UNIVERSIDADE CASTELO BRANCO INSTITUTO QUALITTAS DE PÓS-GRADUAÇÃO CLÍNICA MÉDICA E CIRÚRGICA DE PEQUENOS ANIMAIS SÍNDROME UVEODERMATOLÓGICA

UNIVERSIDADE CASTELO BRANCO

INSTITUTO QUALITTAS DE PÓS-GRADUAÇÃO

CLÍNICA MÉDICA E CIRÚRGICA DE PEQUENOS ANIMAIS

SÍNDROME UVEODERMATOLÓGICA

Júlia Lima

Campinas

Agosto – 2009

JÚLIA LIMA

SÍNDROME UVEODERMATOLÓGICA

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado para o Curso de Especialização Latu sensu em Clínica Médica e Cirúrgica de Pequenos Animais.

Orientador: Profa. M.Sc Maria Alessandra Martins Del Barrio.

Campinas

Agosto – 2009

SÍNDROME UVEODERMATOLÓGICA

Elaborado por Júlia Lima

Aluna do Curso de Especialização em Clínica Médica e Cirúrgica de Pequenos

Animais

Foi analisado e aprovado com

grau: ...

Campinas, ___ de ____________ de _______.

_________________________________

Membro

_________________________________

Membro

_________________________________

Prof

. M.Sc. Maria Alessandra Martins Del Barrio

Presidente

Campinas

Agosto - 2009

Agradecimentos

À minha orientadora, Maria Alessandra Martins Del Barrio, que colaborou para a composição deste trabalho, pela amizade, compreensão e dedicação.

Aos meus pais, irmãos e namorado por me apoiarem em mais uma trajetória, pelo esforço, amor, carinho e compreensão, sendo suas presenças fundamentais no final desta etapa.

Agradeço a Deus, que permitiu que tudo isso fosse possível.

Resumo

A Síndrome Uveodermatológica (SUD), também denominada Síndrome do Akita, é comparada à Síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (SVKH) dos humanos. Acredita-se ser conseqüência de uma alteração auto-imune em cães contra melanócitos dérmicos e uveais, resultando em uveíte grave e dermatite despigmentante. Em cães, o diagnóstico é efetuado através de exame clínico e histopatológico, sendo o tratamento longo ou vitalício, com a utilização de cicloplégicos, antiinflamatórios não-esteroidais, corticosteróides e fármacos imunossupressores. Porém, o prognóstico a longo prazo é desfavorável e recidivas são comuns, sendo a cegueira uma seqüela comum.

Abstract

The Uveodermatological Syndrome (UDS), also called Syndrome of the Akita, is compared with the Vogt-Koyanagi-Harada Syndrome (VKHS) in humans. It is given credit to be consequence of an auto-immune alteration in dogs against dermic and uveal melanocytes, resulting in uveitis serious and vitiligo. In dogs, the diagnosis is effected through clinical and histopatologic examination, being the long or lifetime treatment, with the use of cyclopllegics, non-steroidal antiinflammatory, corticosteroids and immunosuppressive pharmacological agents. However, the prognostic in the long run is favorable and returns are common, being the blindness a common sequel.

LISTA DE FIGURAS

FIGURA 1 Olho canino – secção sagital ... 16

FIGURA 2 A úvea como um linfonodo. (A) Antígeno intra-ocular passa para dentro da circulação sistêmica para estimular órgãos linfóides distantes e, após 5 a 7 dias, linfócitos e anticorpos sensibilizados estão presentes na úvea. (B) Exposição futura ao mesmo antígeno acelera a ativação de linfócitos sensibilizados residuais (células de memória) dentro da úvea. Dessa forma, a úvea se comporta como linfonodo regional ... 18

FIGURA 3 Akita com Síndrome uveodermatológica. (A) Note a perda de pigmentação ou vitiligo do plano nasal. (B) Iridociclite crônica, hifema e glaucoma secundário. (C) Aparência fundoscópica, múltiplas áreas de despigmentação do epitélio pigmentar da retina e coróide ... 20

FIGURA 4 Opacificação corneal nos olhos direito e esquerdo ... 21

FIGURA 5 Hipópio contendo muito sangue, em razão de uveíte anterior ... 22

FIGURA 6 Estágios de vitiligo e poliose em um período de 1 ano ... 23

FIGURA 7 Injeção ciliar, hiperemia conjuntival difusa e miose em um cão com uveíte anterior ... 24

FIGURA 8 Hifema associado com iridociclite ... 24

FIGURA 9 Deslocamento completo de retina visível sem o auxílio de oftalmoscopia. Observa-se midríase ... 25

FIGURA 10 Aspecto normal do olho do cão ... 26

FIGURA 11 Cão da raça Akita acometido pela SUD apresentando sinais característicos de glaucoma crônico: vasos episclerais ingurgitados (seta negra), linhas brancas de fraturas corneanas (setas azuis) e dilatação pupilar ... 27

FIGURA 12 Efeitos de iridociclite crônica no cão: pupila irregular e fixa, numerosas sinéquias posteriores, perda de pigmentação da íris, proliferação focal de pigmentação e focos de tecido da íris aderidos à cápsula anterior da lente ... 28

FIGURA 13 Catarata madura em cão ... 28

FIGURA 14 Cão da raça Akita acometido pela SUD apresentando sinéquia anterior (seta negra) como conseqüência da uveíte e despigmentação palpebral (seta azul)

... 29

FIGURA 15 Íris bombé em cão ... 29

FIGURA 16 Glaucoma de ângulo e fenda estreitos. A pressão intra-ocular é 52 mmHg

... 29

FIGURA 17 Presença tanto de edema corneano quanto de estrias ... 30

FIGURA 18 Glaucoma crônico. O fundo mostra aumento da reflexibilidade, hiperpigmentação, atrofia vascular retiniana e disco óptico escuro e escavado atrófico como um resultado de algumas semanas de pressão intra-ocular aumentada

... 31

FIGURA 19 Cão da raça Shiloh Shepherd, com 4 anos de idade, há 2 anos diagnosticado com

SUD, observando-se a despigmentação do pêlo ... 32

FIGURA 20 O pigmento preto em seu nariz está começando a diminuir aos poucos, começando a aparecer áreas despigmentadas. Nesta foto observa-se o início da uveíte, onde este animal ainda enxerga, mas pode desenvolver uma restrição na visão ou

mesmo se tornar cego ... 32

FIGURA 21 Cão da raça Akita acometido pela SUD apresentando sintomatologia

dermatológica: despigmentação labial ... 32

FIGURA 22 Despigmentação dermatológica do escroto ... 33

FIGURA 23 Despigmentação dermatológica do plano nasal e presença de crosta nasal

... 33

FIGURA 24 Despigmentação moderada do nariz e lábios. Observe as lesões oculares (uveíte),

as quais podem evoluir rapidamente e causar cegueira ... 34

FIGURA 25 Cão da raça Akita com SUD apresentando sintomatologia dematológica

(despigmentação de plano nasal) e ocular (glaucoma unilateral) ... 34

FIGURA 26 Síndrome uveodermatológica. (A) Esse Sheltie jovem foi diagnosticado precocemente. Com a evolução da doença perdeu-se a pigmentação cutânea. (B)

