OBJETIVOS. Origem dos Fármacos Aspectos Históricos Produtos Naturais Descoberta de Novos Fármacos Exemplos ORIGEM DOS FÁRMACOS

aandrico@ifsc.usp.br

 Origem dos Fármacos

 Aspectos Históricos

 Produtos Naturais

 Descoberta de Novos Fármacos

 Exemplos

OBJETIVOS

O ^{RIGEM DOS}

F ^ÁRMACOS

Uso de Substâncias Químicas Exógenas

Registro

Histórico Cura de doenças, venenos Poções mágicas, rituais

Formulações galênicas

O ^{RIGEM DOS} F ^ÁRMACOS

Galeno (129-199 aC), o fundador da Farmácia, divulgou o uso de extratos vegetais para a cura de diversos males, emprestando o nome às formulações farmacêuticas, denominadas fórmulas galênicas. Por volta do século XV, com a descoberta da imprensa, suas teorias foram divulgadas e surgiram os primeiros embriões das farmacopéias, os herbários, reunindo o conhecimento acumulado sobre o uso dos remédiosde origem vegetal.

O ^{RIGEM DOS} F ^ÁRMACOS

A Humanidade aprendeu a usar as plantas no preparo de chás para curar doenças ou como bebida sagrada, em rituais e festividades, identificando suas propriedades terapêuticas, alucinógenas ou afrodisíacas

O ^{RIGEM DOS} F ^ÁRMACOS

Vários alcalóides indólicos ocorrem em plantas empregadas pelos índios em suas comemorações

Indol é um composto orgânico heterocíclico. Tem estrutura bicíclica, constituída de um anel benzênico fundido a um anel pirrólico

O ^{RIGEM DOS} F ^ÁRMACOS

Muitos dos componentes químicos destas plantas foram identificados, posteriormente, como substâncias ativas no sistema nervoso central (SNC), como o harmano e a harmina.

Alcalóides alucinogênicos com o núcleo indólico estruturalmente relacionados à serotonina (5-hidroxitriptamina).

A atividade central se deve à semelhança existente entre as estruturas do harmano e harmina e a da serotonina, também denominada 5-hidroxitriptamina, um neurotransmissor que possui um núcleo central indólico

Papaver somniferum

Uma das plantas mais antigas empregadas pelo homem – 400 aC

Originou o ópio

Contém alcalóides e substâncias naturais de caráter básico, como a morfina

Contém dois grupos principais de alcalóides

Fenantrenos (morfina, codeina) e Isoquinolinas (papaverina) GALENO

-Dores de cabeça -Epilepsia -Asma -Cólicas -Febre

-Estados melancólicos

O ópio é um suco espesso extraído dos frutos imaturos de várias espécies de papoulas soníferas, utilizado como narcótico. Planta essa que cresce naturalmente na Ásia, sendo originária do Mediterrâneo e Oriente Médio.

O ópio tem um cheiro característico, que é desagradável, sabor amargo e cor castanha. É utilizado na medicina como analgésico.

Século XIX: Iniciaram os estudos químicos sobre o ópio

1804: Foi isolada a morfina, principal componente (10-16%)

1853: Esta substância, com estrutura química particular, tornou-se o mais poderoso e potente analgésico conhecido, com o uso das

seringas hipodérmicas, seu emprego foi disseminado.

1923: Elucidação Estrutural

1952: Síntese total (148 anos após seu isolamento)

A morfina provoca tolerância, fenômeno que se manifesta pela necessidade de utilizar doses progressivamente maiores para se obter os mesmos

resultados terapêuticos

A tolerância pode provocar dependência física, responsável pelas severas síndromes de abstinência

Heroína: analgésico

A heroína é derivada do ópio. Seu consumo pode causar dependência física, envelhecimento acelerado e danos cerebrais, favorecendo dependência química e psíquica, além de ser muito nociva ao corpo, o que faz dela a droga mais prejudicial que se conhece.

Depois do contato com a droga, a pessoa fica fora da realidade, apresentando estado de sonolência, as pupilas ficam contraídas, e logo após apresenta estado de depressão profunda. A heroína pode ser injetada, inalada ou fumada.

