 2005). Um aumento deletério da enzima óxido nítrico sintetase constitui também outro fator de degradação resultante da isquemia cerebral (Love, 1999).
Outro evento que faz parte da cascata de mecanismos celulares neurotóxicos é a apoptose. Esta é caracterizada pela ―morte programada‖ de células que degeneram seus próprios componentes estruturais e funcionais (Yuan e Yankner, 2000) e já foi relatada em modelos experimentais de isquemia nos quais neurônios apoptóticos foram encontrados na região de penumbra (Charriaut-Marlangue et al., 1996). O processo de apoptose é acompanhado pela reativação de genes e síntese de proteínas (Romero et al., 2006) e também regulado pela transmissão de sinais mitocondriais que desencadeiam a produção de proteases (Yuan e Yankner, 2000; Chan, 2004). Por fim, modelos animais de isquemia cerebral focal demonstraram a presença de reações inflamatórias nas quais a microglia é ativada resultando em secreção de radicais livres de oxigênio, citocinas inflamatórias e proteínas de coagulação e ligação que acentuam o processo de inflamação e desencadeiam morte celular (Barone et al., 1991; Wood, 1995).
2.2. Recuperação pós-AVC
O processo de recuperação após o AVC inicia-se logo nos primeiros dias depois do ictus com a ocorrência de mecanismos neuroprotetores do tecido cerebral como angiogênese, neurogênese, reorganização neuroanatômica e fisiológica das redes neurais envolvidas e preservação da área de penumbra (Krakauer, 2006; Chopp et al., 2007; Buma et al., 2013).
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A preservação da área de penumbra acontece através da tentativa de limitar a lesão tecidual e regular os níveis de algumas proteínas como citocinas inflamatórias, neurotransmissores e fatores de crescimento, já que o dano regional tem o potencial de ser parcialmente revertido (Witte et al., 2000; Murphy e Corbett, 2009). Em um modelo experimental que induziu lesão cerebral focal em ratos, uma concentração importante de fatores de crescimento como o BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) foi encontrada na área peri-infarto, o que propiciou um ambiente favorável para o crescimento dendrítico (Carmichael, 2006). Outro estudo também reforçou o envolvimento dos fatores de crescimento na recuperação pós-AVC. Schabitz e colaboradores (2004) demonstraram que a administração de BDNF a ratos pós lesão cerebral resultou em brotamento dendrítico e melhora de performance motora (Schäbitz
et al., 2004). Adicionalmente, a ocorrência de sinaptogênese e remodelamento
neuronal pós-AVC está associada a um aumento na atividade tanto dos mapas motores corticais do hemisfério lesado como do saudável (Jones et al., 1996; Brown et al., 2009).
Apesar de ser bastante heterogênea e depender de fatores como o tamanho e a localização da lesão (Johansen‐Berg et al., 2002; Kwakkel et al., 2003; Biernaskie et al., 2005), alguns estudos sugerem que a recuperação neurofuncional pós-AVC pode ser estimada através do desempenho motor dos pacientes ainda nas primeiras semanas depois do ictus (Prabhakaran et al., 2007; Nijland et al., 2010; Stinear et al., 2012). Um estudo longitudinal de Mirbagheri e colaboradores (2012) sugeriu que a rigidez muscular após cinco semanas de AVC representa um bom preditor de funcionalidade do membro superior aos seis meses (Mirbagheri et al., 2012).
Nesse contexto, a maioria dos pacientes pós-AVC apresenta mecanismos de recuperação neurológica espontânea, os quais ocorrem principalmente nas primeiras 10 semanas (Dobkin, 2005). No entanto, após o período inicial, os níveis de recuperação atingem um platô e uma melhora adicional relaciona-se possivelmente a estratégias motoras de compensação e/ou adaptação que são facilmente identificadas em pacientes com prognósticos mais desfavoráveis (Buma et al., 2013). Assim, torna-se clara a ocorrência de dois mecanismos
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básicos na recuperação pós-AVC: a plasticidade espontânea e a plasticidade compensatória (Kwakkel et al., 2004; Krakauer, 2006).
