Dislipidemia:
Visão Geral
1
A doença vascular aterosclerótica é a principal causa de morbidade e de mortalidade nos Estados Unidos, sendo responsável por mais de um terço de todos os óbitos a cada ano. Em qualquer momento, 16 milhões de norte-americanos são portadores de doença cardíaca coronariana, quase seis milhões sofrem acidente vascular cerebral e oito milhões apresentam problemas de claudicação decorrentes de doença arterial periférica. A dislipidemia é o fator de risco mo-dificável mais prevalente e importante para aterosclerose, afetando um em cada dois cidadãos norte-americanos adultos. O tratamen-to adequado reduz em 25%-50% o risco de morte cardíaca, infartratamen-to do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral, procedimentos de revascularização e doença arterial periférica. A despeito desses benefícios, menos de 20% dos adultos seguem as orientações para controle do colesterol, e centenas de milhares de vidas se perdem anualmente pela não implementação de medidas preventivas estabe-lecidas pelas autoridades.
Esta obra reúne as últimas diretrizes e estudos clínicos em um guia passo a passo conciso e prático para redução do risco cardio-vascular e para tratamento da dislipidemia. Essas medidas formam a base estratégica de tratamentos cujo objetivo é interromper a pro-gressão da aterosclerose, estabilizando placas com propensão a rup-tura, evitando a trombose arterial e melhorando o prognóstico car-diovascular.
Aterosclerose
A. Introdução. A aterosclerose é um distúrbio crônico que inicia a partir de uma lesão do endotélio, com alteração na função endo-telial, acúmulo de lipoproteínas contendo apolipoproteína (apo) B
nas paredes dos vasos e desenvolvimento de processos inflama-tórios crônicos envolvendo macrófagos, linfócitos T e células de músculos lisos (Figuras 1.1 e 1.2).
B. Patogênese. O evento inicial na aterosclerose é uma lesão endo-telial causada por fatores de risco tradicionais (dislipidemia, hi-pertensão, tabagismo, diabetes) e por novos fatores de risco (in-fecção, inflamação sistêmica, possivelmente proteína C reativa [PCR], homocisteína) (Figura 1.1). A lesão do endotélio resulta em função endotelial alterada, expressão suprarregulada de molé-culas de adesão (p. ex., molécula de adesão de células vasculares 1 [VCAM-1] e molécula de adesão intercelular 1 [ICAM-1]), va-sorreatividade anormal (com redução do óxido nítrico) e compro-metimento da fibrinólise (inibidor 1 do ativador de plasminogênio [PAI-1] aumentado e ativador de plasminogênio tecidual [tPA] reduzido). A partir desse momento, as lipoproteínas aterogênicas penetram nas paredes dos vasos, onde se modificam e se incorpo-ram na placa aterosclerótica (Figura 1.2).
C. Terapia lipídica e o novo paradigma da doença cardíaca corona-riana. As placas ateroscleróticas mais perigosas (p. ex., placas
Agressões
Dislipidemia Tabagismo Diabetes
Homocisteína Hipertensão ou força de cisalhamento de alta tensão Doenças infecciosas Hipoxia
Inflamação sistêmica
(PCR?) Endotélio
Permeabilidade alterada Substânciasvasoativas
Recrutamento de monócitos e leucócitos Fatores de crescimento/ quimioatraentes Atividade procoagulante/ comprometimento da fibrinólise
Migração focal intimal de macrófagos, linfócitos T e células de músculos lisos
Figura 1.1 Lesão endotelial e aterosclerose.
A aterosclerose é causada por uma lesão endotelial que provoca respostas inflamatórias localizadas. As várias causas de lesão e as vias que provocam inflamações locais ofere-cem alvos potenciais para prevenção e tratamento da aterosclerose.
propensas a rupturas) não são necessariamente aquelas que pro-vocam estreitamento mais grave. Ao contrário, a maioria das sín-dromes coronarianas são causadas por lesões agudas < 70% es-tenóticas (não obstrutivas) antes de ulceração e trombose (Figura 1.3). Placas não obstrutivas com inflamação intensa (estimulada por lipoproteínas oxidadas nas paredes dos vasos), núcleos ri-cos em lipídeos e capuzes fibrosos finos são mais propensos a ulcerações e rupturas que lesões obstrutivas de longa duração, com calcificação intensa e capuzes fibrosos espessos de tecido colagenoso denso.
