Ácidos Graxos de Cadeia Curta e Saúde Intestinal

(1)

Á

cidos Graxos de Cadeia Curta

e Sa

ú

de Intestinal

17 de abril de 2010

Talita Mayra Resende Ferreira

Nutricionista

Doutoranda em Ciências Aplicadas à Saúde do Adulto: Ciências do Aparelho Digestivo - UFMG Nutricionista do Ambulatório de Intestino - IAG-HC - UFMG

Profa_{. Anatomia Humana - Departamento de Morfologia UFMG} Especialista em Nutrição Clínica (GANEP) e em Docência do Ensino Superior (PUC-MG)

Á

cidos Graxos de Cadeia Curta

O que são?

(2)

Á

cidos Graxos de Cadeia Curta

AGCC

Ácidos orgânicos produzidos pela fermentação bacteriana de

carboidratos não digeríveis e de proteínas endógenas.

HAMER, et al. Aliment. Pharmacol. Ther., v. 27, 2008

Carboidratos não digeríveis:

Fibras (especialmente as solúveis)

Proteínas endógenas:

Muco e células do epitélio intestinal

CUMMINGS, J.H. Lancet, v. 28, 1983

Á

cidos Graxos de Cadeia Curta

Cólon proximal

Cólon distal

Acetato

Propionato

Butirato

83% dos AGCC formados no c

83% dos AGCC formados no có

ólon

lon

60:20:20mM

Bact

é

rias ben

é

ficas

Fermentação de CHO

(Fibras solúveis)

Fermentação de PTN

(Endógenas)

(3)

AGCC

Oligofrutose

Inulina

Psyllium

HAMER, et al. Aliment. Pharmacol. Ther., v. 27, 2008 MORRISON, J.H. Br. J. Nutr., v. 96, 2006

Farelo de aveia

Goma Guar

ACETATO (2C)

PROPIONATO (3C)

BUTIRATO (4C)

Á

cidos Graxos de Cadeia Curta

HAMER, et al. Aliment. Pharmacol. Ther., v. 27, 2008 MORRISON, J.H. Br. J. Nutr., v. 96, 2006

Produção de AGCC no cólon

Estrutura química do substrato

Tempo de trânsito intestinal

Composição da microbiota intestinal

(4)

Á

cidos Graxos de Cadeia Curta

Acetato

Butirato Propionato

95% dos AGCC produzidos são rapidamente absorvidos pelo colonócito.

Dos AGCC, o butirato é o mais utilizado no metabolismo do colonócito.

Á

cidos Graxos de Cadeia Curta

Acetato

Butirato Propionato Na

K H2O

(5)

Infusão de AGCC ou de butirato:

Aumenta a absorção de sódio e água

Estudos clínicos:

Infusão de AGCC:

Melhora de quadros de diarreia

Pacientes com Síndrome do Intestino Curto (SIC)

Menor necessidade de reposição de eletrólitos

Redução de AGCC no cólon

Quadros de diarreia

SCHEPPACH, W. et al., Gastroenterology, v. 103, 1992

Á

cidos Graxos de Cadeia Curta

Além dos efeitos anti-secretórios...

AGCC

(butirato)

Inflamação

Carcinogênese

Estresse oxidativo

Barreia Intestinal

Regeneração de mucosa

Dos AGCC: o butirato é o mais estudado!

(6)

Á

cidos Graxos de Cadeia Curta

Regenera

ç

ão da mucosa

AGCC: Regenera

ç

ão da mucosa

Utilização do butirato como substrato energético pelos colonócitos

Efeito trófico:

Regeneração da mucosa colônica

Diminuição da concentração de AGCC no lúmen intestinal

(7)

Os primeiros estudos com AGCC...

ROLANDELLI et al. (1986, 1988, 1997) (estudos experimentais)

Oferta de AGCC: Enemas

Oferta de fibra solúvel: via oral

Oferta de AGCC: via parenteral

Maior cicatrização

Após ressecções intestinais extensas

(efeitos observados no cólon)

Estudos com humanos...