A recuperação neurológica espontânea é caracterizada pela preservação da área de penumbra, pelo recrutamento de regiões cerebrais intactas e consequente restituição de funções motoras através da retomada de uso dos mesmos grupamentos musculares utilizados na execução de tarefas antes do AVC (Chopp et al., 2007; Levin et al., 2008; Krakauer et al., 2012). A plasticidade espontânea contribui para a restituição de funções e está presente de maneira marcante em indivíduos com prognósticos favoráveis (Kwakkel et
al., 2004; Kwakkel et al., 2006; Langhorne et al., 2011). Além disso, ela parece
ser responsável pela melhora do desempenho motor em uma série de tarefas genéricas e pelo fortalecimento de conexões cortico-corticais pré-existentes (Jacobs e Donoghue, 1991).
Já a recuperação neurológica compensatória lança mão de novos padrões motores através da adaptação de segmentos corporais intactos para executar tarefas que foram parcial ou totalmente perdidas após o AVC (Cirstea e Levin, 2000; Michaelsen et al., 2004). Estudos longitudinais e em modelos experimentais já mostraram que a melhoria em atividades funcionais é induzida principalmente por estratégias compensatórias e não pelo reparo neuronal (Kwakkel et al., 2004; Metz et al., 2005). Padrões motores adaptativos são comumente descritos como qualquer tipo de alteração do movimento que se distancie do normal (Shumway-Cook e Woollacott, 2007; Raghavan et al., 2010). O desenvolvimento destes padrões é indispensável em pacientes pós-AVC, já que eles funcionam como adequações corporais resultantes dos déficits neurológicos (Lum et al., 2009). Alguns estudos também demonstraram que fatores periféricos como fraqueza muscular, espasticidade grave e incoordenação articular contribuem para a aquisição destes padrões (Levin, 1996; O'dwyer et al., 1996; Roby‐Brami et al., 2003).
As alterações compensatórias decorrentes do AVC estão notadamente presentes no membro superior dos pacientes e incluem a elevação escapular, a abdução do ombro e a rotação do tronco utilizada no auxilío do posicionamento da mão e no transporte de objetos (Levin et al., 2002;
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Roby‐Brami et al., 2003; Michaelsen et al., 2004; Ustinova et al., 2004). Além disso, o desenvolvimento de movimentos sinérgicos como a abdução de ombro associada a flexão de cotovelo é comumente visto durante a reaquisição de habilidades motoras pós-AVC (Ellis et al., 2005; Sukal et al., 2007). Isto sugere que a recuperação funcional é mediada por estratégias adaptativas que utilizam vias motoras descendentes preservadas para compensar um comprometimento distal através de um controle de tronco mais refinado (Lang
et al., 2006). Esses pacientes possuem um controle motor seletivo pobre
caracterizado pela capacidade restrita de isolar grupos musculares, um grau de movimentação articular diminuído, baixa velocidade e um controle de membro superior predominantemente proximal (Latash et al., 2007).
A função proximal é tipicamente menos comprometida e restituída mais rapidamente que a função distal (Cirstea e Levin, 2000), o que pode ser explicado por uma maior representação cortical bilateral de músculos proximais e pela participação de estruturas subcorticais como o trato reticuloespinhal e fibras não cruzadas do trato corticoespinhal (Nirkko et al., 2001). Apesar dos padrões adaptativos permitirem que o paciente adquira funcionalidade em suas atividades de vida diária, eles diferem significantemente da recuperação espontânea no que diz respeito à qualidade do movimento (Buma et al., 2013), o que deve ser levado em consideração na escolha de estratégias mais adequadas. Duff e colaboradores (2012) demonstraram que a normalização do controle motor do membro superior parético é acompanhada pela melhora na qualidade do desempenho. Tal melhora é expressa por alterações na velocidade de pico, suavidade do movimento, eficiência e coerência na trajetória dos movimentos, diminuição de padrões compensatórios de ombro e tronco e movimentos sinérgicos de ombro, cotovelo e punho (Duff et al., 2012).