Reduções moderadas no colesterol LDL diminuem a pro-gressão da doença arterial coronariana na maioria dos
pacien-LÚMEN
LDL Monócitos Citocinas Moléculas
aderentes
Capuz
fibroso Porção delíquido
Lp-PLA2 Célula espumosa ÍNTIMA MÉDIA Macrófago LDL oxidado Liso-FC + OxAG
Figura 1.2 Papel do LDL e de outras partículas na aterosclerose.
As lipoproteínas aterogênicas contendo apo B (lipoproteína de baixa densidade [LDL], lipoproteína de densidade intermediária [IDL], resíduos de lipoproteína de densidade mui-to baixa [VLDL], lipoproteína (a) [Lp(a)]) infiltram-se nas paredes dos vasos e se ligam aos proteoglicanos. As modificações do LDL nas paredes dos vasos são acionadas por enzimas, como a fosfolipase A2 associada a lipoproteínas (Lp-PLA2), resultando na gera-ção de lisofosfatidilcolina e de ácidos graxos oxidados que, por sua vez, suprarregulam as moléculas de adesão e as quimiocinas para recrutamento de leucócitos para a parede vascular. O LDL presente nas paredes dos vasos também pode ser modificado por outros mecanismos, incluindo oxidação por leucócitos, que promove a captação de LDL oxidado por macrófagos, com secreção de quimiocinas, citocinas e Lp-PLA – isso resulta na incorporação e acúmulo de macrófagos carregados de lipídeos (células espumosas) na placa aterosclerótica. Liso-FC = lisofosfatidilcolina; oxAG = ácidos graxos oxidados.
tes, e a regressão das lesões é mais frequente com reduções no LDL-C. Entretanto, os efeitos benéficos da terapia lipídi-ca resultam mais da estabilização da plalipídi-ca do que de mudan-ças na gravidade da estenose, que, em geral, são modestas e desproporcionais a reduções de 25% a 50% em eventos car-diovasculares relevantes. A estabilização das placas, que pode ser concluída em períodos variando de semanas a meses com tratamento agressivo da dislipidemia, pode estar relacionada à reabsorção de macrófagos e à deposição extracelular de lipí-deos, a reduções na inflamação neointimal e à manutenção da integridade dos capuzes fibrosos. Os tratamentos eficazes trans-formam placas inflamadas e friáveis em placas estáveis e fibró-ticas, menos propensas a ulceração, ruptura e trombose. Além disso, a farmacoterapia para modificação de lipídeos melhora a
Artéria não aterosclerótica
Placa “vulnerável” Placa “estável” Capuz fibroso Porção de líquido
Íntima Média Lúmen Adventícia
Macrófago Linfócito • Capuz fibroso fino
• Grande porção de líquido • Muitas células inflamatórias • Poucas células de músculos lisos
• Capuz fibroso espesso • Porção de líquido menor • Poucas células inflamatórias • Matriz extracelular densa ↓LDL ↑HDL ↓Angiotensina II ↓Resistência à insulina? ↓Estresse oxidativo? ↓Pressão arterial Medidas que podem “estabilizar” o ateroma Figura 1.3 Evolução e estabilização de placas ateroscleróticas.
