Rev. Soc. Bras. Med. Trop. vol.7 número2

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HSIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA DO SISTEMA LINFORETICULAR

A. Oliveira Lim a *

Q uando um agente invasor, capaz de reprodução e m ultiplicação nos tecidos, pe n e tra n a in tim idade do sistem a lin fo reti-

cular (SLR), as seguintes alterações pode rão ocorrer n a capacidade reacional do hos pedeiro: 1) to rn a r-se im une e m ais resis te n te ao agente invasor; 2) ficar hipersen-

sível a esse agente, ou a seus produtos; 3) adq uirir um estado específico de to lerância ou de p aralisia im unológica; 4) evoluir p a ra um estado de deficiência im unológica, to r nando-se incapaz de com bater a agressão. Todos esses estados dependem d a in te ra ção e n tre o p a ra sita e o hospedeiro, envol vendo n a sua in tim idade particip ação de todas as células do sistem a lin fo re tic u la r.

O AGENTE INVASOR

De p a rte do p a ra sita (virus, bactéria, protozoário, fungo, etc.) h á inúm eros f a tores a in terferir, em m aior ou m enor grau, n a capacidade reacional do SLR; presença de cápsulas ou de flagelos, n a tu reza dos com ponentes da parede e da m em brana celular, presença de exo ou de endotoxinas, atividade citopática, p arasitism o in tra ou ex tra-celu lar, m odulação an tig ên ica d u ra n te o ciclo evolutivo do p arasita, in te n sidade do parasitism o, vias de pen etração etc.

O SISTEMA LINFORETICULAR

A figu ra 1 nos d á um a visão esquem á- tica dos com ponentes do sistem a linfore ticu lar .

O SLR poderá, p o rtan to , ser estudado èm três níveis diferentes; 1) dos órgãos produtores de células indiferenciadas p ri m itivas (célula reticu lar prim itiva) de onde provêm as células linfoides e os m acró fagos; 2) dos órgãos linfoides centrais (ou p rim á rio s), como o tim o e b u rsa de F abricius, locais de u lterior m atu ração funcional e de in ten sa divisão das células linfoides; 3) do sistem a linfoide periférico (ou secun dário) , como os linfonodos, o baço, onde as células linfoides reagem ao agente in v a sor. O SLR se compõe, essencialm ente, de três tipos de células: os m acrófagos que pertencem ao sistem a retículoendotelial e os linfócitos T e B, p erten centes ao tecido linfoide.

AS CÉLULAS PRECURSORAS DO SISTEMA LINFORETICULAR

As células precursoras do SLR provêm, n a vida fetal, de células prim itivas do saco vitelino e que m igram p a ra o fígado fetal e a m edula óssea. A m edula, n a vida extra u te rin a , rep resen ta um com partim ento

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N I V E L I

Co m p a r t i m e n t o d as c é l u l a s p r o g e n i t o r a s

{ m e d u l a o ' ssea )

I m u n o g l o b u l í n a s ( a n t í c o r p o s )

L i n f o c i n a s

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im p o rtan te do SLR. As células reticulares prim itivas podem circular pelo sangue e linfa, m as n ão reagem ao antígeno, com- po rtand o-se como células im unologicam ente incom petentes no sentido convencional. As células prim itivas que m igram p a ra o tim o sofrem extensa diferenciação e se tran sfo rm am em tim ócitos, que tam bém se diferenciam an tes de m ig rar p a ra os ó r gãos linfoides periféricos (linfonodos, b a ço) , o sangue e a linfa, onde passam a ser cham ados de linfócitos T, ou tim o -d epen - d en tes. As células prim itivas que não m i gram p a ra o tim o tam bém se diferenciam e se m ultiplicam , passando a ser cham ad as de linfócitos B, bu rsa-d ep en d en tes ou tim o- in d ep en d en tes. Nas aves essa d iferencia ção ocorre n a bu rsa de Fabricius, tecido linfoide apenso à cloaca; nos m am íferos, provavelm ente no tecido linfoide do a p a re lho digestivo, nos linfonodos, no baço. Os linfócitos T e B vão h a b ita r os órgãos lin foides periféricos, o sangue e a lin fa . T am bém os m acrófagos se originam da célula reticu lar p rim itiva da m edula óssea.

OS ÓRGÃOS LINFOIDES CENTRAIS

Os órgãos linfoides são hoje classifica dos em dois grupos: 1) centrais, ou p rim á rios; 2) periféricos, ou secundários. O tim o e bursa de F abricius são os órgãos centrais; os linfonodos, o baço, as placas de Payer, os periféricos. P a ra alguns autores o te cido linfoide do aparelh o digestivo (am íg dalas, placas de Payer, apêndice) te ria função de órgão central, equivalente à da b u rs a .

T rês são as características principais dos órgãos linfoides centrais: 1) não fo r m am anticorpo em condições norm ais; 2) a in ten sidad e da linfopoiese de suas célu las não depende da estim ulação antig ê- nica; 3) en cerram form ação de células epiteliais. Nos órgãos cen trais as células re ticulares prim itivas sofrem am adu recim en to e diferenciação em células im unocom pe- ten tes. O tim o se divide em lóbulos com m edula e córtex, contendo células reticu la res, linfócitos, m acrófagos e células epiteliais. E stas últim as predom inam n a m e dula, form ando os corpúsculos de H assal. Em condições no rm ais o tim o não contém folículos linfoides, nem plasmócitos.