O mesmo cão, porém a despigmentação progrediu ao longo de vários anos. (C) Visualização próxima do mesmo cão, onde a despigmentação progrediu e é quase

completa ... 35

FIGURA 27 Transiluminador adaptado ao oftalmoscópio direto recarregável Heine portátil. Essa fonte luminosa é excelente para a avaliação dos segmentos anterior e

posterior ... 36

FIGURA 28 (A) Lado do paciente do oftalmoscópio direto Heine Beta 200. (B) Lado do

examinador do oftalmoscópio direto Heine Beta 200 ... 37

FIGURA 29 Lentes convergentes Heine, usadas para oftalmoscopia indireta. A 20 é usada para exames de rotina, a 16 proporciona aumento fúndico e a de 30 é escolhida quando

o tamanho da pupila é restrito ... 37

FIGURA 30 Tonopen II, um tonômetro de aplanação. Observar o botão que liga o instrumento (a) e a extremidade de aplanação (b). (c) A janela que exibe a pressão intra-ocular

... 38

FIGURA 31 O tonômetro de aplanação sendo posicionado sobre a parte central da córnea de um cão e a extremidade irá tocar repetidamente a córnea até que se estabeleça uma

leitura média ... 39

FIGURA 32 Corte histológico de uma biópsia coletada da periferia da lesão cutânea no plano nasal. Observem infiltração celular e a espongiose da camada basal da epiderme e

LISTA DE QUADROS

Quadro 1 Diferenças sintomáticas entre uveíte aguda e crônica ... 26

Quadro 2 Metas de tratamento e graus de gravidade da inflamação, determinando as normas

para o tratamento inicial ... 45

LISTA DE SIGLAS

SUD – Síndrome uveodermatológica

SVKH – Síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada HLA – Human leucocyte antigen

mg – miligrama dL – decilitro

mmHg – milímetro de mercúrio mm – milímetro

PIO – Pressão intra-ocular Kg – Quilograma

I.V. – Intravenoso

DAINEs – Drogas anti-inflamatórias não-esteroidais sistêmicas μL – microlitro

m2– metro quadrado g - grama

SUMÁRIO

7.1. Exame clínico oftálmico ... 36

7.1.1. Teste da lágrima de Schirmer ... 38

7.1.2. Tonometria ... 38 7.1.3. Gonioscopia ... 39 7.1.4. Paquimetria ... 39 7.1.5. Fluoresceína ... 40 7.1.6. Ultra-sonografia ... 40 7.2. Alterações oftálmicas ... 40 7.2.1. Histopatologia ocular ... 41 7.2.2. Lesões oftálmicas ... 42 7.3. Alterações dermatológicas ... 42 7.3.1. Histopatologia epitelial ... 42 8. TRATAMENTO ... 44 8.1. Cicloplégicos ... 47 8.2. Drogas antiinflamatórias ... 48

8.2.1. Antiinflamatórios não-esteroidais ... 48 8.2.2. Antiinflamatórios esteroidais ... 49 8.2.3. Fármacos imunossupressores ... 50 8.2.3.1. Azatioprina ... 51 8.2.3.2. Ciclosporina ... 51 8.2.3.3. Ciclofosfamida ... 52 8.2.3.4. Clorambucil ... 52 8.2.4. Outros tratamentos ... 52 9. PROGNÓSTICO ... 53 10. PREVENÇÃO ... 54 11. DISCUSSÃO E CONCLUSÃO ... 55 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ... 56

1 INTRODUÇÃO

A Síndrome Uveodermatológica (SUD) é uma doença comparada à Síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (SVKH) que acomete os humanos (CAVALCANTI, 2003), sendo que nos cães não apresenta o componente neurológico, também recebendo a denominação de Síndrome do Akita, por ser mais freqüentemente descrita em cães dessa raça (GODOY et al., 2004).

Desconhece-se a imunopatogênese exata desta síndrome (HELTON-HODES, 1998), porém acredita-se que seja conseqüência de uma alteração auto-imune contra melanócitos dérmicos e uveais (CAVALCANTI, 2003). Melanina é a substância que dá a cor ou pigmento ao pêlo, pele e parte dos olhos (MAGUIRE, 2007).

A afecção caracteriza-se por acometimento ocular, de caráter bilateral e inflamatório granulomatoso multissistêmico crônico (GODOY et al., 2004), resultando em uveíte grave e dermatite despigmentante, sendo que as oftalmopatias em cães geralmente se manifestam previamente aos sintomas dermatológicos (CAVALCANTI, 2003).

Em cães, o diagnóstico é efetuado através de exame clínico e histopatológico, sendo o tratamento longo ou vitalício, com a utilização de cicloplégicos, antiinflamatórios não-esteroidais, corticosteróides e fármacos imunossupressores. Porém, o prognóstico a longo prazo é desfavorável e recidivas são comuns, sendo a cegueira uma seqüela comum (CAVALCANTI, 2003).

Por ser uma síndrome rara (SHAW; IHLE, 1999), muitos médicos veterinários não realizam o diagnóstico corretamente, já que problemas dermatológicos podem se confundir, devido às inúmeras semelhanças no padrão lesional dos quadros cutâneos, tornando-se necessária a realização de exames específicos (CAVALCANTI, 2003).

As anomalias oculares devem ser imediatamente comunicadas ao médico veterinário com urgência. Costuma-se, portanto, diagnosticá-la tardiamente, quando as repercussões secundárias já lesaram suficientemente o olho do animal, sendo fundamental o exame oftalmológico por especialista, caso contrário, o paciente ficará irreversivelmente cego e o responsável será o médico veterinário (CARNEIRO FILHO, 1997).

Tem-se como finalidade apresentar os principais aspectos etiológicos, clínicos e epidemiológicos, assim como diagnósticos e terapias da SUD (CAVALCANTI, 2003).

A estrutura do globo ocular consiste em camada externa (córnea e esclera), interna (retina) e túnica de tecido altamente vascular e pigmentado, situado entre as duas, ao qual denominamos úvea (ROBERTS; POWELL, 1998), responsável pelo controle da entrada de luz que se dirige à retina, melhorando a acuidade visual (ORTIZ, 2007).

A úvea é profunda à esclera, sendo constituída por três porções contínuas: a coróide, o corpo ciliar e a íris (EVANS; DELAHUNTA, 2001). A úvea anterior é composta pela íris e corpo ciliar, e a posterior composta pela coróide (CAVALCANTI, 2003). Para Roberts e Powell (1998), apesar das regiões anatômicas terem nomes diferentes, os tecidos são basicamente contínuos nas duas regiões.

A íris separa a câmara anterior da câmara vítrea e é responsável pela quantidade de luz que adentra ao olho, sendo formada por tecido conjuntivo frouxo, pigmentado e ricamente vascularizado, e por dois músculos lisos (esfíncter e dilatador pupilar) (CAVALCANTI, 2003), podendo ser observada através da córnea como um diafragma pigmentado com uma abertura central, a pupila (EVANS; DELAHUNTA, 2001).

Segundo Evans e deLahunta (2001), a túnica vascular forma uma saliência circular espessa no limbo denominada corpo ciliar, localizado entre a íris e a coróide, contendo inúmeros feixes musculares que atuam na regulação do formato do cristalino. A superfície interna do corpo ciliar é arcada por pregas longitudinais, denominados processos ciliares, os quais rodeiam o cristalino em seu equador, mas não se unem a ele. Consistem em várias centenas de pregas pigmentadas alternando-se em comprimento, que são pequenas em sua margem posterior perto da ora serrata, mas aumentam de tamanho à medida que se aproximam do cristalino.