O tratamento agressivo da dislipidemia transforma placas inflamadas e friáveis (vulnerá-veis) em placas estáveis e fibróticas, menos propensas a ulceração, ruptura e trombo-se. A estabilização plaquetária pode estar relacionada à reabsorção de macrófagos e à deposição lipídica extracelular, a reduções na inflamação neointimal e à manutenção da integridade dos capuzes fibrosos. Figura extraída de Nat Med 2002; 8:1257-62. Reim-pressa com autorização.
disfunção endotelial causada pela dislipidemia, resultando em efeitos vasodilatadores, antitrombóticos e anti-inflamatórios adicionais. Em pacientes portadores de doença cardíaca corona-riana, o tratamento da dislipidemia e de outros fatores de risco concomitantes é essencial para melhorar o prognóstico cardio-vascular no longo prazo.
Dislipidemia
A. Definição. A dislipidemia é definida como um estado lipídico plasmático anormal. As anormalidades lipídicas comuns incluem níveis elevados de colesterol total, colesterol LDL, Lp(a) e trigli-cerídeos; níveis baixos de colesterol HDL e preponderância de pequenas partículas de LDL denso. Essas anormalidades são en-contradas isoladamente ou em combinações.
B. Prevalência. Aproximadamente 50% dos norte-americanos adul-tos têm nível elevado de colesterol total, sendo que a imensa maioria de pacientes com doença vascular aterosclerótica possui alguma forma de dislipidemia, embora seu colesterol total não seja significativamente distinto do de pacientes sem aterosclero-se; de 35% a 40% de todos os casos de doença cardíaca corona-riana ocorrem em pacientes com níveis “normais” de colesterol total (< 200 mg/dL). A despeito dos benefícios incontestáveis da terapia lipídica, menos de dois terços dos indivíduos com níveis elevados de colesterol LDL encontram-se em tratamento e, desse total, somente um terço segue as orientações estabelecidas pelo National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (ATP III).
C. Fatores de risco de doença cardíaca coronariana. Níveis elevados de colesterol total e de colesterol LDL, e níveis baixos de coles-terol HDL, são os principais fatores de risco lipídico modificá-veis para doença cardíaca coronariana e outras formas de doença vascular aterosclerótica. Estima-se que, para cada 1% de redu-ção no colesterol LDL e para cada 1% de aumento no colesterol HDL, o risco de eventos cardiovasculares se reduz em 2 e 3%, respectivamente. Outros fatores de risco lipídico modificáveis
importantes para doença cardíaca coronariana incluem níveis elevados de triglicerídeos, Lp(a), pequenas partículas densas de LDL e Lp-PLA2.
Relação entre colesterol LDL e risco de doença
cardíaca coronariana
A. Dados epidemiológicos. A relação entre o nível de colesterol LDL e eventos de doença cardíaca coronariana foi estabelecida com base em vários estudos observacionais e testes clínicos da terapia lipídica: para cada diminuição de 1 mg/dL no colesterol LDL, o risco relativo de eventos de doença cardíaca coronariana se re-duz em 1% (Figura 1.4). Uma metanálise de mais de 30 testes intervencionais que utilizaram dieta, medicamentos ou cirurgia
Risco relativo de doença cardíaca coronariana (escala logarítmica)
Colesterol LDL (mg/dL) 3,7 2,9 2,2 1,7 1,3 1,0 0 40 70 100 130 160 190
Figura 1.4 Relação entre níveis de colesterol LDL e risco relativo de doença
cardíaca coronariana.
As relações logarítmica e linear entre colesterol LDL e risco de doença cardíaca coro-nariana são consistentes com um vasto grupo de dados de estudos epidemiológicos e de testes clínicos. Para cada alteração de 30 mg/dL no colesterol LDL, o risco relativo de doença cardíaca coronariana altera-se proporcionalmente em cerca de 30%. O risco relativo é de 1,0 para colesterol LDL de 40 mg/dL. De: NCEP ATP III guideline update
para abaixar o nível de colesterol mostrou que, para cada 1% de redução no colesterol total, a mortalidade foi reduzida em 1,1% e a mortalidade cardiovascular diminuiu 1,5% (Circulation 1995; 91:2274-82; Circulation 1998; 97:946). Os benefícios se esten-dem aos níveis de colesterol LDL de 50 a 70 mg/dL, bem abaixo da meta de LDL-C inferior a 100 mg/dL que havia sido recomen-dada para pacientes de alto risco. Nos Estados Unidos, o nível médio de colesterol é quase duas vezes o valor do nível fisiológico normal (Figura 1.5).
