Interação fármaco-nutriente em doentes oncológicos

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Interação fármaco-nutriente em doentes oncológicos Drug-nutrient interaction in oncology patients

Maria Novais Barbosa Forrester Zamith

Orientado por: Prof. Doutor Nuno Borges Coorientado por: Dr.ª Maria Antónia Ruão

Tipo de documento: Trabalho de Revisão

Ciclo de estudos: 1.º Ciclo em Ciências da Nutrição

Instituição académica: Faculdade de Ciências da Nutrição e Alimentação da Universidade do Porto

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Existe uma forte ligação entre a alimentação e a administração farmacológica, que merece um cuidado e atenção especial, principalmente em indivíduos portadores de patologias importantes como o cancro.

Na sua composição, os alimentos possuem nutrientes que são capazes de interagir com alguns fármacos, surgindo alterações da farmacocinética ou farmacodinâmica do fármaco ou elemento nutricional ou até o comprometimento do estado nutricional dos indivíduos.

Apesar de muitas vezes ser menosprezado, este é um assunto sério e que faz parte do dia-a-dia das comunidades hospitalares, sendo, portanto, fundamental a cooperação de equipas multidisciplinares informadas, para um melhor e maior apoio aos doentes oncológicos, bem como aos seus familiares e cuidadores. Assim, foi produzida uma revisão bibliográfica com o objetivo de analisar as interações possíveis entre alguns fármacos antineoplásicos e alimentos.

Palavras-Chave: Interação; Nutriente; Antineoplásicos

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Abstract

There is a strong connection between food and pharmaceutical administration, which deserves special care and attention, especially in patients with diseases such as cancer.

In its composition, food have nutrients that are capable of interacting with some drugs, resulting in changes in the pharmacokinetics or pharmacodynamics of the drug or nutritional element or even the complication of the nutritional status of individuals.

Although often overlooked, this is a serious topic and part of the daily life of the hospital communities and therefore the cooperation of informed multidisciplinary teams is essential for a better support to cancer patients, their families and caregivers.

Thus, a literature review was produced to analyse the possible interactions between some antineoplastic drugs and food.

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OMS- Organização Mundial de Saúde

CYP- enzimas do citocromo P450

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Índice

Resumo e Palavras-Chave……….……….………… i

Abstract and Keywords…………..……….……….……… ii

Lista de siglas, abreviaturas e acrónimos……...……….……… iii

1. Introdução……….……… 1

2. Metodologia…….………. 2

3. Interações entre fármacos e nutrientes………..……….. 2

4. Quimioterapia no cancro……….………... 6

5. Interações significativas relevantes………..……… 7

6. Conclusões………..………... 14

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1. Introdução

Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), o cancro é a segunda principal causa de morte no mundo, tendo sido responsável por cerca de 9,6 milhões de mortes em 2018. Globalmente, cerca de 1 em cada 6 mortes deve-se a esta doença.(1)

A quimioterapia é um dos principais e mais utilizados tratamentos do cancro, no qual são utilizadas substâncias químicas com atividade antitumoral, atuando diretamente sobre as células tumorais impedindo o seu desenvolvimento e multiplicação, ou até mesmo, provocando a sua destruição.(2)

A administração de fármacos antineoplásicos é um dos principais focos entre os oncologistas, refletido pelo aumento no número de agentes antineoplásicos que se tornaram disponíveis nos últimos anos.(3; 4; 5)

Além dos benefícios, este tratamento apresenta desafios para os profissionais de saúde, para os pacientes e para os seus cuidadores. Para maximizar a eficácia da quimioterapia, os profissionais de saúde necessitam de rever todas as possíveis interações alimentares e avaliar as propriedades farmacológicas desses agentes citotóxicos com outras medicações concomitantes.(4)

A ingestão simultânea de fármacos e alimentos pode levar à ocorrência de interações entre ambos. As interações medicamentosas e alimentares são muito comuns entre a ampla classe de quimioterápicos, o que pode contribuir para o aumento das toxicidades relacionadas com o tratamento, revelando-se um problema de saúde a investigar.(4)

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Enquanto as informações sobre interações entre fármacos são vastas e prontamente disponíveis, informações sobre interações entre fármacos e nutrientes são muitas vezes esquecidas.(6)

No contexto atual da medicina, com muitas linhas de orientação com objetivos terapêuticos definidos e uma população revelando um cada vez maior interesse pelo seu bem-estar além de cada vez mais idosa e mais medicada, será cada vez mais importante o conhecimento destas possíveis interações.(7)

Assim, o objetivo deste trabalho é avaliar, com base na evidência científica disponível, as interações que podem existir entre fármacos antineoplásicos e alimentos em geral e específicos, como a toranja, a cafeína, os alimentos ricos em tiramida e alimentos gordurosos.