O corpo ciliar promove acomodação visual, assim como nutrição da córnea e cristalino por meio do humor aquoso. O corpo ciliar é composto de duas partes: anterior (coroa ciliar), da qual fazem parte os processos ciliares e onde é produzido o humor aquoso; dela também partem as zônulas de fixação que sustentam a lente em posição. A parte posterior (orbículo ciliar) refere-se à porção onde estão os músculos ciliares que promovem a acomodação visual, e reflete pouca importância nos animais (CAVALCANTI, 2003).

A coróide é a porção posterior da túnica vascular e se encontra firmemente unida à esclera, revestindo sua superfície interna até o corpo ciliar posterior à lente (EVANS; DELAHUNTA, 2001), estendendo-se desde o corpo ciliar até o ponto de origem do nervo óptico, contendo tecido conjuntivo pigmentado e muitos vasos sangüíneos (CAVALCANTI, 2003). A junção da coróide com o corpo ciliar, denominada ora serrata é vista como uma linha ondulante na retina sobrejacente. O fundo é a porção posterior ou profunda do bulbo do olho. A área reflexiva levemente colorida na parte dorsal do fundo é o tapete lúcido da coróide. É uma camada especializada de células na coróide, atrás da retina, que reflete raios luminosos (EVANS; DELAHUNTA, 2001). Ela é responsável pela nutrição das camadas retinianas mais externas (CAVALCANTI, 2003).

Segundo Cavalcanti (2003), o perfeito equilíbrio entre a produção do humor aquoso e sua drenagem pelo ângulo irido-corneal mantém a pressão intra-ocular normal. Essa pressão é essencial para a manutenção do formato do olho e para conservar a ligação entre retina e coróide (FIGURA 1).

Figura 1: olho canino – secção sagital. Fonte: Bacha e Bacha, 2003.

Pelo fato da úvea ser altamente vascularizada, portanto imunossensível, doenças sistêmicas podem provocar alterações oculares. Doenças inflamatórias na úvea anterior podem causar dor intra-ocular e alteração na função pupilar (CAVALCANTI, 2003).

3 EPIDEMIOLOGIA

A SUD tem distribuição mundial, com prevalência de 6,8 - 9,2% de todos os casos de uveíte no Japão, 2,5% no Brasil, 15% na Argentina e 1 - 4% nos Estados Unidos (GODOY et al., 2004).

A SVKH é uma rara moléstia em seres humanos (JONES et al., 2000), afetando primariamente pessoas de origem asiática, latina, americanos nativos ou índios asiáticos. As mulheres parecem ser mais afetadas do que os homens – em uma relação 2,5:1, apesar de indivíduos de todas as faixas etárias poderem ser acometidos, inclusive na infância. Em pacientes pediátricos, a inflamação é mais dificilmente controlada, e a ocorrência de complicações é maior em comparação aos adultos. Exemplo disso é o glaucoma, que acomete adultos em 29% e em 54% nos indivíduos jovens. Assim, o prognóstico para a acuidade visual é pior para os pacientes em idades mais tempranas (GODOY et al., 2004). Pode eventualmente causar cegueira parcial ou total na maioria dos cães. Isto acontece em conseqüência ao descolamento de retina ou de outras complicações do olho como catarata ou glaucoma. Se diagnosticado precocemente, os olhos podem ser tratados com a medicação apropriada e a cegueira pode ser evitada (MAGUIRE, 2007).

Em cães, não há predileções aparentes por idade ou sexo (SCOTT et al., 1996), porém as raças mais acometidas são Akita, Samoieda, Husky Siberiano (CAVALCANTI, 2003; HELTON-RHODES, 1998; LORENZ, 1996; SCOTT et al., 1996), Pastor de Shetland, Old English Sheepdog, Golden Retriever e Setter Irlandês. Outras raças também relatadas são o São Bernardo, Australian Shepherd, Chow-Chow, Teckel e Rottweiler (CAVALCANTI, 2003).

A elevada incidência no Akita acontece por ser uma doença influenciada por fatores genéticos ou hereditários (HERRERA; DUCHENE, 1998).

4 ETIOLOGIA

A causa dessa afecção ainda é desconhecida, mas desde 1969, há evidências substanciais de que se trata de uma doença imunomediada na qual melanócitos dermais (CARNEIRO FILHO, 1997; GODOY et al., 2004; SCOTT et al., 1996) e da úvea (CAVALCANTI, 2003) são as células alvo. Possivelmente, o envolvimento dos melanócitos esteja ligado a um de seus componentes (GODOY et al., 2004) como a enzima tirosinase (dopaoxidase) (JONES et al., 2000) ou uma proteína a ela relacionada. Outra hipótese considera a participação de uma proteína de 75kDa obtida de uma cultura de melanócitos humanos, ou ainda da proteína S-100 (GODOY et al., 2004).

No homem, os linfócitos circulantes originários de pacientes com a SVKH demonstram uma atividade citotóxica significativa contra as células melanômicas humanas P-36. Ainda não se determinaram os fatores responsáveis pelo desenvolvimento da hiperatividade celular contra as células que contêm melanina (HELTON-RHODES, 1998).

Pode ainda estar associada à imunossensibilização por infecção viral (CAVALCANTI, 2003), pois algumas evidências apontam para o envolvimento do vírus Epstein-Barr na patogênese desta síndrome (GODOY et al., 2004). Em alguns casos, sensibilização por antígenos melanocíticos pode ter causa traumática (CAVALCANTI, 2003). Além disso, pode haver uma predisposição genética, pois um tipo específico de HLA (Human Leucocyte Antygen) tem sido associado ao aparecimento dessa síndrome (GODOY et al., 2004).

5 IMUNOPATOLOGIA

A úvea é um tecido imunologicamente competente. Quando antígenos no olho escapam e são processados em locais distantes, linfócitos T e B sensibilizados migram de encontro ao antígeno, penetram na úvea e tomam parte na formação de anticorpo ou em reações imunomediadas por célula. A exposição subseqüente ao mesmo antígeno resulta em resposta mais intensa e mais precoce (anamnésica). Essas inflamações recorrentes no olho são prontamente visíveis em razão de dor, congestão vascular e aumento da

permeabilidade vascular. Em resumo, a úvea atua como um linfonodo acessório (FIGURA 2) (SLATTER, 2005).

Figura 2: A úvea como um linfonodo. (A) Antígeno intra-ocular passa para dentro da circulação sistêmica para estimular órgãos linfóides distantes e, após 5 a 7 dias, linfócitos e anticorpos sensibilizados estão presentes na úvea. (B) Exposição futura ao mesmo antígeno acelera a ativação de linfócitos sensibilizados residuais (células de memória) dentro da

úvea. Dessa forma, a úvea se comporta como linfonodo regional. Fonte: Slatter, 2005.