B. Distúrbios genéticos que afetam os lipídeos e a doença cardíaca co-ronariana. Os distúrbios hereditários que elevam os níveis de co-lesterol LDL, tais como hipercoco-lesterolemia familiar causada por mutações no gene do receptor de LDL ou apo B-100 defeituosa, provocam doença cardíaca coronariana aterosclerótica prematura. Por outro lado, mutações que resultam em níveis baixos vitalícios de colesterol LDL, tais como a pró-proteína convertase subtilisi-na/kexina tipo 9 (PCSK9) estão associadas a reduções acentuadas em eventos de doença cardíaca coronariana.
Evidências de benefícios da terapia lipídica na
aterosclerose: Estudos com imagens
A. Estudos angiográficos. Vários estudos utilizaram a angiografia serial para avaliar a progressão ou regressão de lesões ateros-cleróticas, em resposta a terapias lipídicas agressivas ou placebo (Tabela 11.2; pp. 168-183). Nos estudos com estatina, o aumento percentual no diâmetro da estenose foi de 1 a 3% menor, em ter-mos anuais, nos pacientes com tratamento agressivo do que nos pacientes tratados com placebo. Apesar de melhoras inexpressi-vas na gravidade das lesões, a terapia para redução de lipídeos resulta em reduções acentuadas (de 25% a 50%) em eventos car-diovasculares importantes, principalmente devido à estabilização da placa. Como demonstra a Figura 1.6, níveis mais elevados de colesterol LDL estavam associados a maior progressão da aterosclerose, ao passo que a estabilização e regressão exigiam níveis de colesterol LDL bem abaixo de 100 mg/dL. Além disso, aumentos nos níveis do colesterol HDL na terapia com estatinas
Seres humanos modernos: Norte-americano adulto Caçador-coletor Seres humanos: Hazda* Inuit† Ikung‡ Pigmeus San** Primatas selvagens: Babuíno Macaco gritador Macaco noturno Mamíferos selvagens: Cavalo Javali Queixada Rinoceronte negro Elefante africano
Colesterol total médio (mg/dL)
50 70 90 110 130 150 170 190 210
Figura 1.5 Níveis de colesterol total em várias populações.
De maneira geral, os níveis de colesterol total em caçadores-coletores, em primatas sel-vagens e em mamíferos selsel-vagens variam de 70 a 140 mg/dL (colesterol LDL de 35 a 70 mg/dL). Nos seres humanos ocidentais modernos, os níveis médios de colesterol total (208 mg/dL; colesterol LDL de 130 mg/dL) são quase duas vezes os valores normais, e a aterosclerose está presente em até 50% dos indivíduos com 50 anos de idade
(Arte-rioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22:849-54). Por outro lado, evidências de populações de caçadores-coletores que seguem o estilo de vida do homo sapiens nativo indicam níveis médios de colesterol total de 100 a 150 mg/dL (colesterol LDL de 50 a 75 mg/dL) e nenhuma evidência de aterosclerose, mesmo em indivíduos na oitava década de vida (Eur J Clin Nutr 2002; 56:S42-52).
* N. de T. Grupo étnico da Tanzânia. †
N. de T. Antes conhecidos como esquimós. ‡
N. de T. Um dos grupos étnicos mais antigos do mundo, que vive no Deserto de Kalahari (Botsuana e Namíbia).
** N. de T. Um dos grupos étnicos mais antigos do mundo, que vive no Deserto de Kalahari (Botsuana e Namíbia).
também estavam associados a efeitos mais favoráveis sobre a aterosclerose (Figura 1.7).