Adicionalmente, a longo prazo, o uso exacerbado de padrões adaptativos pode resultar em redução da amplitude de movimentos articulares e dor, além de limitar a capacidade de ganhos subsequentes na função motora (Taub et al., 1993; Ada et al., 1994; Levin, 1996).
As estratégias terapêuticas para indução de plasticidade espontânea ou desenvolvimento de mecanismos compensatórios talvez dependa do
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prognóstico e do nível de comprometimento sensoriomotor dos indivíduos (Kwakkel et al., 2006). Nesse contexto, pacientes com prognósticos favoráveis devem ser estimulados a atingir padrões de movimento normais, o mais próximo possível da recuperação neurológica espontânea. Similarmente, pacientes com um comprometimento motor grave e prognóstico desfavorável possivelmente se beneficiar-se-ão mais de estratégias que encoragem o uso de movimentos compensatórios (Levin et al., 2008; Jang, 2013).
2.3. Fisioterapia
Tradicionalmente, a fisioterapia de pacientes pós-AVC utiliza estratégias como o Bobath e a Facilitação Neuromuscular Proprioceptiva (Kollen et al., 2009; Chen e Shaw, 2014; Ribeiro et al., 2014). No entanto, nos úlimos anos, alguns estudos foram desenvolvidos buscando novas possibilidades terapêuticas capazes de minimizar as limitações decorrentes do AVC, já que terapias tradicionais têm mostrado resultados limitados e baixa qualidade de evidência quanto à eficácia do tratamento (Paci, 2003; Hafsteinsdóttir et al., 2005; Langhammer e Stanghelle, 2011).
Uma recente revisão sistemática de Veerbeek e colaboradores (2014) analisou a qualidade de evidência de 14 estratégias terapêuticas utilizadas pela fisioterapia na recuperação motora do membro superior parético, e concluiu que apenas quatro das estratégias mostraram-se realmente eficazes, sendo elas a terapia de restrição (original ou modificada), a prática mental associada à imagética motora, a eletroestimulação associada à eletromiografia de extensores de punho e dedos e o treino robótico - enfatizando ombro e cotovelo (Veerbeek et al., 2014).
Levando em consideração o papel-chave da plasticidade no processo de reabilitação neurológica (Richards, L. et al., 2008; Langhorne et al., 2009; Pekna et al., 2012), o uso de estratégias terapêuticas, como o treino motor, focadas na indução de plasticidade cerebral tem sido preconizado na reabilitação de pacientes pós-AVC (Gauthier et al., 2008; Page et al., 2009; Arya et al., 2011). A idéia é de que o aprendizado motor seja capaz de direcionar a neuroplasticidade (Carmichael, 2010).
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A plasticidade cerebral pode ser considerada com uma alteração da força de conexão sináptica ou da atividade sináptica de uma rede em resposta a um determinado estímulo ambiental (Murphy e Corbett, 2009). Alguns outros mecanismos celulares como o brotamento axonal com formação de novas sinapses, o fortalecimento de conexões neurais existentes, mas normalmente ineficazes e a modificação de mapas motores corticais tamém acompanham o processo de plasticidade (Hluńtík e Mayer, 2006; Hosp e Luft, 2011).
Concomitantemente, no campo da reabilitação, estudos já têm demonstrado que, a longo prazo, o treino motor é capaz de promover plasticidade e alterar a configuração do córtex motor tanto a nível macroscópico quanto microscópico (Hluńtík et al., 2004; Richards, L. G. et al., 2008). Estudos realizados em macacos e seres humanos mostraram que a prática extensiva aumenta a área do córtex que está associada ao movimento realizado.