Heroína: analgésico Morfina: analgésico

Diacetilmorfina  Semi-sintético  1874

Cerca de 2 vezes mais potente

De 1898 a 1910 a heroína foi comercializada como uma forma não-dependente de morfina e como supressor de tosse. Contudo, descobriu-se depois que a heroína é metabolizada rapidamente em morfina, caracterizando-se como uma forma de ação

rápida do princípio ativo morfina (pró-fármaco), causando desconforto a Bayer No cérebro, a heroína é rapidamente metabolizada as formas 6-acetilmorfina e

morfina pela remoção dos grupos acetila. A morfina não ultrapassa a barreira hemotaencefálica rapidamente como a heroína, explicando a sua rápida ação.

Heroína: analgésico

A codeína (alcalóide) é usada como analgésico e antitússico

Extraído do ópio, ou produto semi-sintético a partir da morfina

É encontrada no ópio em concentrações de 0,5 a 2,5%

Codeína (Metilmorfina, isolada em 1830): analgésico

A origem dos analgésicos 4-fenilpiperidíncos a partir da estrutura da morfina: o anel piperidínico, em azul, substituído em C-4 por uma unidade fenila (verde) e

uma cadeia com função éster.

SULFONAMIDAS

Quimioterapia

Nos primórdios do século XX, o cientista alemão Paul Ehrlich (1854-1915) demonstrou que vários compostos possuíam atividade antibacteriana e antiparasitária

QUIMIOTERAPIA

1904, dedicou-se a uma nova área, a qual denominou quimioterapia, referindo-se ao uso de substâncias químicas capazes de apresentar toxidez seletiva contra o agente causador de doenças em humanos

Este conceito ficou conhecido popularmente na época como bala mágica (do inglês, magic bullet ), metáfora em que bala referia-se a substância química bioativa capaz de destruir seletivamente o agente-alvo, preservando a integridade das células do hospedeiro humano

SALVARSAN (Arsefanamina, 1910)

Tratamento da Sífilis

Em 1935, após anos de estudos exaustivos com uma série de diazocompostos, Gerard Domagk, da companhia Bayer, descobriu a sulfamidocrisoidina, comercialmente denominada prontosil (composto que deu origem à classe de agentes antibacterianos denominada sulfonamidas), um agente eficaz contra infecções estreptocócicas in vivo (em camundongos)

O Prontosil, contudo, NÃO possuia atividade antibacteriana in vitro

Sulfonamidas

Dos vários compostos testados, foi demonstrado que corantes diazo possuíam

importante atividade antibacteriana

Diazo se refere a um tipo de composto orgânico que tem dois nitrogênios (azo) ligados. A fórmula geral é R

C=N

A estrutura eletrônica dos diazocompostos apresenta uma carga positiva no átomo central de nitrogênio e uma carga negativa distribuída entre o nitrogênio terminal e o átomo de carbono

Diazocompostos

Estudos demonstraram que a atividade in vivo era resultado da liberação do metabólito bioativo para -aminobenzeno sulfonamida (sulfanilamida), gerado a partir da redução do prontosil

A sulfanilamida, um antimetabólito do ácido p -aminobenzóico (PABA, metabólito essencial na biossíntese do ácido fólico), é um inibidor competitivo da enzima bacteriana dihidpteroato sintetase

O prontosil foi identificado como um dos primeiros exemplos de pró- farmaco, substância que requer biotransformação para apresentar o efeito farmacológico desejado

Sulfonamidas

N N

N

N OH

H2N OH

H

ATP N

N N

N O

H2N

OH P O

O

O^- P O

O^- O^-

H

H2N N N S

O

O NH2 NH2

Prontosil

H2N S

O O

NH2

H2N NH2 NH2

Sulfanilamina

H2N

O OH PABA

N N

N

N N

H2N OH

O OH

H H Diidrofolato redutase

N N

N

N N

H2N

OH S NH2

O

O

H H

Glutamato

N N

N

N N

H2N OH

O N

COOH

COOH H

H

H

Acido diidrofolico Metabólito essencial Inibidor

competitivo

Mecanismo de ação da sulfanilamida

Sulfanilamida Diidropteroato Sintase

O enorme interesse originado a apartir desta descoberta, levou a síntese e avaliação biológica de inúmeros análogos da sulfanilamida, resultando na geração de dados que foram empregados num dos primeiros estudos conhecidos de relações entre a estrutura e atividade (do inglês, structure- activity relationships , SAR)