B. Estudos com ultrassom intravascular coronariano. No estudo Rever-sal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVER-SAL), uma dose de 40 mg/dia de pravastatina (colesterol LDL de 110 mg/dL no tratamento) resultou na progressão da aterosclero-se, ao passo que uma dose de 80 mg/dia de atorvastatina (coles-terol LDL de 79 mg/dL no tratamento) não apresentou o mesmo resultado (p. 183). Uma das indicações da bula da rosuvastatina é desacelerar a progressão da aterosclerose (Figura 1.8).
C. Estudos de ultrassom na carótida. Resultados semelhantes usan-do a espessura da íntima-média carotídea como desfecho foram
1,4 1,2 0,8 0,6 0,4 0,2 –0,2 –0,4 –0,6 –0,8 1 0 –1 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180
Alteração percentual no diâmetro da estenose versus LDL-C em tratamento
Alteração em % na estenose/ano LDL-C (mg/dL) em tratamento R2 = 0,78 p= 0,0003 ASTEROID MARS PLAC I LCAS MAAS CCAIT LCAS CCAIT PLAC I MARS MAAS
Figura 1.6 Relação entre os níveis de colesterol LDL e a progressão angiográfica
da aterosclerose.
Quadrados pretos = grupo em tratamento; quadrados brancos = grupo-placebo. De:
Circulation 2008; 117:2458-66. Reimpresso com autorização. Consulte nomes, objetivos e resultados dos estudos nas páginas 168-183.
obtidos nos estudos Atorvastatin vs. Simvastatin Atherosclerosis Progression (ASAP, p. 169) e Arterial Biology for the Investi-gation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBI-TER, p. 168): a regressão da aterosclerose foi observada com terapia mais intensiva com estatinas (atorvastatina), enquanto a progressão da aterosclerose foi observada com terapia menos intensiva com estatinas (sinvastatina e pravastatina). Mais re-centemente, o estudo Measuring Effects on Intima-Media Thi-ckness: an Evaluation of Rosuvastatin (METEOR, p. 177) mos-trou que, mesmo em pacientes que não atendem aos critérios do ATP III para início de terapias para redução de lipídeos, o trata-mento com 40 mg de rosuvastatina reduziu significativamente a progressão da espessura da íntima-média carotídea, em compa-ração com placebo (Figura 1.9) (JAMA 2007; 297:1344-53). Em consequência, a redução efetiva nos níveis do colesterol LDL pode interromper a progressão da aterosclerose em indivíduos
1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 –0,2 –0,4 –0,6 –0,8 –1,0 –5 0 5 10 15 20
Alteração em % na estenose por ano
Alteração percentual no HDL-C MAAS MARS LCAS CCAIT PLAC I CCAIT MARS PLAC I MAAS LCAS ASTEROID
Figura 1.7 Relação entre os níveis de colesterol HDL e a progressão
angio-gráfica da aterosclerose.
Alteração percentual no diâmetro da estenose versus alteração percentual no colesterol HDL em estudos angiográficos de terapias com estatinas. De: Circulation 2008;
com doença subclínica detectada por ultrassom que não estive-rem classificados como pacientes de alto risco pelos fatores de risco tradicionais (a dose inicial normal de rosuvastatina é de 10 mg/dia).
D. Estudos com imagens por ressonância magnética (IRM). O estudo Outcome of Rosuvastatin Treatment on Carotid Artery Atheroma: a Magnetic Resonance Imaging Observation (ORION, p. 179) comparou os efeitos de 5 mg de rosuvastatina e de altas doses de rosuvastatina na aterosclerose da carótida avaliada por IRM. Ne-nhum tratamento reduziu a progressão da aterosclerose da caróti-da. Entretanto, em pacientes com placas com núcleos necróticos ricos em lipídeos basais, a proporção média da parede do vaso composta de núcleos necróticos ricos em lipídeos foi reduzida em 41% (Am Heart J 2008; 155:584.e.1-8).
1,8 1,2 0,6 –0,6 –1,2 0 50 60 70 80 90 100 110 120 CAMELOT placebo REVERSAL pravastatina REVERSAL atorvastatina ACTIVATE placebo A-Plus placebo ASTEROID rosuvastatina
Alteração média no percentual de volume do ateroma
(%)
Colesterol LDL médio (mg/dL) r2= 0,95
p<0,001
Figura 1.8 Relação entre os níveis de colesterol LDL e as alterações
percen-tuais no volume do ateroma em estudos de ultrassom intravascular.