Nudo e colaboradores (1996) evidenciaram uma expansão das representações motoras corticais de músculos envolvidos em uma tarefa executada ao longo de várias semanas por primatas e, adicionalmente, em outro estudo com primatas, neurônios do córtex motor primário (M1) que encontravam-se inativos voltaram a atividade durante a prática motora realizada a longo prazo (Kennedy e Bakay, 1997). Em seres humanos, o treino motor é capaz de recrutar neurônios adicionais em M1 através do surgimento de redes neurais ativas e da expansão do território cortical correspondente aos músculos envolvidos na tarefa (Kawashima et al., 1994; Pascual-Leone et al., 1994; Hluńtík et al., 2004). Assim, para que o treino seja capaz de direcionar adequadamente a plasticidade cerebral, alguns princípios do aprendizado motor devem ser respeitados, sendo eles: quantidade, intensidade, progressão, especificidade e repetição (Teasell et al., 2005; Kleim e Jones, 2008; Han et al., 2012; Ammann et al., 2014).
O princípio mais fundamental do aprendizado motor é a quantidade de treino realizado. Evidências apontam para a existência de uma relação ―dose resposta‖ positiva entre o volume de prática realizada e o desempenho motor. Estudos revelaram um benefício semelhante proporcionado por grandes aumentos na quantidade de treino fornecida a pacientes pós-AVC
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independentemente do tempo decorrido desde o ictus (Kwakkel et al., 2004; Lohse et al., 2014).
Além da quantidade, a intensidade do treino motor também é um fator determinante que deve ser considerado na elaboração de protocolos de reabilitação (Langhorne et al., 1996; Kwakkel et al., 1997; Page, 2003; Nelles, 2004). Um ensaio clínico randomizado realizado por Han e colaboradores (2012) analisou o efeito de diferentes intensidades de treino motor sobre a recuperação do membro superior parético de 32 pacientes pós-AVC. Os autores concluíram que os pacientes alocados no grupo com maior intensidade de treino obtiveram os melhores escores de função e recuperação sensoriomotora após quatro e seis semanas do final do tratamento (Han et al., 2012).
Apesar de tais achados, deve-se atentar para possíveis efeitos adversos provocados pela intensidade inadequada dos treinos. Um uso exagerado de membros já comprometidos após lesões cerebrais em um período precoce da reabilitação parece piorar o comprometimento da função motora. Estudos realizados em animais comprovam essa hipótese. Ratos forçados a utilizar o membro parético nos sete dias iniciais após lesões unilaterais no córtex sensoriomotor tiveram um aumento na perda de tecido e uma piora da função motora se comparado a ratos que usaram ambos os membros (parético e não parético) no mesmo período (Kozlowski et al., 1996; Humm et al., 1998).
Outro importante princípio do aprendizado motor é a progressão. Sendo conceituada como um aumento sistemático e gradual da carga de trabalho em um determinado período de tempo, a progressão do treino motor resulta em melhora da performance sem risco de lesão ao paciente (Ammann et al., 2014). A progressão está relacionada ao grau de dificuldade dos exercícios e necessita de um acompanhamento contínuo do desempenho dos pacientes para que a carga imposta ao treino seja adequada e sempre imprima certo grau de desafio à atividade (Bowden et al., 2013).
Em um estudo realizado por Kleim e colaboradores (1998) foi demonstrado que o aumento sistemático da dificuldade de tarefa resultou na reorganização do córtex motor de ratos, o que não ocorreu em animais que repetiram a mesma tarefa sem um aumento progressivo da dificuldade (Kleim
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do treino motor. Alterações corticais como brotamento dendrítico e sinaptogênese ocorrem em resposta ao aprendizado de habilidade motoras ou exercícios funcionais, não apenas à execução repetitiva de exercícios isolados (Plautz et al., 2000; Nudo, 2006; Maldonado et al., 2008). Nesse contexto, indivíduos saudáveis que realizaram uma série de novos movimentos de tornozelo apresentaram alterações na excitabilidade corticoespinhal que não foram encontradas em indivíduos que apenas repetiram movimentos anteriormente aprendidos (Perez et al., 2004).
Priorizar o treinamento de tarefas específicas que facilitem as atividades de vida diária e a independência funcional do paciente é uma estratégia bem aceita na reabilitação pós-AVC (Langhorne et al., 2011). No entanto, deve-se considerar também que o treino motor apresenta uma especificidade regional, ou seja, o treinamento de uma habilidade motora específica pode alterar um conjunto limitado de redes neurais envolvidas na função geral e, portanto influenciar a capacidade de aquisição de movimentos não treinados (Kleim e Jones, 2008).