2. Metodologia

Para a elaboração deste trabalho foram utilizados como motores de busca o PubMed, o Science Direct e o Scopus.

As palavras-chave utilizadas para a pesquisa foram: nutrient-drug interactions, diet-drug interactions, food-diet-drug interactions, food-antineoplastic diet-drugs interactions.

3. Interações entre fármacos e nutrientes

As interações entre fármacos e nutrientes são inúmeras, mas nem todas acarretam complicações clínicas significativas. Considera-se uma interação fármaco-nutriente clinicamente significativa quando a resposta do doente ao medicamento for afetada

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ou se o seu estado nutricional for alterado. Assim, podem desencadear-se efeitos negativos como a diminuição da eficácia terapêutica e o aumento do risco de toxicidade, mas também poderão desencadear-se efeitos positivos, como a otimização do efeito terapêutico. Consequentemente, poderão ocorrer alterações do apetite, má absorção, depleção vitamínica e mineral, culminando em alterações do estado nutricional do indivíduo.(5; 8; 9; 10; 11)

As interações fármaco-nutriente podem ser divididas em interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas.(5; 8; 10; 12)

Farmacocinética é o termo usado para descrever o percurso de um fármaco no organismo desde que é administrado: (i) absorção, (ii) distribuição, (iii) metabolismo e (iv) excreção do fármaco.(8)_{A absorção dos fármacos pode ocorrer através de}

vários mecanismos desenvolvidos para explorar ou romper as barreiras fisiológicas. Uma vez absorvido, o fármaco utiliza sistemas de distribuição dentro do organismo, como os vasos sanguíneos e os vasos linfáticos, para alcançar o seu órgão-alvo numa concentração apropriada. A capacidade do fármaco de ter acesso a seu alvo também é limitada por diversos processos que ocorrem no paciente. Esses processos são amplamente divididos em duas categorias: o metabolismo, em que o organismo inativa o fármaco através de degradação enzimática, e a excreção, em que o fármaco é eliminado do corpo.(9; 13)

(i) Absorção- A taxa e extensão da absorção está sujeita às propriedades físico-químicas da substância (por exemplo, solubilidade em água ou lipídios), à sua formulação (comprimido, cápsula, líquido, reservatório de libertação lenta, matriz), excipientes, ambiente fisiológico e metabolismo na parede intestinal. A alteração de qualquer uma dessas características,

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por exemplo, como resultado da mudança na dieta, pode afetar a absorção. Nutrientes e alimentos podem afetar a absorção de um fármaco ligando-se a ele ou alterando o ambiente fisiológico (por exemplo, o pH do estômago). O simples ato de ingerir alimentos, ou mesmo a sua antecipação, pode libertar enzimas digestivas que inativam certos fármacos(8; 9; 11)_;

(ii) Distribuição- Múltiplos fatores afetam a distribuição de substâncias no corpo. Alguns estão relacionados com a própria substância, como as suas características físicas (por exemplo, tamanho, solubilidade) e as suas características químicas (por exemplo, capacidade de formar ligações com proteínas do plasma ou outras substâncias bioquímicas). Outros fatores estão relacionados com o estado do sistema fisiológico, como concentração de proteínas plasmáticas, conteúdo lipídico de tecidos de barreira ou alvo, débito cardíaco, permeabilidade capilar no alvo ou outros tecidos, e muitos outros fatores.(8; 9; 11)