A alteração média no percentual de volume do ateroma avaliada por ultrassom intravas-cular foi correlacionada diretamente com o nível médio de colesterol LDL na terapia com estatinas ou placebo em estudos de outras intervenções. De: JAMA 2006; 295:1556-65.
Evidências de benefícios da terapia lipídica na
aterosclerose: estudos de eventos clínicos
A. Estudos com estatinas versus placebo. Vários estudos amplos e randomizados de terapia com estatinas, controlados por placebo, mostraram reduções na morbidade e na mortalidade cardiovas-cular e na mortalidade por todas as causas com terapia lipídica para prevenção primária e secundária (Tabela 11.1, pp. 151-167). Sem dúvida, as estatinas são a classe de medicamentos ideal para melhorar a dislipidemia e o prognóstico cardiovascular. Além de abaixar os níveis de colesterol LDL de 18% a 55%, reduzem também as pequenas partículas de LDL denso (aterogênicas), elevam os níveis de colesterol HDL de 5% a 15% e reduzem os
Placebo
+ 0,0131 mm/ano (n = 252)
p < 0,0001 (rosuvastatina versus placebo)
Tempo (anos)
P = NS
(rosuvastatina versus inclinação zero) Rosuvastatina 40 mg
–0,0014 mm/ano (n = 624)
Placebo: alteração no EIMC (95% CI) Rosuvastatina 40 mg: alteração no EIMC (95% CI
Alteração na EIM de 12 sítios carotídeos (mm)
1 2 +0,03 +0,02 +0,01 0,00 –0,01
Figura 1.9 Resultados do estudo METEOR.
Novecentos e oitenta e quatro homens e mulheres com baixo escore de risco de Framin-gham, aterosclerose subclínica variando de branda a moderada e colesterol LDL-C elevado foram randomizados para receber 40 mg/dia de rosuvastatina ou placebo e avaliados por ultrassom carotídeo modo-B no início do estudo e na linha básica e depois de dois anos (avaliação em 876 pacientes). O desfecho primário do índice de alteração do EIM carotídeo máximo para 12 locais mostrou progressão significativamente menor com rosuvastatina (-0,0014 versus +0,0131 com placebo; p < 0,001). De: JAMA 2007; 297:1344-1353. EIM = espessura íntima-média; EIMC = espessura íntima-média carotídea.
níveis de triglicerídeos de 7% a 30%. Quando as taxas de eventos de doença cardíaca coronariana são comparadas graficamente em relação aos níveis de colesterol LDL, observa-se uma rela-ção direta aparente, sem limite inferior, nos estudos de prevenrela-ção primária e secundária (Figuras 1.10 e 1.11). No Heart Protection Study (HPS), o estudo mais amplo das estatinas até o momen-to, 20.536 pacientes com doença arterial oclusiva ou diabetes foram randomizados para receber 40 mg/dia de sinvastatina ou placebo. Depois de cinco anos, a sinvastatina reduziu o risco de morte coronariana em 18% (5,7% versus 6,9%; p = 0,0005). O fato mais importante é que os pacientes com níveis de coleste-rol LDL basal inferiores a 100 mg/dL (~ 70 mg/dL ou menos no tratamento) apresentaram a mesma redução no risco relativo de doença cardíaca coronariana que os pacientes com níveis de colesterol LDL basal acima de 100 mg/dL. Da mesma forma, no Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT, p. 154) e
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 –1 55 75 95 115 135 155 175 195 y = 0,0599x – 3,3952 R2 = 0,9305 p = 0,0019 ASCOT-S AFCAPS-S ASCOT-P WOSCOPS-S AFCAPS-P WOSCOPS-P
Eventos de doença cardíaca coronariana (%)
Colesterol LDL (mg/dL)
Figura 1.10 Relação entre níveis de colesterol LDL e eventos de doença
car-díaca coronariana nos estudos de prevenção PRIMÁRIA.