A b u rsa de Fabricius, peculiar às aves, é um a e stru tu ra linfoepitelial ju stap o sta à

cloaca, tam bém com porção m edular e cortical.

Os linfócitos T procedem de células que se diferen ciaram no tim o. Os linfócitos B provêm de células que se diferenciaram na bu rsa ou em tecido linfoide equivalente, nos m am íferos. Dos órgãos linfoides cen tra is esses linfócitos, já im unocom petentes, passam p a ra a circulação e p a ra os órgãos linfoides periféricos. H á evidências de que as células epiteliais do tim o elaboram um fa to r horm o nal capaz de in terferir n a m a tu ração dos linfócitos.

OS ÓRGÃOS LINFOIDES PERIFÉRICOS

Os linfonodos e o baço são os principais órgãos linfoides periféricos, p a ra onde m i gram os linfócitos T e B. Ali tam bém es tã o as células do sistem a retículo-endotelial, os m acrófagos.

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F*g. o B ursa de F sb ric iu s. orsiao u n fó id e c e n tra l d as aves, ao lado do tim o .

alto, por onde atravessam os linfócitos re- circuladores. Zona pobre em m acrófagos e neutrófilos.

A zona m edu lar p en etra nos linfonodos form ando interdigitações en tre os seios. Na ausência d3 estím ulo antigênico a p re sen ta e stru tu ra pouco proem inente, m as a p a rtir dc qu arto dia de estim ulação de res postas im ediata, acusa in filtração por cé lulas pironinófilas, proliferação de células plasm áticas, linfócitos, m acrófagos. As cé lulas plasm áticas m ad u ras tendem a p e r m anecer n a m edula onde se form am , en q u an to os linfócitos, em geral, m igram pelos linfáticos eferen tes. Os seios m edu

lar°s tam bém recobertos por endotélio (m acrófagos) são os m aiores filtros dos linfonodos.

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L i n f ó t i c o

a f e r e n t e F o l í c u l o s

Zona p ar a c o r t i c a 1

( t im o - d ep en d en t e) _{L i n f a t i c o} e f e r e n t e

Se i o s i n f á t i c o s Co r t ex e Med ula (c o r d õ e s ) (zonas timo- independentes)

Fig. 4 R ep resentação esq u e m ática do lin fo n o d o m o stran d o as áreas d e d ep en d ê n c ia : tim o -d e p e n d e n te e tlm o -in d e p e n d e n te (ou b u rs a -d e p e n d e n te ).

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verm elha e, en tre am bas, a zona m arg i nal, que envolve o seio m arg in al.

A polpa b ran ca contém tecido linfoide difuso e os folículos lin fo id es. O tecido difuso que corresponde ao tecido cortical e p araco rtical dos linfonodos, é o cham ado m a n to linfocítico p eri-arterio lar, que e n volve a arterio la central, zona tim o -d epen - tíente. Os folículos secundários são de a s pecto sem elhante ao dos linfono do s. A zona m arg in al consiste de tecido reticu lar fro u xo, com as células reticu lares em itindo lo n gas ram ificações, linfócitos, m acrófagos e células p iro n in ó filas. A cha-se em com uni cação com a polpa verm elh a. Q uando sob estim ulação an tig ên ica a p resen ta m assas de plasm ócitos em diferentes estádios de m a tu ra ç ã o .

AS CÉLULAS DO SISTEMA LINF ORETICUL AR

M a c r ó f a g o s . — O term o m acrófago no seu sentido m ais am plo, engloba as células m ononucleares dotadas da capacidde de fagocitar m aterial particulado, de pinocitar substâncias solúveis e de acum u lar co ran tes v itais. D entro desse critério são con siderados como m acrófagos os plasm atóci- tos, as células de K upfer, os m onócitos de sangue circulante (m acrófagos im a tu ro s), os histiócitos, as células adventícias, as cé lulas ragiocrinas, as células septais do p u l m ão, as células da m icroglia. Os m acrófagos se en co n tram em todos os órgãos consti tuindo, no conjunto, o sistem a retículo endotelial, como se vê no quadro seguinte.

S i s t e m a R e t í c u l o E n d o t e l i a l

Tecido linfoide periférico (lin fo nodos, baço)

Timo Fígado,

m edula dos ossos

Cavidades serosas

Sangue Sistem a

nervoso cen tral T •>. »

Tecido

conjun-tivo

M acrófagos dos seios

Histióci tos peri- vascula-

res

M acrófa gos dos seios lin fáticos M acró fagos M onóci tos Micro glia Histió citos

Células d en d ríti- cas dos folículos

M acrófagos “tin gible bodies” dos centros g erm in a tivos

M acrófa gos “tin gible bo dies”

i !

Os m onócitos do sangue são considera dos como form a jovem , im a tu ra , dos m a crófagos, de passagem p a ra os tecidos. Exercem funções dos m acrófagos em bora em m enor in ten sid ad e. A e stru tu ra e m or- fologia dos m acrófagos varia, de certo modo, n a dependência da su a localização nos tecidos e da sua ativid ade. Cerca de 30% das células do fígado são constituídas por células de K upfer, que revestem os si- nusoides hepáticos. Nos tecidos linfoides

existem três tipos de m acrófagos: 1) m a crófagos dendríticos dos folículos germ iná- ticos; 2) m acrófagos “tingible bodies”, dos centros germ inativos dos folículos secun dários da córtex dos linfonodos e da polpa b ran ca do baço; 3) m acrófagos clássicos, que revestem os seios dos linfonodos e do baço.