Sulfonamidas

Tratamento Clínico: Infecções Urinárias

Sulfametoxazol

Trimetoprima

Dihidropteroato Difosfato + PABA

Dihidropteroato

sintase Sulfonamidas

Ácido Diidropteróico

Diidrofolato

redutase Trimetoprima

Ácido Diidrofólico

Ácido Tetraidrofólico

Salvarsan

Até 2005, acreditava-se que a estrutura do Salvarsan continha uma ligação dupla As=As (A). Contudo, estudos de espectrometria de massas mostraram que a estrutura era na verdade uma mistura de um trímero cíclico (B) e um pentâmero cíclico (C).

O filme (1940, Warner Bros) é uma biografia do cientista alemão Paul

Ehrlich e conta a história da “Bala Mágica”.

Serendipidade tem origem na palavra inglesa “Serendipity”, criada pelo escritor britânico Horace Walpole, em 1754 (Os príncipes de Serendip)

“O acaso só favorece a mente preparada” — Louis Pasteur (1822-1895)

O FATOR ACASO

Muitas descobertas e invenções acontecem por acidente: sem querer, o pesquisador encontra a solução que não estava nem procurando.

Isso tem um nome peculiar - serendipidade

Agosto, 1990

Serendipidade foi usada designar o dom de achar coisas valiosas ou agradáveis não procuradas. Numa carta, Walpole comentou um conto de fadas persa, "Os

três príncipes de Serendip", no qual eles "estavam sempre realizando alguma descoberta, por acidente ou sagacidade, de coisas das quais não estavam em

busca". Daí, cunhou “serendipity” para expressar essas felizes descobertas

Origem na lenda oriental

- Penicilina G – 1943 - Penicilina V

-Anel-lactâmico (farmacóforo) -Prêmio Nobel de Fisiologia e

Medicina (Fleming, Florey, Chain)

Sir Alexander Fleming

Placas de cultura com cepas de estafilococos contaminados com um fungo

Inibição do crescimento das cepas

Identificação e cultivo do fungo

Penicillium notatum- Penicilina

Penicilina V

Penicilina G

Produtos Naturais

Interesse permanece elevado

Doenças com alternativas terapêuticas insuficientes

Diversidade química

Diversidade biológica

Biodiversidade inexplorada

QUÍMICA MEDICINAL

Diversas Atividades Biológicas

Modelos Experimentais

Alvos Biológicos

Estruturas Químicas

Complexidade Estrutural

Isolamento e Purificação

Elucidação Estrutural

Produto Natural

Composto químico (único) que ocorre naturalmente. É usado tipicamente para se referir a um composto orgânico de distribuição limitada na natureza

Fonte: Foye’s Principles of Medicinal Chemistry

◊ Conhecimento

◊ Informação

Identificação de novas substâncias bioativas

NCEs

Desenvolvimento da indústria farmacêutica

Produtos Naturais Planejamento

de Fármacos

Fármacos

ESTRATÉGIAS

PRODUTOS NATURAIS

Otimização SAR

Compostos Protótipos Identificação

de Ligantes

Estrutura

QUÍMICA MEDICINAL

Compostos Líderes

Cocaína

Coca eroxylum Procaína

Sintético Benzocaína

Sintético Morfina

Papaver somniferum

Codeína

Papaver somniferum

Heroína

Papaver somniferum

Naloxona

Sintético Naltrexona

Sintético

Nalorfina

Sintético

Epibatidina

Epipedobates Nicotina

Solanaceae Tebaniclina

Sintético

Quinina

Cinchona Primaquina

Sintético

Cloroquina

Sintético

Artemisinina

Artemisia annua Artemeter

Semi-sintético

Paclitaxel

Artemisia annua

Compactina

Penicillium brevicompactin Lovastatina

Aspergillus terreus Sinvastatina

Semi-sintético Atovastatina

Sintético