A úvea, com freqüência, inflama secundariamente quando há outra porção do olho comprometida (por exemplo, uveíte anterior secundária em geral acompanha ceratite). Tais reações são quase sempre benéficas na solução da doença primária (por exemplo, produção de imunoglobulinas e de linfócitos sensibilizados). No entanto, a uveíte secundária excessiva pode ser prejudicial para o olho. Fenômenos auto-imunes ocorrem frequentemente na úvea. Dano tecidual prévio (inflamação) libera antígenos uveais tecido-específicos geralmente localizados fora do trajeto de linfócitos circulantes (intracelularmente). Esses antígenos se envolvem em uma resposta imune local. Antígenos intracapsulares da lente, alheios ao sistema imune desde antes do nascimento, causam resposta semelhante (uveíte lente-induzida ou facogênica). Uveítes espontâneas com base auto-imune desconhecida também podem ocorrer (síndrome uveodermatológica em cães, uveíte exsudativa com descolamento retiniano). Também, o olho é desprovido de drenagem linfática e a úvea atua como um linfonodo acessório (SLATTER, 2005).

Estudos imunohistopatológicos revelaram que as células predominantes em olhos de pacientes com SVKH (GODOY et al., 2004) seja mediada por auto-anticorpos e linfócitos T citotóxicos (TIZARD, 2002a), que têm como alvo a molécula MART-1, presente em melanomas e em melanócitos normais. Esta mesma classe de linfócitos T citotóxicos também desempenha função em doenças induzidas por vírus (CAVALCANTI, 2003). Essas células são encontradas tanto no limbo corneoescleral quanto no líquido cerebrospinal e na pele. É o subtipo celular mais importante nas reações de hipersensibilidade tardia. O predomínio deste tipo celular sugere o envolvimento de resposta imune celular na SVKH. Contudo, resposta imune humoral também é sugerida, pois anticorpos anti-retinianos podem ser encontrados no soro de pacientes portadores da SVKH (GODOY et al., 2004).

No entanto, os humanos também desenvolvem lesões neurológicas e uma ampla variação de outras anormalidades imunológicas, incluindo uma elevação dos níveis de IgD, testes positivos para fator reumatóide e outras doenças imunomediadas, tais como a Síndrome de Sjögren. Nos cães, não se observou nenhuma anormalidade imunológica consistente (TIZARD, 2002a).

Segundo Tizard (2002a), a proteína CD4, é mais comumente encontrada nas células T, que reconhecem antígenos processados exógenos – células T helper. O CD4 age como receptor de célula T

para molécula de MHC de classe II. O CD8, contrariamente, só é encontrado nas células T citotóxicas, que podem atacar e matar células anormais. O CD8 é um receptor para moléculas de MHC da classe I e é exigido para o reconhecimento de antígenos processados endógenos.

A proporção de células CD4+/CD8+ no sangue pode ser utilizada para estimar a função linfocítica em situações clínicas. Uma contagem de CD4 elevada implica o aumento da reatividade linfocítica. As proporções relativas de células CD4 e CD8 observadas nos humanos não são necessariamente vistas em outros mamíferos. O CD4 não é restrito a células T helper. Entretanto, identificou-se o CD4 em monócitos, macrófagos e eosinófilos em algumas espécies e neutrófilos em cães. A função do CD4 nessas células é desconhecida, mas serve como ligante para CD16 (TIZARD, 2002a).

Análises imunohistoquímicas oculares da SVKH, em humanos acometidos, revelaram níveis maiores dos principais receptores presentes na superfície de linfócitos T, como interleucina 2 e imunoglobulinas CD4+ e CD8+, quando comparados com análises de fluidos oculares de grupos sem uveíte. Em estágios avançados da doença, esse fluido é caracterizado por CD8+ de linfócitos T, linfócitos B, células plasmáticas e agregados de complementos (CAVALCANTI, 2003).

Estudos imunológicos demonstraram aumento de antígenos estimuladores de células T no sangue periférico, assim como no humor aquoso de humanos doentes. No humor aquoso, mais de 50 % de todos os linfócitos apresentavam antígenos leucocitários humanos (ALH) da classe II. Essas taxas são significativamente mais altas que os níveis encontrados no sangue periférico e nas outras formas de uveíte (CAVALCANTI, 2003).

Os ALH são o tipo humano de moléculas de histocompatibilidade maior, podendo ser: ALH da classe I, que quando conjugado à imunoglobulina CD8, presente nas células T citotóxicas, auxilia a disparar resposta citotóxica; ou HLA da classe II, que quando conjugado à imunoglobulina CD4, presente nas células T auxiliadoras, ajuda a disparar resposta auxiliadora. Vale ressaltar que as células T citotóxicas e as células B são incapazes de responder a um estímulo antigênico, a menos que sejam estimuladas por uma célula T auxiliadora que foi sensibilizada por uma célula apresentadora de antígeno (CAVALCANTI, 2003).

6 SINTOMATOLOGIA

Em humanos, reconhecem-se três fases da SVKH: (1) Fase meningoencefálica, com pródromos de febre, mal-estar, dor de cabeça, zumbido, náusea e vômito, (2) Fase oftálmica, com fotofobia, uveíte, acuidade visual diminuída e cegueira potencial, e (3) Fase dermatológica, com poliose (90% dos casos), alopecia (73%) e vitiligo (63%) (SCOTT et al., 1996), além de desenvolvimento variável de despigmentação do fundo do olho (fundo “sunset glow”) (FIGURA 3) e do limbo (sinal de Sugiura) (GODOY et al., 2004). Os sinais dermatológicos geralmente são simétricos, especialmente envolvendo a cabeça, pescoço e pálpebras, e estes geralmente marcam o estágio convalescente quando a uveíte começa a diminuir. As mudanças pigmentares tendem a ser permanentes (SCOTT et al., 1996).

Segundo Godoy et al. (2004), a síndrome apresenta uma quarta fase, denominada como crônica recorrente, na qual o paciente pode apresentar episódios de iridociclite recorrentes, crônicos ou ambos. Inicialmente, seres humanos acometidos podem apresentar apenas coroidite e deslocamento de retina exsudativo.

Figura 3: Akita com Síndrome uveodermatológica. (A) Note a perda de pigmentação ou vitiligo do plano nasal. (B) Iridociclite crônica, hifema e glaucoma secundário. (C) Aparência fundoscópica, múltiplas áreas de despigmentação do epitélio pigmentar da retina e coróide.

Fonte: Gelatt, 2003.

Sob o aspecto morfológico, as lesões oculares nos cães são muito semelhantes àquelas presentes no homem (GODOY et al., 2004).

A síndrome geralmente caracteriza-se pelo estabelecimento agudo de uveíte e concorrente ou subseqüente despigmentação do nariz, lábios, pálpebras e, ocasionalmente, dos coxins, escroto, ânus e palato duro. As ulcerações orais podem ser vistas raramente (SCOTT et al., 1996).

Outras manifestações são a hiperplasia epidérmica irregular com hiperqueratose (GODOY et al., 2003).

6.1 Sinais oftálmicos

Cães acometidos apresentam como sinais clínicos: secreção ocular (serosa e mucóide); blefaroespasmo (WILKIE, 1998), devido à contração do músculo orbicular do olho, sendo secundário à irritação ocular e um indicador importante de dor ocular (GRAHN, 2002); miose (WILKIE, 1998), secundária à uveíte (GRAHN, 2002); edema corneano; precipitados ceráticos (WILKIE, 1998) que são aglomerados de leucócitos e fibrina, surgindo como opacidades amarelo-pálidas que se aderem ao endotélio ventral da córnea (FIGURA 4) (GRAHN, 2002), indicando quadro crônico (ORTIZ, 2007); hipópio (FIGURA 5) (WILKIE, 1998), coleção de material purulento que se acomoda na câmara anterior (GRAHN, 2002); “olho vermelho”; (WILKIE, 1998) apresentando blefaroespasmo, retração do globo ocular e prolapso de terceira pálpebra, indicativos de desconforto associado a doença ocular orbitária ou dos anexos oculares (GRAHN, 2002); hipotonia; hifema e cegueira (HELTON-RHODES, 1998).