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Po l p a v e r m e l h a

Fo l ícu l o g er m in at ivo (Fg ) A r t er ío l a ce n t r al ( a c )

Mant o lin f o cít ico p er iar t er io lar

( M L P )

Fig. 6 R ep resen tação esq u em ática do baço m o stran d o as porções da polpa b ra n c a d e -m a io r -interesse n a s reações im im ológicas.

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óssea, células dotadas de grand e atividade m itó tic a .

F u n ç õ e s d o s m a c r ó f a g o s . — D entre as principais funções dos m acrófagos figuram as seguintes: 1) fagocitose e pinocitose de su b stâncias e stra n h a s aos tecidos; 2) fa gocitose de células envelhecidas ou a lte ra das por m ecanism os diversos; 3) fagocitose de sub stâncias que se form am no m etab o lismo celular; 4) controle do m etabolism o da hem oglobina, do ferro, dos lipides, do osso; 5) rep aração de tecidos nos processos in flam atórios; 6) captação, processam ento e arm azen am en to de antígenos; 7) d estru i ção de complexos an tig eno-antico rpo ; 8) elaboração de in terfero n e de certos com ponentes do com plem ento.

F a g o c i t o s e e p i n o c i t o s e . — Os autores . costum am estu d ar a fagocitose em duas etap as: 1) da aderência da p artícu la ao fagocito; 2) da incorporação ao fagocito da p artícu la ad erid a. Seria útil, no en tan to , subdividir essas duas etap as nas seguin tes: quim iotaxia, opsonização, im unoade- réncia, endocitose, form ação de vacúolos fagocíticos (fagosom as), degranulação dos lisosomas, form ação de fagolisosom as, des truição ou elim inação (exocitose) da subs tâ n c ia in gerida.

A quim iotaxia consiste n a m igração un i- direcional do fagocito orientado por um gradiente da sub stân cia a tiv a . D entre os agen tes quim iotáticos f k u r a m certos fra g m entos do com plem ento (C3a, C 5 a), o com plexo m acrom olecular do com plem ento C567, agentes elaborados por bactérias, pep- tídeos catiônicos dos lisosomas, su b stâ n cias elaboradas pelos linfócitos e n eu tró - filos, etc. A opsonização e im u noad erên - cia são etap as que se seguem à quim io ta x ia . F uncionam como agentes opsônicos e im u noad eren tes as im unoglobulinas (IgG,

IgM) e o com plem ento (C3, C4) . As

im unoglobulinas funcionam íixan do-se às m em branas dos m acrófagos pela porção F c. A aderência das p artícu las à sup erfí cie dos m acrófagos precede à fagocitose, isto é, à interiorização da m em brana do fagocito. Essa aderência poderá ocorrer por m ecanism os diversos: 1) pelo encontro ao acaso do m acrófago com a p artícu la nu m a superfície ap ro p riad a; 2) pela a tr a ção eletro stática; 3) pela aderência da p artícu la, em geral um agente estru tu rad o (célula, b actéria) ao m acrófago através de

anticorpos ou do com plem ento de com plexos an tig eno-antico rpo . Nos prim eiros casos a fagocitose é ch am ad a não-im uno- lógica; no últim o, im unológica. Depois de aderid a a p artícu la à superfície do m acró fago, correm vários fenôm enos que podem ser assim resum idos: 1) interiorização da p artícu la por invaginação e fusão da m em b ra n a plasm ática, form ando o vacúolo fa - gocítico (fagosom a) desprovido de enzi m as; 2) m ovim entação dessas vesículas p a ra o centro da célula, onde se fundem com os lisosom as do citoplasm a, dos quais recebem as enzim as e se tran sfo rm am em e stru tu ra digestiva; 3) destruição da p a r tícula ingerida ou sua elim inação p ara fora da célula (exocitose) .

O m ecanism o da pinocitose é basica m ente sem elhante ao cia fagocitose, do qual se, difere pel.o fato de incorporar subs tân cias solúveis e pelo fa to de as vesículas resu ltan tes serem m enores.

M o b i l i z a ç ã o d o s m a c r ó f a g o s . — Q uando o organism o necessita de m aior núm ero de m acrófagos, no advento de agressão em d eterm inado tecido, ocorrerão os seguintes fenôm enos: 1) estim ulação e proliferação das células progenitoras da m edula óssea e sua tran sfo rm ação em prom onócitos; 2) e n tra d a dos prom onócitos da circulação m edu lar e sua transform ação em m onóci tos; 3) pen etração dos m onócitos nos te cidos com prom etidos e sua transform ação em m acrófagos; 4) m obilização dos m acró fagos de depósitos próxim os ao tecido le sado. Os m acrófagos podem se organizar em granulom as nos tecidos, quando as cé lulas estim uladas pelas linfocinas, aderem e n tre si pelas projeções digitais e adqui rem o aspecto de cálulas epitelioides. Os estím ulos (bactérias, etc.) que atu am so bre os m acrófagos podem tran sfo rm á los em “m acrófagos ativad os” que apresentam e n tre outras, as seguintes características: m aior atividade m etabólica, m aior núm ero de lisosomas, m aio r teo r de enzim as, m a i o r capacidade de fagocitose, m aior m obilida de. D entre os estím ulos de m aior im por tân cia nessa ativação tíos m acrófagos, fi gu ram os lipides e endotoxinas bacterianos

( M . t u b e r c u l o s i s , M . le p r a e , L . m o n o c y t o -g e n e s , B r u c e l l a , S a l m o n e l l a , C . p a r v u m , e tc .).