MORTENSEN et al. (1991, 1990) e HARIG et al. (1989)

Infusão de AGCC

Maior cicatrização

Operação de Hartmann e

colite por desuso

AGCC: Regenera

ç

ão da mucosa

(8)

AGCC

Manuten

ç

ão

da

integridade

intestinal

Atividade

imunomodulat

ó

ria

Á

cidos Graxos de Cadeia Curta

Inflama

(9)

Os primeiros estudos com AGCC em condições de inflamação

Retocolite ulcerativa (RCU)

(Doença inflamatória intestinal)

ROEDIGER et al. (1980)

Etiologia da doença: Baixas concentrações de AGCC no lúmen

KATO et al. (2007)

Pacientes com RCU (em atividade): diminuição da capacidade de oxidação do butirato

AGCC: Inflama

AGCC: Inflamaç

ção e estresse

ão e estresse oxidativo

oxidativo

Retocolite ulcerativa (RCU)

(Modelo de inflamação)

HAMER, et al. Aliment. Pharmacol. Ther., v. 27, 2008 FLOCH, M. et al. Gastroenterologia de Netter, 2007

(10)

AGCC: Inflama

AGCC: Inflamaç

ção e estresse

ão e estresse oxidativo

oxidativo

Retocolite ulcerativa (RCU)

(Modelo de inflamação)

Estudos in vitro e experimentais (tratamento com butirato):

Melhora de aspectos histológicos

Diminuição da atividade de mieloperoxidase (neutrófilos)

Restauração da concentração de glutationa

Em estudos experimentais: oferta de butirato por enemas...

AGCC: Inflama

AGCC: Inflamaç

ção e estresse

ão e estresse oxidativo

oxidativo

Oferta de butirato: via oral

VIEIRA, E.L. 2008

(Laboratório de Aterosclerose e Bioquímica Nutricional)

Tratamento com butirato

0,5% (dieta)

Indução de Colite

(11)

Diminuição da atividade de mieloperoxidase (neutrófilos)

Oferta de butirato: via oral

VIEIRA, E. L. 2008

(Laboratório de Aterosclerose e Bioquímica Nutricional)

Colite

Colite + butirato (0,5%)

AGCC: Inflama

AGCC: Inflamaç

ção e estresse

ão e estresse oxidativo

oxidativo

Estudos com humanos...

SCHEPPACH et al. (1992) e LUHRS et al. (2002)

Uso clínico de enemas de butirato (100mM): pacientes com RCU

Menor ativação do NFκB

Menor infiltração de células inflamatórias na mucosa colônica

VERNIA et al. (2003)

Enemas de butirato (80mM) + Mesalazina: pacientes com RCU

(12)

AGCC: Inflama

AGCC: Inflamaç

ção e estresse

ão e estresse oxidativo

oxidativo

Mecanismos?

Supressão do

NFκB

Inibição da expressão de citocinas inflamatórias, de

enzimas inflamatórias (COX-2) e

de moléculas de adesão

Ativação

do PPAR-γ

Inibição da expressão de citocinas inflamatórias, de

enzimas inflamatórias iNOS e de metaloproteinases

Redução do estresse

oxidativo

Ativação de sistemas de reparo de DNA, de

enzimas anti-oxidantes e de iNOS

AGCC: Inflama

AGCC: Inflamaç

ção e estresse

ão e estresse oxidativo

oxidativo

Mecanismos...

Receptores para butirato em leucócitos?

GPR

₄₁

e GPR

₄₃

Presente em leucócitos polimorfonucleares

Modulação da atividade destas células

(13)

Estudos com humanos...

Limitações

Número amostral insuficiente

Ausência de grupo controle em alguns estudos

Oferta de butirato ou de AGCC: via retal (enemas)

(desconforto para o paciente e baixa adesão aos estudos)

Oferta de butirato por via oral: Intolerância

(odor desagradável)

AGCC: Inflama

AGCC: Inflamaç

ção e estresse

ão e estresse oxidativo

oxidativo

Oferta de butirato por via oral:

Tributirina

Outra possibilidade...

(14)

AGCC: Inflama

AGCC: Inflamaç

ção e estresse

ão e estresse oxidativo

oxidativo

Oferta de butirato por via oral:

Tributirina

LEONEL, A. J. 2010

(Laboratório de Aterosclerose e Bioquímica Nutricional)

Tratamento com tributirina 0,5% (dieta)

Indução de Colite

AGCC: Inflama

AGCC: Inflamaç

ção e estresse

ão e estresse oxidativo

oxidativo

Oferta de butirato por via oral:

Tributirina

LEONEL, A. J. 2010

(Laboratório de Aterosclerose e Bioquímica Nutricional)

Imagens de cólon

(15)

somente no c

ó

lon?

?