Os sintomas clínicos oculares, em humanos com a SVKH, são bilaterais em 95% dos casos e podem ser: variados graus de uveíte anterior, posterior, ou ambas, leucotricose, vitiligo, disacusia e meningite. Edema retinal ou descolamento de retina ocorrem em 93% dos casos humanos. As alterações oculares em crianças são semelhantes, porém mais graves que as encontradas em adultos (CAVALCANTI, 2003).

Figura 4: Opacificação corneal nos olhos direito e esquerdo. Fonte: Godoy et al., 2003.

Figura 5: Hipópio contendo muito sangue, em razão de uveíte anterior. Fonte: Stades et al., 1999.

6.1.1 Uveíte

A barreira hemato-ocular mantém no humor aquoso uma baixa concentração de proteínas (20-30 mg/dl) e a ausência de células livres. A inflamação da úvea rompe esta barreira, resultando num aumento da concentração de proteínas e no influxo de células no humor aquoso, determinando um reflexo da luz incidente, conferindo-lhe uma turbidez característica. Este fenômeno é chamado de brilho e é classificado subjetivamente usando uma escala que varia de 0 a 4 (0 = normal e 4 = formação de coágulos de fibrina). O acúmulo de materiais celulares é chamado de célula e pode consistir de leucócitos, eritrócitos, pigmentos ou células tumorais, bem como grânulos de pigmentos. A presença de quantidades aumentadas de proteína no humor aquoso indica inflamação, mas sugere uma resposta inflamatória mais grave e um prognóstico mais desfavorável do que uma simples reação luminosa. A luminosidade e célula podem ser respostas inflamatórias estéreis ou sépticas (ROBERTS; POWELL, 1998).

Segundo Roberts e Powell (1998), uveíte é a inflamação de um ou mais tecidos da úvea. A inflamação que envolve um só tecido é chamado de irite (inflamação da íris), ciclite (inflamação do corpo ciliar) ou coroidite (inflamação da coróide). Esta inflamação é muito dolorosa devido à pressão intra-ocular (MAGUIRE, 2007).

A uveíte anterior é um processo inflamatório que acomete íris e corpo ciliar (iridociclite), determinando seqüelas oftálmicas e sistêmicas potencialmente severas. A uveíte anterior possui várias etiologias, com muitas delas sendo doenças sistêmicas (WILKIE, 1998).

Se nenhuma etiologia ocular primária puder ser averiguada, deve-se considerar uma doença sistêmica de base, mesmo se a uveíte for uni ou bilateral. Na SUD, observa-se uveíte anterior auto-imune, não associada a extravasamento protéico do cristalino. Nos cães, a SUD resulta em uveíte anterior e posterior (panuveíte), poliose (despigmentação do pêlo) e vitiligo (despigmentação da pele) (FIGURA 6) (WILKIE, 1998).

Figura 6: Estágios de vitiligo e poliose em um período de 1 ano. Fonte: Herrera e Duchene, 1998.

A uveíte anterior é a mais comum, especialmente, considerando a propensão de o globo ocular sofrer lesões traumáticas. A inflamação de ambos, tecidos uveal anterior e posterior, ocorre muitas vezes quando estão presentes processos neoplásicos, sépticos ou tóxicos (ROBERTS; POWELL, 1998).

Tipicamente, a uveíte anterior leva a um globo ocular dolorido com hiperemia vascular conjuntival e epiesclerótica, miose (FIGURA 7), humor aquoso luminoso, acúmulo de células, edema perilímbico ou corneal generalizado, hiperemia e edema da íris e redução da pressão intra-ocular (hipotonia). A visão é prejudicada, mas raramente ocorre perda com uma uveíte anterior simples. A perda da visão indica uma lesão tecidual ocular mais extensa. Uveíte posterior refere-se à inflamação coroidal. Os sintomas clínicos de uveíte posterior, sem o envolvimento da úvea anterior, não são facilmente notados (ROBERTS; POWELL, 1998).

Figura 7: Injeção ciliar, hiperemia conjuntival difusa e miose em um cão com uveíte anterior. Fonte: Gelatt, 2003.

Segundo Helton-Rhodes (1998), a uveíte anterior em combinação com uveíte posterior, chamada panuveíte, sugere fortemente uma doença sistêmica.

A miose é uma pupila menor do que o normal, que resulta de contração do músculo esfinctérico da íris. O espasmo do músculo esfinctérico da íris, em conjunto com a musculatura do corpo ciliar, resultando em dor, observada clinicamente como fotofobia (intolerância à luz). A inflamação resulta de deterioração na barreira hematoaquosa e subseqüente extravasamento de proteínas plasmáticas (com ou sem células) no interior do olho. Ela é observada clinicamente como uma névoa na câmara anterior (WILKIE, 1998).

A hipotonia corresponde a uma redução na pressão intra-ocular abaixo da variação normal de 15 a 25 mmHg, decorrente de uma redução na produção de humor aquoso (ORTIZ, 2007; WILKIE, 1998).

Na uveíte severa, liberam-se células no interior da câmara anterior. A resposta celular inflamatória pode ser polimorfomuclear ou granulomatosa. Além disso, hemáceas (ou seja, hifema) (FIGURA 8) ou células neoplásicas podem entrar na câmara anterior. Pode-se observar hiperemia ou vermelhidão no exame dos vasos sanguíneos conjuntivais, episclerais e da íris nos olhos com uveíte anterior (WILKIE, 1998).

Figura 8: Hifema associado com iridociclite. Fonte: Gelatt, 2003.

As alterações do segmento posterior que indicam inflamação ativa incluem hemorragia retiniana, descolamento retiniano (FIGURA 9), vasculite e infiltração por células granulomatosas ou neoplásicas. Se as lesões posteriores forem de natureza crônica, elas aparecerão como hiper-reflexividade tapetal, agrupamento de pigmentos e despigmentação de uma região não-tapetal e atrofia da musculatura retiniana (WILKIE, 1998). Faz-se necessário um oftalmoscópio para constatação de uveíte posterior. A uveíte posterior pode cursar em cegueira (ROBERTS; POWELL, 1998).

Figura 9: Deslocamento completo de retina visível sem o auxílio de oftalmoscopia. Observa-se midríase.

Fonte: Andrade, 2004.

Para Roberts e Powell (1998), a divisão da úvea em regiões anterior e posterior não implica uma barreira física entre as regiões. Com freqüência a inflamação envolve ambas, a porção anterior e a posterior. Os termos uveítes, endoftalmites e panoftalmites são usados para descrever inflamação uveal difusa.

Endoftalmite é a denominação empregada quando todo o trato uveal está envolvido, sendo usado para indicar inflamação dos tecidos vasculares intra-oculares. Tais inflamações não afetam somente o tecido uveal, mas também a retina. Uma vez desenvolvida a endoftalmite o prognóstico para a conservação da visão é desfavorável (ROBERTS; POWELL, 1998).