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cidos têm sido bem estudados n a captação de antígenos e de complexos a n tíg e n o -a n ti- corpo. Um deles predom ina n a cavidade peritoneal e nos seios dos órgãos linfoides periféricos. O outro, o que retem o a n tí- geno n a sua m em b ran a plasm ática, o c h a m ado m acrófago dendrítico, predom ina nos folículos linfoides. H á duas m an eiras co nhecidas de localização do antíg eno nos nódulos linfoides: 1) fixando-se à porção F ab livre do anticorpo citofílico aderido à superfície do m acrófago pela porção Fc; 2) fixando-se atrav és do com plem ento do complexo an tíg e n o -a n tic o rp o . O antígeno pode ser fagocitado e to talm en te deg ra dado pelos m acrófagos, ou ser neles retid a um a pequena porção do tad a de atividade im u nológ ica.- Os m acrófagos em bora não sintetizem anticorpos, in terferem de vários modos n a sua form ação: 1) com petindo com os linfócitos n a captação do antígeno; 2) processa.ndo o antíg eno e au m en tand o sua potencialidade im unogênica; 3) elabo ra n d o RN A capaz de conferir a linfócitos norm ais a capacidade de fo rm ar anticorpos específicos p a ra o antígeno fagocitado.

R e l a ç õ e s a n a t ô m i c a s e n t r e m a c r ó f a g o s e l i n f ó c i t o s . — Os m acrófagos dos seios e cordões m edulares dos linfonodos se acham em con tato estreito com as células linfoi des. O papel aux iliar dos m acrófagos n a produção de anticorpos se dem o nstra en tre ou tros m étodos: 1) pela presença de lin fó

citos em volta dos m acrófagos, form ando rosptas; 2) pela tran sfo rm ação blastoide dos linfócitos m ais próxim os aos m acró fa gos; 3) pela form ação de pontes citoplas- m ática en tre m acrófagos e plasm ócitos ou linfócitos.

L i n f ó c i t o s . — H á pelo m enos duas clas ses d istin tas de linfócitos periféricos, tendo em m ente suas propriedades biológicas: T e B . Os linfócitos T provêm de célula precursora da m edula óssea que m igra para o tim o onde se diferencia em tim ócito. O tim ócito perde alguns dos seus antígenos da m em brana e m igra p a ra os órgãos lin foides periféricos onde recebe os nomes de linfócitos T, linfócitos tim o-dependen- te s. Os linfócitos B tam bém têm sua ori gem nu m a célula precursora da m edula e m igram p a ra a periferia. Nas aves essa diferenciação se faz n a bu rsa de Fabricius; nos m am íferos, em algum tecido “bursa- equivalente” ou nos próprios órgãos linfoi des periféricos. Esse tipo de linfócito que se diferencia sem p assar pelo tim o é ta m bém cham ado “tim o -in d ep en d en te”, “bursa- d ep end ente” . Os linfócitos T e B são m or- fologicam ente indistinguíveis. Ambos são encontrados nos tecidos linfoides periféri cos, n a lin fa do can al torácico e no sangue p eriférico .

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Fig. 10 L in fó cito . Não se consegue d istin g u ir os lin fó cito s B e T pelo asp ecto m orfológico.

sam ente estu dad a no cam undongo e se b a seia, en tre outras, nas seguintes prop rie dades: 1) som ente os linfócitos T possui riam o antígeno te ta n a sua m em brana plasm ática; 2) os linfócitos B conteriam antígenos não encontrados nos linfócitos T; 3) os linfócitos B seriam m ais sensíveis à ação dos corticosteroides;; 4) som ente os linfócitos B possuiriam receptores em. sua m em brana p ara complexos ligados a com plem ento. Como já foi dito, as células precursoras da m edula óssea que m ig ra ram p ara o tim o se tran sfo rm am em tim õ- citos, quando adquirem os antígenos te ta e TL. Com a diferenciação os tirnócitor. perdem o antigeno TL (conservando o ari- tigeno teta) e m igram p a ra os órgãos lin foides periféricos. A distribuição dos lin fócitos T e B, no cam undongo, é a seguinte:

Linfócito T %

Linfócito I %

Timo ... 100 0

C anal torácico . . . 85 15

Sangue periférico . 70 35

Linfonodos ... 65 30

Baco ... 35 56

P e ritô n e o ... 35

-P lacas de F ayer .. 30 —

Medula óssea 0 40

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reações im unológicas: 1) n a form ação de anticorpos; 2) n a produção de anticorpo co n tra o h ap ten o e o “c arread o r’r; 3) na reação enxerto-hospedeiro; 4) n a to le râ n cia im unológica. A produção de an tic o r pos pelos linfócitos B exige, n a m aioria das vezes, a colaboração dos linfócitos T . O con tato do antíg eno sensibilizador co.m os receptores da m em b ran a p lasm ática leva os linfócitos T à diferenciação e elaboração de in form ação aos linfócitos B. Estes que tam b ém possuem receptores em sua m em b ra n a se diferenciam em células prod uto ras de anticorpos. Os linfócitos T e B coo p eram n a form ação de anticorpos con tra antígenos contendo hap ten o s como d eter m in a n te . O h ap ten o reage com os recep tores dos linfócitos B, enq u an to a ou trá p a rte da m olécula, a porção “c a rread o ra”, reagirá com os receptores dos linfócitos T. Todavia, nem todo antíg eno requer a co laboração das células T p a ra elaboração de antico rp os. Os antígenos com m uitos de

term in an tes iguais e repetidos (polissaca- rides, substâncias que se polim erizam ) con seguem estim u lar diretam en te os linfócitos B. As células T, graças à sua capacidade de recircular, podem c a p ta r o antíg eno e con centrá-lo em zonas (dos linfonodos, baço) onde predom inam os linfócitos B.

P r o d u ç ã o d e l i n f o c i n a s e d o s f a t o r e s d e t r a n s f e r ê n c i a . — Q uando os linfócitos T, do anim al ou do hom em , adequadam ente sensibilizados, são cultivados em presença do antígeno, aparecem , no sobrenadante da cu ltu ra, várias substâncias solúveis do ta d a s de atividade biológica de grande im p o rtân cia. Essas substâncias, que tam bém podem ser elaboradas por outros estím ulos inespecíficos (fitoh em ag lu tin ina, etc.) po dem ser divididas em dois grupos: 1) das linfocinas; 2) dos fatores de transferên cia. O quadro seguinte condensa as principais linfocinas e suas propriedades biológicas.

L infocina Sistem a biológico revelador da sua atividade

F ato r m itogênico (ou derepres- Induz a síntese de RNA, DNA pelos linfócitos,

levando-sor) dos linfócitos -os à tran sfo rm ação blástica.

F ato r in flam atório Induz reação in flam ató ria re ta rd a d a quando in jetad o por via in trad érm ica

F ato r citotóxico ou citopático Citotoxicidade p a ra células em condições adequadas, atrav és da linfotoxina

F a to r de inibição da m igração Inibição da m igração de m acrófagos e neutrófilos, “in v itro ”

F ato r agregador de m acrófagos _{Agregação de m acrófagos “in vitro” e “in vivo”}

F ato r ativad or dos m acrófagos A um enta a capacidade fagocitária dos m acrófagos em cultu ra

F ato r ativad or dos linfonodos A um enta o ta m a n h o dos linfonodos em injeções in tra -linfáticas

F ato r quim iotático Q uim iotaxia p a ra m acrófagos, neutrófilos, eosinófilos,

linfócitos

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Vol. VII

é

PLASKOCI TO

Fig. 11 P lasm ó cito. F ase fin a l de evolução dos lin fó cito s B.

F a g o c i t o s e P i n o c i t o s e C i t o t o x i n a , etc.

A N T ÍG EN O S— > L i n f o c i f o

V i r u s B a c t é r i a s

P ro to zoo f r i o s

F u n g o s H e l m i n t o s A l i m e n t o s D r o g a s

> L i n f o c i t o )< A N T IGEN O

Vi r u s B a c t é r i a s Pr o t o z o á r i o s Fu n g o s H e l m i n t o s A l i m e n t o s D r o g a s

L I N FQ C IN A S IM UN O GLO BULIN A S

( a n t i c o r p o s )

I H l P E R S E N S I B I L I D A D E

I I I M U N I D A D E

I I I PA R A L I SI A 1 M U N O L O GI C A I V D E F I C I Ê N C I A I M U N O L O GI C A

Fi g. 12 A s p r i n c i p a i s m o d a I i d a d es d e r e s p o s t a d o s i s t e m a

N* 2

(15)

As linfocinas funcionam como m ed ia dores farm acológicos da hipersensibilidade e da im unidade celu lar. A tuariam am plian do e regulando a resposta das células linfoides ao an tíg en o . Os fatores de tra n s ferência, tam b ém sem n en h u m parentesco com as im unoglobulinas, existem prefor- m ados den tro das células linfoides (linfó citos T ), de indivíduos com elevado grau de hipersensibilidade re ta rd a d a , de onde podem ser facilm ente extraído s. Estes fa tores tra n sfe re m a sensibilidade re ta rd a d a de um indivíduo p a ra o outro, quando in jetad o s em doses adequadas. Consegue- -se, tam bém , tra n sfe rir, “in v itro ”, a sensi bilidade de um linfócito p a ra outro por m eio desses fato res. Eles podem ser con siderados como m oléculas do tad as da ca pacidade de induzir as principais reações im unocelulares, enq uan to que as linfocinas am pliam e regulam a extensão dessa res p o sta. Os fatores de tran sferên cia se ob tem de linfócitos T sensibilizados, mesmo n a ausência do antígeno; as linfocinas exigem a presença do antíg eno sensibilizador e, ap aren tem en te, da colaboração do m acrófago. C um pre lem b rar que as lin focinas podem ser produzidas por células estim u lad as inespecificam ente.