(iii) Metabolismo: Fármacos e nutrientes são transformados (metabolizados) em outras substâncias (metabólitos) por uma variedade de reações bioquímicas em vários locais do corpo(14)_{. Quase todos os tecidos podem}

metabolizar fármacos, sendo que o fígado, o trato gastrointestinal e os pulmões são as principais vias do metabolismo na maioria dos fármacos. As reações químicas mais comuns que metabolizam fármacos e nutrientes podem ser categorizadas em dois grandes tipos: reações que alteram a estrutura química básica da molécula parental - reações de Fase 1 - e reações que resultam na ligação de alguma substância endógena à molécula mãe – reações de Fase 2 ou reações de

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conjugação. O citocromo P450 é uma superfamília de enzimas (codificadas pelo gene CYP), localizadas no retículo endoplasmático das células do fígado e da mucosa intestinal, que estão envolvidas no metabolismo de Fase 1 de xenobióticos e compostos endógenos(3)_{. A}

família de enzimas CYP é particularmente importante no estudo do metabolismo, pois muitos dos fármacos e nutrientes são metabolizados por essa enzima: estima-se que mais de 90% dos fármacos atualmente utilizados são metabolizados por uma ou mais enzimas CYP. Dos fármacos mais comumente usados, cerca de 50% são metabolizados pela subfamília do CYP3A. Uma vez que as enzimas são saturáveis e podem ser induzidas ou inibidas, existe um potencial significativo para interações. Alguns nutrientes podem agir como indutores enzimáticos desse complexo, acelerando o seu metabolismo e diminuindo a sua biodisponibilidade (efeito terapêutico não é alcançado). Outros nutrientes podem agir como inibidores enzimáticos, retardando a metabolização dos fármacos e aumentando a biodisponibilidade (efeitos tóxicos)(8; 9; 10; 11; 15)

(iv) Excreção: Nos seres humanos, o rim é a principal via de eliminação de muitos fármacos.(8; 9)

Farmacodinâmica é o termo usado para descrever o efeito de um fármaco e como esse efeito é produzido (o seu mecanismo de ação), compreendendo o reconhecimento do fármaco pelo recetor-alvo. Assim, quando um nutriente interage com um determinado fármaco, pode favorecer ou antagonizar o seu efeito. Uma substância produz um efeito biológico por modificação ou interação com processos

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fisiológicos em andamento. Em alguns casos, o alvo é estranho (por exemplo, bactérias ou vírus) ou anormal (cancros)(8; 11; 13)_.

4. Quimioterapia no cancro

A quimioterapia para o cancro envolve o uso de substâncias citotóxicas.

Em geral, os fármacos antineoplásicos convencionais podem ser divididos em classes principais: agentes alquilantes, antimetabólitos e alcaloides(8)_.

Os agentes alquilantes ligam-se covalentemente ao DNA, impedindo assim a replicação e a transcrição, levando à morte celular. Fármacos antimetabólitos competem com precursores críticos da síntese de RNA e DNA, inibindo assim a proliferação celular. Os alcaloides inibem a formação microtubular e a função da topoisomerase, bloqueando a divisão celular e a replicação do DNA(8; 16)_._Estas

moléculas convencionais agem sem distinção entre células normais e tumorais, resultando em efeitos adversos desses tratamentos(16)_.

O aparecimento de moléculas cuja ação é direcionada especificamente para as células tumorais trouxe uma nova esperança à quimioterapia no tratamento de certos tipos de cancro: possuem índices terapêuticos mais amplos e toxicidade reduzida. Como é o caso dos inibidores da cínase da tirosina (TK), cujo alvo é a inibição de enzimas TK. Estas catalisam a transferência de fosfato para proteínas da adenosina trifosfato (ATP) e desempenham um papel importante na regulação celular. Os inibidores da TK reagem com membranas intracelulares ou enzimas que induzem a difusão de moléculas através da membrana celular. Em oncologia, os

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inibidores de TK são usados quando as TK alvo são ativadas por mutações e são responsáveis pela progressão do tumor(16)_.

São também utilizados agentes hormonais, com o objetivo de deter o crescimento de muitos tumores que dependem de hormonas. Muitos pacientes recebem combinações de todos estes fármacos(8)_.