As taxas de eventos de doença cardíaca coronariana nos estudos de prevenção primária (duração de 4 a 5 anos) são diretamente proporcionais aos níveis de colesterol LDL no tratamento. P = placebo; S = estatina. De: J Am Coll Cardiol 2004; 43:2142-6. Consulte nas páginas 151-167 os nomes, objetivos e resultados dos estudos.
no Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS, p. 155), a terapia com estatinas reduziu o risco de doença cardíaca co-ronariana de 25% a 37%, em comparação com placebo, sendo que os benefícios foram estendidos aos pacientes com níveis de colesterol LDL basal inferiores a 116 mg/dL (~ 80 mg/dL ou menos no tratamento). Esses estudos indicaram que a tolerância à terapia com estatinas foi satisfatória e o tratamento foi extre-mamente seguro: os efeitos hepáticos e musculares adversos não foram diferentes em relação ao grupo tratado com placebo, e a ocorrência de rabdomiólise foi muito rara.
B. Estudos com estatinas versus estatinas. A primeira evidência di-reta que dá suporte à hipótese de “quanto mais baixo melhor” vem do estudo Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and In-fection Therapy (PROVE IT), que randomizou 4.162 pacientes portadores da síndrome coronariana aguda para iniciar tratamento
30 25 20 15 10 5 0 30 50 70 90 110 130 150 170 190 210
Eventos de doença cardíaca coronariana (%)
Colesterol LDL (mg/dL) PROVE IT-A IDEAL-A HPS-S IDEAL-S 4S-S HPS-P LIPID-P CARE-P LIPID-S CARE-S / TNT-A10 PROVE IT-PR TNT-A80 4S-P
Figura 1.11 Relação entre colesterol LDL e eventos de doença cardíaca
co-ronariana nos estudos de prevenção SECUNDÁRIA.
As taxas de eventos de doença cardíaca coronariana nos estudos de prevenção secun-dária (duração de cinco anos, exceto o teste PROVE IT [dois anos]) são diretamente proporcionais aos níveis de colesterol LDL no tratamento. A= atorvastatina; A80/A10 = atorvastatina 80 mg/10 mg; P = placebo; PR = pravastatina; S = estatina. De: J Am
Coll Cardiol 2004; 43:2142-6. Consulte, nas páginas 151-167, os nomes, objetivos e resultados dos estudos.
hospitalar de redução intensiva do colesterol LDL com 80 mg/ dia de atorvastatina (nível médio de colesterol LDL de 62 mg/ dL) ou tratamento-padrão para reduzir o colesterol LDL com 40 mg/dia de pravastatina (nível médio de colesterol LDL de 95 mg/ dL). Depois de dois anos, a atorvastatina reduziu em 16% (22,4% versus 26,3%; p = 0,005) o desfecho primário de morte, infarto do miocárdio, angina instável com hospitalização, revasculariza-ção depois de 30 dias e acidente vascular cerebral (p. 163). O estudo Treating to New Targets (TNT), que comparou o uso de 80 mg/dia versus 10 mg/dia de atorvastatina (p. 165), e o estudo Incremental Decrease in Endpoint through Aggressive Lipid Lo-wering (IDEAL), que comparou o uso de 80 mg/dia de atorvas-tatina versus 20-40 mg/dia de sinvasatorvas-tatina (p.159), forneceram evidências adicionais comprovando que terapias mais agressivas com estatinas aumentam mais a redução de eventos do que as terapias moderadas. Há uma grande expectativa de que o Study of the Effectiveness of Additional Reduction of Cholesterol and Homocysteine (SEARCH), atualmente em curso, comparando o uso de 80 mg/dia versus 20 mg/dia de sinvastatina apresente uma definição mais precisa do papel de reduções mais intensivas nos níveis do colesterol LDL sobre eventos cardiovasculares. Redu-ções mais intensivas nos níveis do colesterol LDL também evitam ou retardam a progressão da aterosclerose.