P r o d u ç ã o d e i m u n o g l o b u l i n a s ( a n t i c o r  p o s ) . — Os anticorpos são globulinas que aparecem nos líquidos e tecidos de anim al subm etido a sub stâncias im unológicas. Um a das característic as principais dessas globu linas é a de se com binarem especificam ente

com os antígenos que presidiram à sua form ação. São, por isso, cham ad as im uno globulinas. Os anticorpos são form ados pelos linfócitos B, sobretudo pelos plasm ó- citos, que represen tam a etap a fin al de evolução desses linfócitos. A dm ite-se que o antígeno, se está em form a particu lad a (células, bactérias, etc.) an tes de estim ular a célula prod utora de anticorpo, seja a n tes fagocitado ou “processado” pelos m a crófagos. Como já vimos, os linfócitos T tam bém auxiliam os linfócitos B n a ela boração de antico rp o. Assim, em m uitos casos, a form ação de anticorpo exige o con curso de pelo m enos três células: m acró fagos, linfócito T e linfócito B.

C l a s s e s d e i m u n o g l o b u l i n a s . — J á se co nhecem cinco classes de im unoglobulinas, designadas pelas siglas IgG, IgA, IgM, IgD, IgE. No hom em existem ain d a subclasses: IgG l, IgG2, IgG3, IgG4. H á pelo menos duas IgM denom inadas IgM7S e IgM19S. A IgA é en co n trad a sob duas form as: IgA e IgA -S. O com ponente S é cham ado peça secretória, u m a glicoproteína elaborada por células epiteliais (epitélio de revestim en to) . A IgA-S, ch am ad a exócrina, encon tra -se em teo r elevado nas secreções (sa liva, suco gástrico, colostro, etc.) e parece ser de grand e im p ortância n a proteção das m ucosas.

A l g u m a s d a s p r o p r i e d a d e s d a s i m u n o  g l o b u l i n a s . — Essas propriedades podem ser condensadas no quadro seguinte.

I g G I g A I g M I g D I g E

M obilidade eletroforética ...

_{yi. y}

₂

_yi

_{y i}

Peso m olecular ...

160.000

160.000 390. C00

900.000

160.000

200.000

Teores no rm ais no soro .hum ano

(mg/100 ml) ...

800

a

1600 140

a

420 50

a

200 0,3

a

30

0,01 a 0,07

Coeficiente de sedim entação ...

7S

7S 11,4S

19S

7S

8S

Meia vida (dias) ...

25

6

5

— —

E specificidade genotípica

G m ... + 0

0

— —

In v ... + + + —

Valência ...

2

5

-- —

P rodução (g /d ia) ...

2,3

2,7

0,4

— —

T ransm issão pela p lacen ta ... +

0

--- 0

Fixação n a pele ... -f

0

---

-f-Fix. com plem ento ... ₊

0

+ --- 0

Com binação c /fa to r reum atóide . . . + 0

0

- - —

(16)

148 Rev. Soc. Bras. Med. Trop.

Vol. VII — N? 2

C o m b i n a ç ã o a n t i g e n o - a n t i c o r p o . — A com binação antig en o -an tico rp o se exterioriza por fenôm enos físico-quím icos e por m anifestações biológicas, a saber: 1) fo r m ação de agregados m oleculares; 2) p re cipitação e aglutinação; 3) fixação do com plem ento e citólise; 4) opsonização, im u-

noaderência e fagocitose; 5) liberação de substâncias farm acológicam ente ativas so bre a m icrocirculação (histam ina.seroto- nina, SRS-A, an afilatox in as, b ra d ic in in a ); 6) elaboração de linfocinas; 7) tra n s fo r m ação blástica dos linfócitos; 8) alterações nos tecidos: in flam ação simples, p ro lifera ção, degeneração, necrose, hem orragia, etc..

A RESPOSTA IMUNOLÓGICA

A resposta im unológica pode ser dividida em três com partim entos: aferen te, ce n tra l e eferen te. A e ta p a aferen te diz respeito à m ensagem antig ênica trazid a ao sistem a linfoide e à form ação de anticorpo. A e ta pa cen tral cuida d a origem, n a tu reza e função das células linfoides e da base ge n ética da in form ação necessária p a ra a síntese dos anticorpos. A etap a eferente estuda as alterações celulares que decor rem do encontro efetivo en tre o antíg eno e as células linfoides reato ras.

As reações im unológicas podem ser clas sificadas em dois grandes grupos: 1) de pendentes de substâncias elaboradas pelos

linfócitos B (im unoglobulinas); 2) depen dentes de substâncias elaboradas pelos lin fócitos T (linfocinas e fatores de tra n s fe rência) . D ependem dos anticorpos a hipersensibilidade reagínica (a to p ia ), o fenô m eno de A rthus, a doença do soro, as re a ções citotóxicas que envolvem o com ple m ento, a elim inação de p arasitas, a n e u tralização de toxinas, a im unidade hum o-

ra l. Dependem das linfocinas e dos fa to res de tran sferên cia as form as de hipersensibilidade re ta rd a d a (alergia b aeteria- na, alergia de contato, a rejeição de en x er tos, a reação enx erto -h o sp ed eiro ), a des truição in trav ascu lar de p arasitas, a im u nidade celular. T an to nu m grupo como no outro, as reações im unológicas são con tro lad as por substâncias solúveis elaboradas

pelas células linfoides. Os m acrófagos de sem penham papel im p ortantíssim o em p ra ticam ente to d a form a de reação im unoló gica, como já vim os.