Por fim, a repetição de movimentos parece ser crítica na recuperação motora, já que apenas a ativação de redes neurais durante o desempenho de tarefas não é suficiente para induzir plasticidade (Kleim e Jones, 2008). Nesse contexto, o treino de ratos para uma tarefa específica resultou em alterações plásticas a nível celular somente vários dias após o início das atividades (Monfils e Teskey, 2004). Ainda segundo Monfils e colaboradores (2005), a plasticidade induzida pela repetição resulta na consolidação do aprendizado motor e torna a tarefa adquirida resistente à degradação mesmo na ausência do treino (Monfils et al., 2005).
2.4. Estimulação transcraniana por corrente contínua
Nos últimos anos, a estimulação cerebral não-invasiva tem sido utilizada no tratamento de vários distúrbios neurológicos como o Alzheimer (Nardone et al., 2014), Parkinson (Doruk et al., 2014; Zhu et al., 2015), Fibromialgia (Fagerlund
et al., 2015; Knijnik et al., 2015), dores crônicas (Galhardoni et al., 2014;
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2014) e AVC (Elsner et al., 2013; Lee e Chun, 2014). Dentre as técnicas de estimulação cerebral não-invasiva, a estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC) destaca-se pelo seu baixo custo, portabilidade e fácil aplicação.
A ETCC difere das outras técnicas de estimulação por não induzir potenciais de ação neuronal já que a corrente elétrica utilizada é de baixa intensidade e incapaz de despolarizar os neurônios (Nitsche et al., 2008). Deste modo, através de eletrodos posicionados sobre o crânio, a ETCC é capaz de modular a excitabilidade neuronal espontânea do tecido cerebral atuando sobre o potencial pós-sináptico cortical (Stagg e Nitsche, 2011).
Estando associados à síntese protéica e alterações nos níveis intracelulares de cálcio, os efeitos modulatórios da ETCC parecem ocorrer via mecanismos neuroplásticos, tais como a potenciação de longo prazo (do inglês, long term potentiation, LTP) e a depressão de longo prazo (do inglês,
long term depression, LTD). Estes mecanismos estão relacionados à eficácia
das conexões sinápticas neuronais que se encontram fortalecidas na LTP e enfraquecidas na LTD (Malenka e Bear, 2004; Gillick e Zirpel, 2012).
O mecanismo de LTP geralmente é induzido através de sinapses glutamatérgicas. Tais sinapses acontecem pela ligação do glutamato a receptores do tipo AMPA (2-amino-3-(3-hydroxy-5-methyl-isoxazol-4-yl)
propanoic acid e NMDA localizados na membrana do neurônio pós-sináptico.
Após a chegada de um potencial de ação, glutamato é liberado pelo neurônio pré-sináptico e se liga a receptores AMPA que se abrem e permitem o fluxo de sódio para o meio intracelular, resultando em despolarização da célula.
Concomitantemente, a despolarização celular induz a saída de magnésio dos receptores NMDA e o desbloqueio do canal, permitindo também uma entrada de cálcio. Para que ocorra a LTP, uma maior ativação de receptores NMDA associada a despolarização do neurônio pós-sináptico é requerida. O que aumenta o fluxo de cálcio para o meio intracelular, ativa uma cascata de proteínas do tipo quinase e resulta na síntese e inserção de novos receptores AMPA no neurônio pós-sináptico (Kułak e Sobaniec, 2004; Gillick e Zirpel,
31
2012). O aumento do número de receptores AMPA é responsável pelo fortalecimento das conexões sinápticas neuronais e por uma maior responsividade ao glutamato (Pang et al., 2010).