Panoftalmite é a inflamação do trato uveal, associada a alterações inflamatórias da esclerótica e da córnea. Tais inflamações envolvem todo o globo ocular (conteúdo interno e parede externa). É difícil manter um globo ocular com aparência normal (FIGURA 10) com uma inflamação desta gravidade e distribuição. A preservação da visão é desesperançosa (ROBERTS; POWELL, 1998).

A magnitude e o espectro dos sinais dependem da gravidade da lesão. O Quadro 1 lista as diferenças sintomáticas entre a uveíte anterior aguda e crônica. Caso as causas subjacentes de uveítes

sejam trauma, vasculite ou

distúrbios hemorrágicos,

comumente há coágulos de fibrina e

hifema na câmara anterior (ROBERTS;

Figura 10: Aspecto normal do olho do cão. Fonte: Andrade, 2004.

Enfermidades sépticas ou neoplásicas induzem as alterações supra citadas, e são, com freqüência, bilaterais com graus variáveis de hipópio (presença de leucócitos no humor aquoso) ou precipitados ceráticos (leucócitos e fibrina aderidos à superfície endotelial da córnea). A uveíte posterior justifica um prognóstico reservado para a visão. Os sinais agudos incluem edema e hemorragia na retina, perda da coloração tapetal normal, acúmulo de líquido sub-retiniano e perda da acuidade visual. Os sinais crônicos consistem de áreas hiperreflexivas no fundo tapetal (causado por atrofia e adelgaçamento da retina), alterações bruscas na coloração do tapete (camada de células de revestimento) e perda ou proliferação dos pigmentos (ROBERTS; POWELL, 1998).

Quadro 1

Diferenças sintomáticas entre uveíte aguda e crônica.

UVEÍTE ANTERIOR AGUDA UVEÍTE ANTERIOR CRÔNICA Hiperemia conjuntival moderada Vascularização corneal intensa Edema da íris Hiperpigmentação da íris Reação luminosa do humor aquoso Neovascularização da íris Hiperemia epiescleral leve Formação de sinéquias

Miose Catarata

Fotofobia Glaucoma secundário

Fonte: Roberts e Powell, 1998.

Falha na instituição rápida da terapia pode resultar em numerosas seqüelas adversas da uveíte (GELATT, 2003) incluindo sinéquias posteriores com glaucoma, catarata e perda da visão secundários. Portanto, o tratamento rigoroso precoce é essencial (SCOTT et al., 1996).

Segundo Tizard (2002b), a maioria dos animais apresenta cegueira súbita ou uma uveíte crônica. A duração da enfermidade antes da apresentação é notavelmente variável, alternando de 2 anos a 1 dia. As lesões iniciais podem variar de uma panuveíte severa a uma uveíte anterior bilateral. Alguns cães podem exibir um descolamento retiniano sem evidências de uveíte anterior. A uveíte crônica pode progredir, desenvolvendo sinéquias posteriores com um glaucoma secundário (FIGURA 11). Pode ocorrer uma despigmentação progressiva da retina e da íris (FIGURA 12).

A sintomatologia ocular, em cães, apresenta seqüelas freqüentes das uveítes como: catarata, determinada pela opacidade do cristalino, em decorrência de alterações osmóticas e hiperidratação ou desnaturação de proteína; sinéquia posterior, pela aderência da íris que surgem como tiras de forma irregular pigmentadas no cristalino; e glaucoma secundário com buftalmia, caracterizada pelo aumento do olho devido a estiramento da túnica fibrosa (CAVALCANTI, 2003; GRAHN, 2002).

A catarata (FIGURA 13) pode ocorrer subsequentemente a uveíte anterior (WILKIE, 1998), sendo comum, em cães e humanos, provavelmente devido à alteração na composição do humor aquoso, o que interfere na nutrição do cristalino (CAVALCANTI, 2003). O cristalino depende do humor aquoso para nutrientes e a remoção dos produtos residuais. A uveíte anterior resulta em alteração do metabolismo do cristalino e em acúmulo dos subprodutos inflamatórios que podem causar opacificação do cristalino e da cápsula (catarata). A catarata que ocorre secundariamente a inflamação intra-ocular geralmente não é tratável através de remoção cirúrgica (WILKIE, 1998). Em humanos, quarenta a 44% dos pacientes com SVKH apresentam catarata, cuja incidência depende da idade do paciente, tempo de recorrência da inflamação e utilização de corticóides por seis meses ou mais (CAVALCANTI, 2003).

Figura 11: Cão da raça Akita acometido pela SUD apresentando sinais característicos de glaucoma crônico: vasos episclerais ingurgitados (seta negra), linhas brancas de fraturas corneanas (setas azuis) e dilatação pupilar.

Figura 12: Efeitos de iridociclite crônica no cão: pupila irregular e fixa, numerosas sinéquias posteriores, perda de pigmentação da íris, proliferação focal de pigmentação e focos de tecido da íris aderidos à cápsula anterior da lente.

Fonte: Gelatt, 2003.

Figura 13: Catarata madura em cão. Fonte: Andrade, 2004.

As sinéquias (FIGURA 14) são aderências da íris às estruturas adjacentes (como a córnea ou o cristalino), podendo resultar em íris bombé (FIGURA 15), caracterizada pela sinéquia posterior total 360° (ANDRADE, 2004), estando o olho com suas funções totalmente perdidas (ORTIZ, 2007). As sinéquias podem ocorrer no caso de resposta luminosa pupilar anormal, má formação pupilar, glaucoma, pigmentação corneana ou do cristalino e cegueira (WILKIE, 1998).

O glaucoma (FIGURA 16) secundário à uveíte, resulta da obstrução do trajeto de fluxo do humor aquoso. Isso pode ocorrer na pupila a partir de sinéquia posterior, no ângulo de drenagem a partir de sinéquia anterior ou na trama trabecular a partir de depósitos de resíduos inflamatórios e fibrose. O controle desse tipo de glaucoma secundário através de terapia médica é com freqüência extremamente difícil de conseguir (WILKIE, 1998).

Figura 14: Cão da raça Akita acometido pela SUD apresentando sinéquia anterior (seta negra) como conseqüência da uveíte e despigmentação palpebral (seta azul).

Fonte: Cavalcanti, 2003.

Figura 15: Íris bombé em cão. Fonte: Andrade, 2004.

Figura 16: Glaucoma de ângulo e fenda estreitos. A pressão intra-ocular é 52 mmHg. Fonte: Gelatt, 2003.

Segundo Ortiz (2007), no glaucoma, frequentemente o animal apresenta aumento da pressão intra-ocular, porém a pressão pode estar diminuída, o que induz ao erro, pois o médico veterinário, ao realizar a tonometria, não trata o animal para glaucoma, estando o olho perdido por já ter passado 30 horas após o início da manifestação. Pressão intra-ocular acima de 30 mmHg indica morte celular. O desafio para o veterinário é descobrir distúrbios sutis iniciais do glaucoma. A cegueira ocorre de forma rápida, irreversível e esteticamente inaceitável para o proprietário.

Em cães, as uveítes acarretam grave descolamento de retina por meio de acúmulo de exsudatos e infiltrado celular na coróide, levando à cegueira, caso o descolamento seja extenso ou total. Neovascularização na membrana subretinal é encontrada em 9 a 11% dos humanos com SVKH. Ela prejudica a visão, está relacionada a inflamações em câmara anterior e vítrea, e a alterações pigmentares do fundo do olho (CAVALCANTI, 2003).