ESTADOS DE HIPERSENSIBILIDADE ESPECÍFICA

Os estados de hipersensibilidade especí fica resu ltam de um a hiperplasia do sis tem a linforeticu lar com aum en to da a tiv i dade funcional das suas células, ocasiona da pela in trodu ção no organism o de subs tân cias im unogênicas em condições ade quadas. O processo h iperplástico poderá ser do m inan te em alguns dos setores desse sistem a, ou poderá esten der-se a todos eles. Q uando dom inante no setor das células form adoras de anticorpo (linfócitos B ) , ocorrerão as form as de hipersensibilidade de resposta im ed iata (anafilax ia, alergia reagínica, fenôm eno de A rthus, doença do s o ro ); quando do m inante no setor dos lin fócitos T, in sta la r-se -ã o form as de h ip e r sensibilidade do tipo retard ad o (alergia bacterian a, alergia de contato, rejeição de enxerto, reação en x erto -h o sp ed eiro ). Q u an do a hiperplasia se estende aos dois seto res de células ocorrerão estados de h ip e r sensibilidade m istos, im ediatos e r e ta rd a dos.

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R e a ç õ e s i n f l a m a t ó r i a s :

H ipersensibilidade re ta rd a d a Form ação de granulom a Rejeição de tran sp lan tes R eação enxerto-hospedeiro

R e a ç õ e s ã e v i g i l â n c i a :

R estrição no crescim ento de tum ores, p arasitas

D estruição de p arasitas Ativação de m acrófagos

R e a ç õ e s a d j u v a n t e s :

Form ação de anticorpo

Prom oção da resposta auto-im une.

IMUNIDADE HUMORAL E CELULAR

P a ra que o p a ra sita que venceu os m e canism os inespecíficos de defesa crie um estado de im unidade, de m aior resistência ao agente invasor, é indispensável que esse agente, ou seus antígenos, en tre n a in ti m idade do sistem a lin fo re tic u la r. A re s posta desse sistem a se exterioriza de duas

form as que, em geral, se desenvolvem p a ralelas: 1) im unidade hu m oral; 2) im u nidade celular.

A p rin cipal característica da im unidade h u m oral é o aparecim ento no sangue de im unoglobulinas (anticorpos) elaboradas pelos linfócitos B (plasm ócitos) e que e n tra m em com binação específica com o p a ra sita ou seus antígenos solúveis. Os a n ti corpos auxiliam a ta re fa a ser executada pelos m acrófagos, a fagocitose, de várias m an eiras: 1) neu tralizando as exotoxinas; 2) atu a n d o como opsoninas ou anticorpos citofilicos e que possibilitam a aderência dos p a ra sita s à superfície dos m acrófagos (im u n o ad erên cia); 3) funcionando como agente citotóxico p a ra o p a ra sita , em p re sença do com plem ento.

A im unidade celular se caracteriza pelo aparecim en to de células linfoides (linfóci tos T) especificam ente sensibilizados aos antígenos do p arasita. Q uando em con tato com o p a ra sita eles se tran sfo rm am em células blásticas (células pironinófilas) com a capacidade de elaborarem as linfocinas, os fatores de tran sferên cia, o in terferon , como já fci descrito. As linfocinas

exer-F a t o r e s : inflam atório, citotoxina, quimio- tático, m itogênico, inibidor da m igração

de m acrófagos, aglu tin ad o r de m acró fagos.

F a t o r e s : citotóxico, ativador de m acró fa gos

F a t o r e s : ativad or do linfonodo, mitogênico, ativad or de m acrófagos.

cem papel im p o rtan te n a atividade dos m a crófagos, aum en tan d o sua capacidade de fagocitose, to rn and o-os “m acrófagos a ti vados”, levando-os a se organizarem em granulom as, etc. Q uando os linfócitos T deixam de fornecer essa aju d a aos m acró fagos, como acontece em c a rá te r tem p orá rio n a fase aguda de certas viroses (saram po, rubeola, m ononucleose infecciosa, e tc .), ou em c a rá te r duradouro, em algum as doenças com deficiência im unológica (ca- lazar, lep ra leprom atosa, blastom icose, con dições neoplásicas, etc.) a im unidade ce lu lar fica grand em ente prejudicada, ora em c a rá te r específico, ou em c a rá te r inespe- cífico, to rn an d o p recária a situação do hos pedeiro. Em bora se desconheça o m eca nism o íntim o pelos quais os linfócitos tim o- dependentes, sensibilizados, executam essa função, se som ente através das linfocinas e dos fatores de tran sferên cia, o cham ado eixo “m acrófago-linfócito”, tim o-dependen- te, co n stitui a base a tu a l da im unidade c e lu la r.

A im unidade celular poderá ser enca ra d a sob dois aspectos tendo em m ente seu significado clínico: 1) o que diz res peito ao aum en to das propriedades parasi- ticidas tíos m acrófagos; 2) o que se refere ao papel dos m acrófagos n a im unidade an ti-célu la neo p lásica.