5. Interações significativas relevantes

A seguir, estão expostos alguns fármacos utilizados no tratamento de doentes com diversos tipos de cancro e possíveis interações com alguns tipos de alimentos. Tabela 1- Interações Fármaco Classificação Interação alimento - fármaco Interação fármaco - alimento/ estado nutricional Tipo de cancro Abiraterona(4; 17; 18) Antagonista hormonal Alimentos em geral: aumento de até 17 vezes da exposição sistémica Hipocaliemia, Hipertrigliceridemia, Diarreia, Dispepsia Cancro da próstata

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Bexaroteno(19; 20) _{Agonista dos} recetores retinoides X (RXRs) Alimentos ricos em gordura: aumento da biodisponibilidade Toranja: aumento das concentrações plasmáticas Diarreia, náuseas, vómitos, Anorexia, Agravamento da disfunção renal em doentes com compromisso pré-existente da função renal Linfoma cutâneo das células T Capecitabina(21; 22) Antimetabólito Alimentos em geral: diminuição da velocidade de absorção Anorexia, Desidratação, Diminuição do peso Diarreia, vómitos, náuseas, Estomatite Obstipação, Dispepsia, Flatu-lência, Xerostomia Cancro do cólon Cancro gástrico Cancro da mama Cancro colorretal Clorambucila (23; 24) Agente alquilante Alimentos em geral: redução da biodisponibilidade. Náuseas, Vómitos Diarreia, Ulceração bucal Leucemia linfoide crónica Dasatinibe(4; 25; 26) Inibidor cínase da tirosina Toranja: aumento da exposição Diarreia, Vómitos Náuseas, Perda/ ganho de peso Leucemias Erlotinibe(4; 27; 28) _Inibidor cínase da tirosina Alimentos em geral: aumento da biodisponibilidade Toranja: aumento da sua concen-tração plasmática Diarreia, Anorexia Diminuição do peso Cancro do pulmão de células não pequenas Cancro pancreático

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Estramustina(4; 29; 30) Agente alquilante Alimentos e bebidas ricos em cálcio: diminuição da absorção Diarreia Náuseas Vómitos Cancro da próstata Etoposídeo(4; 31; 32; 33) Alcaloide Toranja: diminuição dos níveis séricos Náuseas, Vómitos~, Anorexia, Estomatite, Esofagite, Mucosite Cancro testicular, do pulmão, no ovário, Linfoma de hodgkin e não- hodgkin, Leucemia mieloide aguda Exemestano(34) _Antagonista hormonal Alimentos ricos em gordura: aumento dos níveis plasmáticos em cerca de 40% Vómitos, Diarreia Perda de apetite Cancro da mama Gefitinibe(35; 36) _Inibidor cínase da tirosina Toranja: aumento dos níveis séricos

Diarreia, Vómitos, Estomatite Cancro do pulmão de células não pequenas

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Lapatinibe(4; 37; 38)_Inibidor cínase da tirosina Alimentos em geral: aumento da biodisponibilidade até cerca de 4 vezes Toranja: aumento da biodisponibilidade Diarreia, Vómitos Anorexia, Dispepsia, Estomatite, Obstipação Cancro da mama Melfalano (4; 39; 40) _Agente alquilante Alimentos em geral: diminuição da biodisponi-bilidade em cerca de 30%

Diarreia, Vómitos Mieloma

múltiplo Carcinoma do ovário

Metotrexato(41; 42) _{Antimetabólito Bebidas com}

cafeína (café, refrigerantes com cafeína, chá preto): diminuição da eficácia Inflamação e ulceração da boca e garganta, Indigestão, Perda de apetite, Náuseas, Vómitos Cancro da mama, cabeça, pescoço, pele e ovário Linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin, Carcinoma colorretal Leucemias Carcinoma de esófago, estômago e pulmão

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Nilotinibe(43; 44) _Inibidor cínase da tirosina Alimentos em geral: aumento das concentrações séricas Náuseas, Diarreia Vómitos, Obstipação, Dispepsia, Diminuição do ape-tite, Hipofosfatemia e outros desequilíbrios eletrolíticos, Diabetes mellitus, hiperglicemia, Hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia Leucemia mieloide crónica Nilutamida(4; 45; 46) Antagonista hormonal Etanol: aumento do risco de into-lerância ao etanol Vómitos, Náuseas, Intolerância ao álcool Cancro da próstata Pazopanibe(4; 47; 48) Inibidor cinase tirosina Toranja: aumento da exposição Alimentos em geral: aumento da exposição sistémica Diminuição do apetite, Hipofosfatemia, Desidratação, Diarreia, Náuseas Vómitos, Estomatite, Dispepsia, Flatulência, Ulceração da boca Carcinoma de células renais Sarcoma dos tecidos moles