Já no mecanismo de LTD, uma menor ativação de receptores do tipo NMDA causa uma redução no fluxo de cálcio para o meio intracelular, estimula uma cascata de fosfatases e resulta na internalização ou remoção de receptores AMPA da membrana. Assim, a diminuição do número de receptores AMPA é responsável pelo enfraquecimento das conexões sinápticas e menor responsividade ao glutamato (Mulkey et al., 1993; Sadowski, 2008) – ver figura 1.
Figura 1. Mudanças neurais durante indução de potenciação de longa duração (LTP) e depressão de longa duração
(LTD). Fonte: modificado de Sadowski, 2008
A indução desses efeitos neuroplásticos decorrentes da ETCC depende do tempo de estimulação, da densidade de corrente aplicada, além da polaridade, do tamanho e posicionamento dos eletrodos. O tempo de estimulação é primordial para uma manutenção das alterações neuroplásticas decorrentes da estimulação. Já foi comprovado que a aplicação de ETCC por poucos segundos é incapaz de induzir plasticidade, no entanto uma estimulação com duração de 9 a 13 minutos resulta em alterações da excitabilidade cortical que podem se prolongar por até uma hora (Nitsche e Paulus, 2000; Nitsche e Paulus, 2001; Nitsche et al., 2003; Ardolino et al., 2005). A duração exata dos
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efeitos provocados pela ETCC ainda não está clara, mas provavelmente relaciona-se também a área cortical estimulada (Nitsche et al., 2008).
Calculada através do quociente entre a intensidade de corrente e a área do eletrodo, a densidade de corrente é outro fator que influencia a eficácia da ETCC, já que é a densidade que determina a intensidade do campo elétrico induzido no tecido cerebral (Purpura e Mcmurtry, 1965). Em seres humanos, maiores densidades de corrente resultam em efeitos mais fortes e duradouros da ETCC (Nitsche e Paulus, 2001). No entanto, esta relação parece não ser linear, visto que maiores densidades aumentam o alcance do campo elétrico, mas alteram também a excitabilidade de redes neuronais não estimuladas anteriormente. Além disso, deve-se tomar cuidado com elevadas densidades, uma vez que podem ser desconfortáveis, dolorosas e até resultar em lesões no tecido nervoso. Segundo McCreery e colaboradores (1990), densidades de corrente inferiores a 25mA/cm² parecem ser seguras uma vez que não foram capazes de lesionar o tecido neuronal de gatos mesmo após horas de estimulação (Mccreery et al., 1990). Assim, torna-se clara a importância da adoção de protocolos de estimulação que priorizem a segurança e o conforto de voluntários e pacientes através de um controle rígido da densidade de corrente.
Ao aplicar-se corrente elétrica sobre o crânio, o tecido neuronal subjacente tem sua excitabilidade alterada de acordo com a polaridade dos eletrodos utilizados. Segundo Nitsche & Paulus (Nitsche e Paulus, 2000) e (Nitsche e Paulus, 2001), a estimulação anódica aumenta a excitabilidade do córtex motor humano, enquanto a estimulação catódica diminui. Estudos posteriores que investigaram as repercussões da ETCC sobre a função motora de humanos reforçaram os efeitos excitatórios e inibitórios da estimulação anódica e catódica, respectivamente (Fregni et al., 2005; Stagg et al., 2009). Convencionalmente define-se o ânodo como o eletrodo carregado positivamente, enquanto o cátodo é o eletrodo carregado negativamente. Assim, a corrente flui do cátodo em direção ao ânodo.
Apesar dos efeitos polaridade-dependente serem amplamente aceitos, deve-se atentar para a existência de algumas condições nas quais o
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comportamento excitatório ou inibitório dos eletrodos não respeita a lógica previamente estabelecida, como por exemplo na estimulação de áreas cognitivas (Jacobson et al., 2012). Nesse contexto, Monti e colaboradores (2008) aplicaram tDCS anódica, catódica e sham sobre áreas frontotemporais esquerdas do cérebro de pacientes pós-AVC crônico afásicos. Os autores encontraram uma melhora da precisão em nomear imagens após estimulação catódica, ou seja, um efeito excitatório, e nenhuma alteração na atividade decorrente de estimulação anódica ou sham (Monti et al., 2008).