O edema corneano (FIGURA 17) ocorre a partir da falha da bomba/barreira de células endoteliais corneanas (WILKIE, 1998), como resultado de processo inflamatório (ORTIZ, 2007). As células endoteliais corneanas são responsáveis pela manutenção da deturgescência corneana, que é

essencial para a transparência corneana. Elas necessitam do humor aquoso para nutrientes e remoção dos produtos residuais. A uveíte anterior pode alterar a função dessas células, resultando em edema corneano difuso. As células endoteliais corneanas no cão e gato adultos possuem pouca capacidade regenerativa, e consequentemente, o dano pode ser permanente (WILKIE, 1998).

Figura 17: Presença tanto de edema corneano quanto de estrias. Fonte: Gelatt, 2003.

Segundo Wilkie (1998), a cegueira secundária a uveíte anterior severa é comum e resulta de glaucoma secundário, formação de catarata, sinéquia, migração de pigmentos ou de alterações de segmento posterior (coróide e retina) (FIGURA 18).

Figura 18: Glaucoma crônico. O fundo mostra aumento da reflexibilidade, hiperpigmentação, atrofia vascular retiniana e disco óptico escuro e escavado atrófico como um resultado de algumas semanas de pressão intra-ocular aumentada.

Fonte: Stades et al., 1999.

A tísica bulbar ocorre como resultado de atrofia do corpo ciliar e redução prolongada na produção de humor aquoso. Ocorre hipotonia crônica (ou seja, PIO baixa) e o olho diminui de tamanho (WILKIE, 1998).

6.2 Sintomas dermatológicos

Para Render (1998), distúrbios associados à redução de pigmento podem ser hereditários ou adquiridos e afetar a pele ou os pêlos, podendo ser localizados ou generalizados, associados a outras doenças ou podem ser idiopáticos. Como distúrbio imunomediado tem-se a SUD como exemplo (FIGURA 19).

As alterações dérmicas consistem de despigmentação (leucodermia e leucotríquia) (JONES et al., 2000), que afetam primariamente nariz (FIGURA 20), lábios (FIGURA 21) (HELTON-RHODES, 1998) e com menor freqüência na bolsa testicular (FIGURA 22), vulva, coxins plantares, ânus (GODOY et al., 2004) e palato duro (SCOTT et al., 1996), sendo, em alguns casos, generalizada (TIZARD, 2002b).

Ulcerações orais podem ser observadas raramente. Na maioria dos casos, as lesões de pele são moderadas, consistindo em despigmentação bem demarcada, com ou sem eritrema e descamação. Alguns casos, todavia, progridem ou mesmo desenvolvem rapidamente dermatite (SCOTT et al., 1996) histiocítica e neutrofílica (JONES et al., 2000) mais acentuada, com áreas despigmentadas desenvolvendo graus variados de erosão, ulceração e formação de crostas (FIGURA 23), podendo estar também associadas à exposição à luz solar (CAVALCANTI, 2003). Leucotríquia manchada pode estar presente em áreas que rodeiam a despigmentação cutânea. Raramente, a leucodermia e a leucotríquia podem estar disseminadas (SCOTT et al., 1996).

Figura 19: Cão da raça Shiloh Shepherd, com 4 anos de idade, há 2 anos diagnosticado com SUD, observando-se a despigmentação do pêlo.

Figura 20: O pigmento preto em seu nariz está começando a diminuir aos poucos, começando a aparecer áreas despigmentadas. Nesta foto observa-se o início da uveíte, onde este animal ainda enxerga, mas pode desenvolver uma restrição na visão ou mesmo se tornar cego.

Fonte: Maguire, 2007.

Figura 21: Cão da raça Akita acometido pela SUD apresentando sintomatologia dermatológica: despigmentação labial.

Fonte: Cavalcanti, 2003.

Figura 22: Despigmentação dermatológica do escroto. Fonte: Godoy et al., 2003.

Fonte: Godoy et al., 2003.

A despigmentação do nariz (FIGURA 24), da pele periocular ou mucosa bucal e dos lábios (FIGURA 25) é uma característica de diversas doenças, incluindo o lúpus eritematoso discóide, o lúpus eritematoso sistêmico, o pênfigo foliáceo e a SUD. A luz ultravioleta pode potencializar a resposta auto-imune dirigida aos melanócitos ou ao pigmento melânico. Pode resultar ulceração grave da pele envolvida e se agravar pela contínua lambedura ou fricção das áreas acometidas (LORENZ, 1996).

A despigmentação dos pêlos e da pele (vitiligo) geralmente acompanha o início das lesões oculares. A velocidade com a qual ela progride varia enormemente (FIGURA 26). Da mesma forma, a despigmentação pode ser generalizada ou restrita à face do animal. A alopecia é inconsistente (TIZARD, 2002b).

De acordo com Cavalcanti (2003), os sinais dermatológicos, em humanos, são bilaterais e incluem leucotricose, alopecia e vitiligo em cabeça, pescoço e pálpebras. Estes sinais marcam a fase em que a uveíte diminui, sendo que as mudanças pigmentares tendem a ser permanentes. Na SVKH, o vitiligo é associado com citotoxidade mediada por células T e apoptose, em lesões de bordas elevadas.

Figura 24: Despigmentação moderada do nariz e lábios. Observe as lesões oculares (uveíte), as quais podem evoluir rapidamente e causar cegueira.

Figura 25: Cão da raça Akita com SUD apresentando sintomatologia dematológica (despigmentação de plano nasal) e ocular (glaucoma unilateral).

Fonte: Cavalcanti, 2003.

Figura 26: Síndrome uveodermatológica. (A) Esse Sheltie jovem foi diagnosticado precocemente. Com a evolução da doença perdeu-se a pigmentação cutânea. (B) O mesmo cão, porém a despigmentação progrediu ao longo de vários anos. (C) Visualização próxima do mesmo cão, onde a despigmentação progrediu e é quase completa.

Fonte: Medleau e Hnilica, 2003.

6.3 Outros sintomas

Doença neurológica clinicamente evidente é notavelmente ausente no cão. Análise do fluido cerebroespinal e exame pós-morte do tecido do sistema nervoso central têm produzido resultados normais entre os poucos casos em que estes parâmetros tenham sido examinados (GELATT, 2003).

Segundo Cavalcanti (2003) há apenas relato de alteração comportamental em um cão da raça Akita acometido pela SUD, porém, não foram realizados exames neurológicos. Em humanos, no entanto, a sintomatologia nervosa em pacientes com SVKH é comum. Entretanto, Godoy et al. (2004) descreve a apresentação de sinais neurológicos somente em duas ocasiões, em um Akita e em um Husky Siberiano, mas não houve comprovação através de exame neurológico detalhado.

7 DIAGNÓSTICO

O exame clínico oftálmico é uma extensão do exame físico e não deve, portanto, ser realizado isoladamente, pois há muitas manifestações oculares decorrentes de doenças sistêmicas, principalmente as relacionadas à túnica vascular do olho. Em geral, as doenças sistêmicas que afetam o globo ocular e

B

C

anexos causam sinais bilaterais, enquanto os sinais unilaterais resultam, provavelmente, de doenças locais (ANDRADE, 2004).

Para Medleau e Hnilica (2003), normalmente o diagnóstico é baseado em histórico, sintomas e exclusão de outros diferenciais.