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Vol. VII — N? 2

L . m o n o c y t o g e n e s , em cam undongos, reve laram que a m aior resistência dos anim ais infectados não tem c a rá te r estritam en te específico. O estím ulo ao sistem a lin fo reti cular, independentem ente do agente agres sor (BCG, Salm onella, Brucella, Listeria, e tc .), em elevado grau, se exterioriza por efeitos inespecíficos, que se generalizam envolvendo os m acrófagos do fígado, baço, pulmões, peritôneo, pleura, etc.

Uma outra questão m uito im p o rtan te no setor da im unidade celular é o que diz re s peito à viabilidade do p a ra sita em causa. Em geral, só os agentes viáveis, isto é, aqueles que conseguem sobreviver nos te cidos, não im p ortand o de que m an eira se opere essa sobrevivência, serão capazes de criar im unidade celular d u rad o u ra. R a ram en te se consegue esse estado de im u nidade com b actérias m ortas, ou com seus antígenos. A im unidade celular du rad o u ra parece exigir um a estim ulação antigênica persistente com o que se conseguiria um a contínua ativação dos m acrófagos. Ade m ais, pensam alguns pesquisadores, essa

estim ulação precisa atin g ir tam bém as cé lulas da m edula óssea precursora dos m a crófagos .

TOLERÂNCIA OU PARALISIA IMUNOLÓGICA

Estado em que não h á resposta, em c a rá te r específico, das células do sistem a lin foreticular, im unocom petentes, quando es tim uladas pelo antígeno, em condições ad e quadas. Pode ser criado por diferentes m é todos, em condições experim entais: 1) ino-

culação do antíg eno em anim ais recém - nascidos; 2) inoculação do antíg eno em do ses elevadas ou em doses m uito pequenas; 3) injeção do antíg eno (proteínas) livre de agregados, isto é, subm etidas a a lta cen tri- fugação; 4) anim ais subm etidos à rad io te rapia; 5) com drogas im unosupressoras d u ra n te a estim ulação antigênica; 6) com so ros anti-linfócitos tim o-dependentes, h ete- rólogos, etc. A to lerância im unológica, um a vez estabelecida, pode d u rar por lo n go período, ou pode te rm in a r esp o n tan ea m ente com o auxílio de vários recursos té c nicos. Ferm anece obscuro o m ecanism o ín tim o dos estados de to lerância im unológi ca. Sabe-se, no en tan to , que eles podem ocorrer ta n to no setor dos linfócitos T, como dos linfócitos B, ou de ambos sim

ul-tân eam en te, e que podem ocorrer no de curso de qualquer tipo de parasitism o.

ESTADOS DE DEFICIÊNCIA IMUNOLÓGICA

Os estados de deficiência im unológica podem ocorrer no setor dos linfócitos T, dos linfócitos B ou, sim ultân eam en te, nos dois setores. As agam aglobulinem ias, ou hipogam aglobulinem ias, constituem os p rin cipais achados im unológicos nas condições com deficiência im unológica dos linfócitos B. Os estados com deficiência im unológica no setor dos linfócitos T decorreriam de um a hipoprodução de linfocinas, quer se letiva, quer global. Os m ediadores dos lin fócitos T e B, as linfocinas e as im unoglo bulinas, teriam , assim , enorm e im p ortância não som ente nos estados de hipersensibili dade e de im unidade, m as tam bém , nos estados de deficiência im unológica. No quadro seguinte estão as principais con dições em que se dem o nstra facilm ente um estado de deficiência im unológica.

I) D e f i c i ê n c i a s i m u n o l ó g i c a s - p r im á r ia s :

1) C elular (aplasia tím ica, etc.) 2) H um oral (hipogam aglobulinem ia li

gado ao sexo)

3) C elular e hum oral (autosôm ica)

II) P a r a s i t i s m o i n t r a c e l u l a r c r ô n i c o :

1) C andidiase m uco-cutâneo 2) Leishm aniose visceral 3) Leishm aniose c u tân ea difusa 4) L epra leprom atosa

5) Blastom icose

III) N e o p l a s i a s :

1) D oença de H odgkin 2) Leucem ia lin fática crônica 3) C arcinom as avançados

IV) D o e n ç a s g r a n u l o m a t o s a s c r ô n i c a s :

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V) A f e c ç õ e s v i r ó t i c a s a t i v a s :

1) S aram po 2) Rubeola

3) M ononucleose infecciosa

VI) U s o d e i m u n o s u p r e s s o r e s .

Nas sindrom es de deficiência im unoló gica dos linfócitos B, em que existe baixa do teor dos anticorpos, global ou seletiva, as repercussões sobre a im unidade hu m o ral (baixa da resistência aos agentes

bac-terianos, viróticos, etc.) dependem de vá rios fatores: época de aparecim ento, d u ra ção, características genéticas, teores de im unoglobulinas do soro, etc. Na síndrom e com deficiência dos linfócitos T ocorrem, en tre outras, as seguintes m anifestações: linfocitopenia, plasm acitose, hipo ou hiper- gam aglobulina, amiloidose, teste de Coombs positivo, incapacidade no controle da ho- m eostase im unológica, m utações som áticas, hiperplasia de células reticulares, infecções viróticas repetidas, fenôm enos de auto- agressão, processos neoplásicos.

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