Outro parâmetro importante que influencia os resultados da ETCC é o tamanho dos eletrodos. Já foi demonstrado que a excitabilidade do córtex motor primário pode ser alterada de modo eficaz com eletrodos de 3,5 cm². Quando comparados a eletrodos de 35 cm², os de menor tamanho são capazes de suscitar modificações mais focais e específicas da excitabilidade cortical (Nitsche et al., 2007). No entanto, seus resultados diferem qualitativamente entre si por um maior ―efeito de borda‖ e por desvios de corrente no couro cabeludo (Roth, 1993). Desta maneira, quando utilizados sobre o córtex motor, eletrodos maiores são capazes de modular a excitabilidade de maneira similar a eletrodos menores, porém com uma menor heterogeneidade de efeitos (Boros et al., 2008).
Por fim, o posicionamento dos eletrodos no couro cabeludo influencia no fluxo da corrente e consequentemente na indução de efeitos neuroplásticos. A montagem básica da ETCC é constituída por dois eletrodos, sendo um, convencionalmente chamado de ―referência‖ e outro, ―ativo‖. Tal nomenclatura foi adotada com o intuito de destacar o eletrodo posicionado na área alvo, apesar de saber-se que as alterações plásticas ocorrem na região cortical abaixo de ambos os eletrodos e não apenas no ―ativo‖. De modo geral, em montagens unilaterais (ou seja, cujo o objetivo é modular uma área alvo), o eletrodo ―ativo‖ é posicionado na área alvo e o eletrodo ―referência‖ na órbita contralateral ou em regiões corporais mais distantes (Fusco et al., 2013). Assim, o fluxo da corrente ocorre no sentido ântero-posterior ou póstero-anterior, dependendo da polaridade do eletrodo (Nitsche et al., 2008). Em
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montagens bilaterais, considera-se que os dois eletrodos são ativos, uma vez que ambos estão posicionados em áreas consideradas ―alvo‖ da estimulação.
2.4.1. ETCC na reabilitação pós-AVC
Na última decada, vários estudos foram realizados com o intuito de investigar os efeitos da ETCC na reabilitação de pacientes pós-AVC – para revisões, ver (Butler et al., 2013; Elsner et al., 2013; Lüdemann-Podubecká et
al., 2014). Em sua grande maioria, o uso das diferentes montagens de ETCC
baseou-se no conceito de ―competição interhemisférica‖ (Murase et al., 2004; Bütefisch et al., 2008; Grefkes et al., 2008; Nowak et al., 2009).
Em indivíduos saudáveis, a atividade cerebral de áreas motoras encontra-se equilibrada durante atividades funcionais em ambos os hemisférios, ou encontra-seja, existe um controle inibitório mútuo e balanceado (Kinsbourne, 1974). Movimentos unilaterais de mão estão associados à uma ativação predominante de áreas motoras contralaterais e à um aumento da inibição dessas áreas sobre o hemisfério ipsilateral, o que ocorre via fibras transcalosas. Assim, a inibição do hemisfério ipsilateral à mão utilizada resulta na redução da atividade muscular da mão contralateral (Bütefisch et al., 2008; Grefkes et al., 2008). Já em pacientes pós-AVC, acredita-se que o equilíbrio interhemisférico esteja alterado como resultado da lesão cerebral, interferindo, portanto, na execução de atividades motoras.
Estudos apontam para um aumento da atividade cortical de áreas motoras do hemisfério não lesado após o AVC. Nessa linha, movimentos da mão parética tem sido associados a uma inibição patológica de M1 do hemisfério lesado proveniente de áreas corticais homólogas do hemisfério saudável (Murase et al., 2004; Hummel e Cohen, 2006). A inibição exacerbada de áreas motoras do hemisfério lesado pode infuenciar negativamente a função motora da mão parética resultando em maiores danos às fibras corticoespinhais (Nowak et al., 2009). A inibição do hemisfério saudável sobre o lesado correlaciona-se positivamente com a gravidade do comprometimento funcional pós-AVC (Murase et al., 2004). Assim, levando-se em consideração o conceito de ―competição interhemisférica‖, a facilitação da atividade do hemisfério
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lesado ou a inibição da atividade do hemisfério saudável tem sido estratégias propostas para o reestabelecimento do equilíbrio interhemisférico em pacientes pós-AVC – ver figura 2.