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Procarbazina(4; 49; 50) Antagonista hormonal Alimentos ricos em tiramida (carnes e queijos envelhecidos, produtos de soja, banana): possibilidade de ocorrência de uma crise hipertensiva. Vómitos, Náuseas, Perda de apetite, Obstipação Linfoma de hodgkin Ruxolitinibe(50; 51) _Inibidor cínase tirosina Toranja: aumento das concentrações plasmáticas Aumento do peso, Hipercolesterolemia, Hipertrigliceridemia, Flatulência, Obstipação Mieloma múltiplo Sorafenibe(52; 53) _Inibidor cínase da tirosina Alimentos ricos em gordura: diminuição da absorção em 30% Anorexia, Hipofosfatemia, Hipocaliemia, Hiponatremia, Hipoglicemia, Hipocalcemia, Diarreia, Náuseas, Vómitos, Obstipação, Estomatite, Dispepsia, Disfagia, Refluxo gastroesofágico Carcinoma hepatocelular Carcinoma de células renais Carcinoma diferenciado da tiroide

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Sunitinibe(50; 54) _Inibidor cínase da tirosina Toranja: aumento das concentrações Perda de apetite, Desidratação, Hipoglicemia, Estomatite, Vómitos, Diarreia, Dispepsia, Náuseas, Obstipação, Doença de refluxo gastroesofágico, Disfagia, Esofagite, Ulceração da boca, Queilite, Glossodinia, Xerostomia, Flatulência Tumor estromal gastrointestinal Carcinoma de células renais Tumor neuroendócrino pancreático Temozolamida(50; 55; 56) Agente alquilante Alimentos em geral: diminuição da absorção em cerca de 33% Perda de apetite, Vómitos, Diarreia, Náuseas, Obstipação, Hiperglicemia, Xerostomia, Alteração do paladar, Perda de peso Glioblastoma multiforme

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Vemurafenibe(50; 57; 58) Inibidor cinase da tirosina Cafeína: aumento médio de 2,5 vezes (máximo até 10 vezes) da exposição plasmática da cafeína Diminuição do apetite, Diarreia, Vómitos, Obstipação, Náuseas Melanoma 6. Conclusões

A par do aumento da idade da população, tem-se assistido a um aumento significativo da incidência do cancro, e, com isso, um uso crescente de fármacos antineoplásicos.

Para além disso, na sociedade atual, o cancro é uma das doenças com maior visibilidade, sendo que os doentes referem o diagnóstico de cancro como um dos eventos mais traumáticos e life changing(59)_.

De facto, as consequências do cancro e dos seus tratamentos passam por alterações bioquímicas e fisiológicas severas, as quais estão associadas com a detioração da qualidade de vida a nível físico, psicológico e social.

Quando a cabeça e o pescoço e órgãos como esófago, estômago, intestino, pâncreas ou fígado são afetados, a absorção de nutrientes suficientes para a preservação das funções do organismo fica comprometida: é muito comum a ocorrência de xerostomia, mucosite, disfagia, vómitos e diarreia, levando àquele que é um dos maiores problemas nestes doentes, a desnutrição. Aqui, a terapêutica

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nutricional é essencial para a otimização do estado nutricional, tornando-se fundamental a atuação de uma equipa multidisciplinar, onde participe um Nutricionista, de modo a possibilitar uma intervenção precoce.

Diversos estudos comprovam que um bom acompanhamento nutricional permite a modulação sintomática, diminuição das infeções e complicações pós-operatórias, menor tempo de hospitalização, melhor resposta à(s) terapêutica(s) e modulação da resposta imunitária do doente, pelo que a intervenção nutricional se reveste de uma importância major em oncologia, sendo um fator chave para o sucesso do tratamento e recuperação destes doentes(59; 60)_.

Dada a relevância que o estado nutricional tem no prognóstico desta doença, é imprescindível que cada doente oncológico e seus familiares e cuidadores sejam, desde cedo, perfeitamente acompanhados e muito bem informados relativamente a todos os aspetos intrínsecos ao(s) tratamento(s) da doença.

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