Terapia intensiva com estatinas e prognóstico
cardiovascular: quanto mais baixo melhor
A. Implicações. Atualmente, múltiplas linhas de evidências indicam a importância da utilização ampla e mais intensiva de farmacotera-pias de modificação lipídica, o que levou o ATP III a atualizar suas orientações, recomendando metas de colesterol LDL mais baixas para pacientes com risco extremamente alto (meta de colesterol LDL < 70 mg/dL) ou moderadamente alto (meta de colesterol LDL < 100 mg/dL) de doença cardíaca coronariana (Circulation 2004; 110:227-239) (Capítulo 2). Mais recentemente, com base em dois estudos publicados logo em seguida à atualização do ATP III, que deram suporte adicional aos benefícios cardiovasculares
de reduções intensivas do LDL – Treating to New Targets (TNT; p. 165) e Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL; p. 159) –, a AHA/ACC publicou, em 2006, uma atualização das orientações para prevenção secundária, afirmando que é razoável tratar pacientes com doença cardíaca co-ronariana ou outras formas de doença aterosclerótica para reduzir até um nível de colesterol LDL inferior a 70 mg/dia (Circulation 2006; 113:2363-2372). O tratamento intensivo do colesterol LDL para atingir níveis abaixo de 70 mg/dL foi associado a efeitos fa-voráveis sobre a progressão/regressão da aterosclerose coronaria-na. Além disso, os tratamentos intensivos com estatinas interrom-pem a progressão de doenças carotídeas, medida pela espessura íntima-média carotídea, e reduzem os núcleos necróticos ricos em lipídeos das placas carotídeas. Esses resultados têm implicações imediatas e profundas no tratamento dos pacientes. Nos Estados Unidos, há um adicional de 13 milhões de indivíduos, além de muitos milhões mais ao redor do mundo, com risco de doença cardíaca coronariana, sem níveis elevados de colesterol LDL, que devem ser considerados para receber terapias farmacológicas de alteração de lipídeos. Estimativas conservadoras indicam que as terapias com estatinas nesses pacientes poderiam evitar 67.000 mortes coronarianas, 78.000 acidentes vasculares cerebrais, 117.000 infartos do miocárdio não fatais e 146.000 procedimentos de revascularização por ano. Isso significa dizer que médicos que manejam 1.000 pacientes de alto risco, com o uso adequado de terapias de redução de lipídeos mais a implementação de outras medidas de redução de risco (cessação do tabagismo, controle da hipertensão, diabetes e obesidade), poderiam evitar uma morte IM ou AVC a cada 12 dias.
B. Implementação. A despeito dos enormes benefícios das estatinas (e de outras terapias farmacológicas de alteração de lipídeos), menos de 60% dos pacientes com doença cardíaca coronariana estão sendo tratados com uma das estatinas, e menos de 20% dos pacientes tratados têm níveis de colesterol LDL abaixo de 70 mg/ dL. Além disso, mais de 50% dos pacientes interrompem a tera-pia farmacológica de alteração de lipídeos por própria conta. Para otimizar o prognóstico cardiovascular, é imprescindível iniciar a farmacoterapia de alteração de lipídeos em todos os indivíduos
com indicação, iniciando com uma dose suficiente para atingir reduções de pelo menos 30 a 40% no colesterol LDL (consulte a Tabela 2.5), e executar a titulação da dosagem para cima em intervalo de seis semanas, até atingir as metas estabelecidas para o colesterol LDL, usando terapia de combinação, se necessário. No caso de pacientes com doença cardíaca coronariana, diabetes ou risco equivalente ao de doença cardíaca coronariana, com uma meta opcional de colesterol LDL inferior a 70 mg/dL, deve-se le-var em consideração aplicação de terapias iniciais que garantam reduções iguais ou superiores a 50% (consulte a Tabela 2.6). A adesão do paciente ao tratamento também deve ser reforçada em cada visita.