Figura 2. Estratégias terapêuticas para o reestabelecimento do equilíbrio interhemisférico em pacientes pós-AVC; A – inibição da atividade do hemisfério saudável; B – facilitação da atividade do hemisfério lesado. Fonte: modificado de Nowak et al., 2009
Nesse contexto, tem sido utilizadas a ETCC anódica, a ETCC catódica ou a ETCC bihemisférica. Estudos tem aplicado ETCC anódica sobre M1 do hemisfério lesado com o intuito de aumentar sua atividade (Hummel e Cohen, 2005; Kim et al., 2009; Williams et al., 2010; Rossi et al., 2013), ETCC catódica sobre M1 do hemisfério saudável com o intuito de diminuir sua atividade (Fregni et al., 2005; Boggio et al., 2007; Kim et al., 2010; Stagg et al., 2011) ou ETCC bihemisférica, na qual o ânodo é posicionado sobre M1 do hemisfério lesado e o cátodo sobre M1 do hemisfério saudável aumentando e diminuindo de forma simultânea a atividade cortical de ambos os hemisférios (Lindenberg
et al., 2010; Bolognini et al., 2011; Lefebvre et al., 2012; Lefebvre et al., 2013;
Di Lazzaro et al., 2014). Nesse contexto, supõe-se que a ETCC bihemisférica seja capaz de combinar os efeitos da ETCC anódica e catódica e resultar em alterações plásticas mais robustas se comparadas a ETCC unilateral (Vines et
36 2.4.2. Associação da ETCC com treino motor na
recuperação pós-AVC
Com o intuito de potencializar os efeitos plásticos da ETCC sobre a recuperação motora pós-AVC, recentemente tem sido proposta a associação da estimulação com técnicas comportamentais e/ou de treino motor (Bolognini
et al., 2011; Lindenberg et al., 2012; Lefebvre et al., 2013; Lee e Chun, 2014;
Middleton et al., 2014). Nesse contexto, Lindenberg e colaboradores (2010) aplicaram ETCC bihemisférica associada a fisioterapia/terapia ocupacional em pacientes pós-AVC crônico e encontraram uma maior facilitação da recuperação no grupo estimulado, já que a melhora da função motora foi em média 17,5% maior que no grupo controle (Lindenberg et al., 2010). Similarmente, Nair e colaboradores (2011) demonstraram que pacientes pós-AVC crônico submetidos a ETCC catódica associada a terapia ocupacional atingiram maiores escores na Escala de avaliação de Fugl-Meyer após 5 sessões de estimulação quando comparados a pacientes que realizaram apenas terapia ocupacional (Nair et al., 2011). A Escala de Fugl-Meyer é amplamente utilizada em pesquisa clínica e mensura a recuperação sensório-motora de pacientes pós-AVC.
Uma vez que a ETCC ativa circuitos neurais de uma maneira não-específica, supõe-se que sua associação com o treino motor seja capaz de selecionar as redes ligadas a um comportamento desejado e resultar em ganhos motores mais robustos. Nessa linha, o treino motor e a ETCC parecem partilhar de mecanismos de ação similares que induzem alterações neuroplásticas no córtex humano (Bolognini et al., 2009).
Processos prático-dependentes são acompanhados por mudanças na excitabilidade cortical e na eficácia das conexões sinápticas, enquanto a plasticidade induzida pela ETCC está intimamente ligada a mecanismos intracelulares que envolvem a participação de receptores NMDA. Tais receptores agem também no estabelecimento de conexões sinápticas, assim existe a possibilidade que o treino motor associado a ETCC seja capaz de reforçar a ação dos receptores de NMDA e induzir plasticidade adicional (Bolognini et al., 2009). A ETCC atuaria como um priming das redes neurais