Infusão

por

via

parenteral

de

acetato

,

propionato

e butirato (36, 15 e 9mM)

Inibir

a

atrofia

de

c

é

lulas

do

intestino

delgado

S

í

ndrome

do

intestino

curto

(SIC) e

ressec

ç

ões

intestinais

↑

concentra

ç

ões

de DNA e RNA

na

mucosa

KORUDA, et al. (1988) e (1990)

AGCC: Efeitos no intestino delgado

(16)

RAMOS, 1999

(Laboratório de Aterosclerose e Bioquímica Nutricional)

Oferta de

á

cidos graxos de cadeia curta

(AGCC): via oral

RAMOS, Antimicrob. Agents Chemother., v. 43, 1999

Ara-C (i.p.)

Ara-C (i.p.) + AGCC

Ara-C: Citosina-arabinosídeo

AGCC: Efeitos no intestino delgado

Imagens de jejuno proximal (intestino delgado)

E o butirato?

(17)

Camundongos Swiss NIH

Peso inicial: 17 e 25g – Idade inicial: 4 a 8 semanas

Controle 5-FU 5-FU + AGCC 5-FU + Butirato

H

2

O

H

2

O

Solução de

AGCC

Solução de

butirato

Tratamento com solução de AGCC ou solução de butirato: 10 dias

Análise histopatológica

Controle

_5-FU

5-FU + AGCC

5-FU + butirato

(18)

Conclusão:

Além dos efeitos vistos do intestino grosso...

O butirato também exerce efeitos tróficos sobre a mucosa

do intestino delgado!!!

Oferta

de butirato

por

via oral (

tabletes

de

revestimento

ent

é

rico

)

Diminui

ç

ão

de

parâmetros

inflamat

ó

rios

Redu

ç

ão

dos

n

í

veis

de IL

-

1

1 β

β

na mucosa intestinal

Redu

ç

ão

dos

valores

s

é

ricos

de PCR

Di SABATINO, et al. (2005)

Efeitos do butirato no intestino delgado...

(19)

Se o butirato

é

o principal substrato energ

é

tico para

o c

ó

lon, como ele pode agir no intestino delgado?

0

2

4

6

8

10

12

14

16 Colonócitos

Glutamina

Acetoacetato

Glicose

Butirato

C

o

n

su

m

o

d

e

O

2

(

µ

m

o

l/

m

in

p

o

r

g

)

DUÉE, et al. Proceed. Nut. Soc., v. 54, 1995

Combust

(20)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20 Enterócitos

Glicose

Glutamina

Acetoacetato

Butirato

C

o

n

su

m

o

d

e

O

2

(

µ

m

o

l/

m

in

p

o

r

g

)

Combust

í

veis metab

ó

licos para o

enter

ó

cito

AGCC e butirato:

Efeitos

tr

ó

ficos

no

intestino

delgado

Mecanismos ainda não esclarecidos…

AGCC

estômago

Absor

ç

ão

Fígado

Metabolismo

Substratos

energéticos

Enter

ó

citos

MARTY, VERNAY & ABRAVANEL, Gut, v. 26, 1985 BERGMAN, E.N. Physiol. Rev., v. 70, 1990

(21)

Butirato

acetil-CoA

corpos

cetônicos

butiril-CoA

Efeitos tróficos

Corpos cetônicos: Acetoacetato e β-hidroxibutirato

Formação de α-cetoglutarato: produção de glutamina

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20 Enterócitos

Glicose

Glutamina

Acetoacetato

Butirato

C

o

n

su

m

o

d

e

O

2

(

µ

m

o

l/

m

in

p

o

r

g

)

Combust

(22)

Metabolismo hepático dos AGCC

Acetato

Propionato

Acetil-CoA

Propionil-CoA

Ciclo do ácido

cítrico

Succicinil-CoA

AGCC e butirato:

Efeitos

tr

ó

ficos

no

intestino

delgado

Mecanismos …

O

papel

da

glutamina

…

No intestino delgado: Muito esclarecido!!!

Estudos experimentais e clínicos:

Ação imunomoduladora

Melhora a função da barreira intestinal

Previne a translocação bacteriana

Mucosite

Sepse e trauma

(23)

Carcinogênese

AGCC:

AGCC: Carcinogênese

Carcinogênese

Inflamação

Pós-operatório

Efeitos tróficos e

imunomodulatórios

Células

Cancerosas

Indução de morte celular

(Apoptose)

Butirato

(24)

AGCC:

AGCC: Carcinogênese

Carcinogênese

Justificativa…

Células cancerosas não utilizam butirato como substrato metabólico

Substrato preferencial (em células tumorais):

GLICOSE

Butirato

Expressão Gênica

Célula tumoral

AGCC:

AGCC: Carcinogênese

Carcinogênese

Incubação de linhagens cancerosas com

butirato

Estudo in vitro (HT-29, HCT-116 e Caco-2)

Inibição da HDAC

Fita de DNA

Histonas

Hiperacetilação de histonas

(25)

Hiperacetilação de histonas

Expressão de genes que inibem a proliferação celular

Induz a parada do ciclo celular

Induz a expressão de proteínas pró-apoptóticas (caspases)

SANDERSON, I. R. J. Nutr., v. 137, 2007

AGCC:

AGCC: Carcinogênese

Carcinogênese

Potencialização do efeito do butirato....

Uso concomitante com quimioterápicos (ARA-C e etoposídeo):

(estudos in vitro)

E os outros AGCC?

SANTOS, M.P. et al. Leukemia Research, v.33, p. 1-4, 2008 RAMOS, M.G. et al. Chemotherapy, v. 50, p. 221-228, 2004

(26)

AGCC:

AGCC: Carcinogênese

Carcinogênese

Incubação de linhagens cancerosas com

propionato

Estudo in vitro (HT-29, HCT-116)

Indução de apoptose

(menor intensidade)

SANDERSON, I. R. J. Nutr., v. 137, 2007

AGCC:

AGCC: Carcinogênese

Carcinogênese

Citado em: ALVAREZ-LEITE, J. LEONEL, A.J., FERREIRA, T.M.R. Alimentos funcionais, 2010

Consumo de fibras

Câncer de cólon

Fibras

Modificação do trânsito intestinal

Diminuição da exposição colônica às substâncias carcinogênicas

Fibras solúveis:

Fonte de AGCC (butirato)

A oferta de farelo de trigo: ratos tratados com azoximetano:

Aumentou as concentrações luminais de butirato

(27)

Estudos clínicos?

Avaliação clínica dos efeitos dos AGCC: Poucos estudos

Pacientes com pólipo adenomatoso ou câncer de cólon:

Baixas concentrações luminais de acetato e butirato

Citado em: ALVAREZ-LEITE, J. LEONEL, A.J., FERREIRA, T.M.R. Alimentos funcionais, 2010

AGCC:

AGCC: Carcinogênese

Carcinogênese

WATKINS, S.M., et al. J. Dairy Res., v. 66, 1999

Tributirina: fonte de butirato

Inibição do processo de hepatocarcinogênese

Tratamento oral de ratos com tributirina (12%)

(28)

Á

cidos Graxos de Cadeia Curta

Barreira intestinal

CONSTANZA et al., 2007; GUARNER & MALAGELADA, 2003; BAUMGART & DIGNASS, 2002

BARREIRA INTESTINAL

(29)

Entendendo a permeabilidade intestinal...

ARRIETA, B.C .et al.,Gut, v. 55 2006

AGCC: Barreira intestinal

Entendendo a permeabilidade intestinal...

Paracelular

Transcelular

Enterócito Enterócito Enterócito Enterócito Enterócito

Lúmen Intestinal

Absorção de nutrientes

Região das vilosidades

Fluxo passivo de solutos pela

mucosa intestinal

(30)

AGCC: Barreira intestinal

Entendendo a permeabilidade intestinal...

Paracelular

Transcelular

Enterócito Enterócito Enterócito Enterócito Enterócito

Lúmen Intestinal

Absorção de nutrientes

Região das vilosidades

Fluxo passivo de solutos pela

mucosa intestinal

FIGUEIREDO, R.C.P.; SILVA, G. M. F., Gastroenterologia, v. 2, 2004

AGCC: Barreira intestinal

Quando pode ocorrer o aumento da permeabilidade intestinal?

FIGUEIREDO, R.C.P.; SILVA, G. M. F., Gastroenterologia, v. 2, 2004

(31)

Efeitos dos AGCC sobre a permeabilidade intestinal:

KINOSHITA, SUZUKI & SAITO, Bio. Bio Res. Com., v. 293 2002 PENG, et al.Pediatric Research, v. 61, 2007 DEUN,K.V., B. J. Nutr. v. 100, 2008

Incubação de células com butirato (1mM, 2mM e 5mM)

Diminuição da permeabilidade celular

Proteção: translocação bacteriana: Campilobacter jejuni

Menor

libera

ç

ão

de TNF

-

α

↓

produ

ç

ão de ROS

↓

produ

ç

ão de MCP

-

1

1 ↓

↓

Ativa

ç

ão do NF

κ

B

AGCC: Barreira intestinal

Efeitos dos AGCC sobre a permeabilidade intestinal:

MARIADASON et al., J. Gastro. Hepat., v. 14, 1999 PENG, et al.Pediatric Research, v. 61, 2007