O clínico deve sempre detalhar a anamnese, realizar o exame físico completo, bem como indicar exames laboratoriais complementares e, por fim, investigar cautelosamente os sinais clínicos oculares apresentados (ANDRADE, 2004).

O exame físico completo constitui uma parte essencial da avaliação diagnóstica de um paciente com uveíte anterior. O exame inclui palpação de todos os linfonodos externos, auscultação do sistema cardiopulmonar, palpação abdominal e determinação da temperatura corporal (HELTON-RHODES, 1998).

Não há testes diagnósticos específicos para a SVKH, e seu diagnóstico baseia-se na combinação de achados clínicos e testes auxiliares sugestivos. Outras condições que também causem uveíte devem ser excluídas, pois as características da síndrome de VKH podem ser compartilhadas com outras afecções, tais como sarcoidiose, aftalmia simpática, uveíte secundária a sífilis, tuberculose, doença de Lyme, esclerite posterior, linfoma intra-ocular, coroidopatia serosa central e síndrome de efusão uveal. Inicialmente, seres humanos acometidos podem apresentar apenas coroidite e deslocamento de retina esxudativo (GODOY et al., 2004).

7.1 Exame clínico oftálmico

Uma anamnese completa é essencial para detectar problemas anteriores ou intercorrentes que possam se associar a uveíte anterior. A história inclui tanto problemas oftálmicos como sistêmicos. Realiza-se o exame oftálmico com caneta luminosa (FIGURA 27) para avaliar o tamanho, a simetria e as respostas pupilares à luz. Avalia-se a severidade mais o tipo da uveíte através do grau da inflamação do humor aquoso e da resposta celular. Também se avalia a claridade dos meios claros do olho, córnea, humor aquoso, cristalino e humor vítreo. Descrevem-se e desenham-se todas as anormalidades no registro médico (HELTON-RHODES, 1998).

Figura 27: Transiluminador adaptado ao oftalmoscópio direto recarregável Heine portátil. Essa fonte luminosa é excelente para a avaliação dos segmentos anterior e posterior.

Segundo Andrade (2004), o exame oftálmico (FIGURA 28) deve ser realizado de maneira sistemática, ou seja, com a avaliação das estruturas extra-oculares, seguida da avaliação das estruturas mais externas para as mais internas do bulbo ocular. Para tanto, há necessidade da utilização de alguns equipamentos, principalmente aqueles que promovem magnificação da imagem (FIGURA 29).

Figura 28: (A) Lado do paciente do oftalmoscópio direto Heine Beta 200. (B) Lado do examinador do oftalmoscópio direto Heine Beta 200.

Fonte: Grahn, 2002.

Figura 29: Lentes convergentes Heine, usadas para oftalmoscopia indireta. A 20 é usada para exames de rotina, a 16 proporciona aumento fúndico e a de 30 é escolhida quando o tamanho da pupila é restrito.

Fonte: Grahn, 2002.

Basicamente, são necessários para a realização de um exame oftálmico completo: uma sala escura, fonte de luz artificial e uma lupa com pala, alguns instrumentos específicos, colírios para promover a dilatação pupilar e colírios à base de corantes vitais (ANDRADE, 2004).

7.1.1 Teste da lágrima de Schirmer

Este é um teste semi-quantitativo que avalia a produção de lágrima (em milímetros) produzida pelo olho durante um minuto. Os valores normais no cão variam entre 15 - 25 mm, porém, fatores como altitude, clima, entre outros fatores ambientais, podem influenciar esses valores. A forma digital de avaliação da PIO deve ser realizada somente se o veterinário for experiente (ANDRADE, 2004; ORTIZ, 2007).

Um teste alternativo é o Vermelho Fenol, onde o pH ácido da lágrima deixa a fita vermelha em apenas 15 segundos, entretanto, a dificuldade está na obtenção deste teste e na colaboração do paciente em permitir tal exame (ORTIZ, 2007).

7.1.2 Tonometria

O tonômetro (FIGURA 30) apenas mede a pressão intra-ocular (PIO), tendo como restrição o preço para aquisição do equipamento (ORTIZ, 2007). A córnea deve ser anestesiada com 1 a 2 gotas de colírio anestésico (cloridrato de proximetacaína 0,5%) e o tonômetro (de indentação ou aplanação) é posicionado sobre a região axial (central) da córnea (FIGURA 31), enquanto as pálpebras são contidas pelos dedos do examinador. Deve-se evitar a prévia pressão digital do globo por meio das pálpebras, pois isso pode elevar a PIO (pressão intra-ocular). Tem-se como desvantagem o custo do equipamento (ANDRADE, 2004). O valor normal da PIO em cães é de 16,7 (± 4,0) mmHg, tendo a variação de ± 4,0 de acordo com a raça do animal (ORTIZ, 2007).

Uma PIO normal ou elevada indica o potencial ou a presença de um glaucoma. Pressões intra-oculares acima de 30 mmHg confirmam o diagnóstico de glaucoma, assim como PIO abaixo de 15 mmHg (hipotonia) é um dado sugestivo de uveíte, sendo a determinação da PIO essencial (ANDRADE, 2004; HELTON-RHODES, 1998).

Figura 30: Tonopen II, um tonômetro de aplanação. Observar o botão que liga o instrumento (a) e a extremidade de aplanação (b). (c) A janela que exibe a pressão intra-ocular.

Figura 31: O tonômetro de aplanação sendo posicionado sobre a parte central da córnea de um cão e a extremidade irá tocar repetidamente a córnea até que se estabeleça uma leitura média. Fonte: Grahn, 2002.

7.1.3 Gonioscopia

Gonioscopia é o exame do ângulo de filtração (GRAHN, 2002), sendo o normal de 45°, o qual é alterado devido à falhas na drenagem do humor aquoso (ORTIZ, 2007), recomendado quando há glaucoma ou iminência dele e também na vigência de massas inflamatórias ou neoplásicas no limbo, na base da íris ou no corpo ciliar. São necessárias lentes de gonioscopia para o exame completo do ângulo de filtração em todas as espécies domésticas, exceto o gato, em que todo o ângulo é visível ao exame direto. A opacificação completa da córnea impede o exame direto dos conteúdos oculares. Uma catarata cortical madura ou massa na câmara anterior ou no vítreo pode impedir a visualização do segmento posterior (GRAHN, 2002).

7.1.4 Paquimetria

A espessura da córnea pode ser medida com acurácia pela paquimetria. Tal equipamento é sofisticado, oneroso e não necessário para os cuidados oftalmológicos primários. Deve-se considerar o encaminhamento a um oftalmologista veterinário quando não se consegue estabelecer um diagnóstico de doença ocular, na presença de glaucoma, perfuração ocular, cegueira, massas oculares ou orbitárias e caso haja necessidade de cirurgia intra-ocular (GRAHN, 2002).

7.1.5 Fluoresceína

Realiza-se uma coloração com fluoresceína para examinar quanto a uma úlcera corneana. As úlceras corneanas podem resultar em uveíte anterior secundária. Se for detectada, deve-se caracterizar a úlcera com relação à profundidade, à severidade e a infecção. Além disso, deve-se determinar a etiologia e finalmente eliminá-la. A uveíte anterior, que resulta de úlcera corneana, se resolve uma vez cicatrizada a úlcera (HELTON-RHODES, 1998).

A ecografia ocular está indicada, principalmente, quando há opacificação dos meios transparentes, principalmente da córnea, onde a visualização das estruturas intra-oculares não pode ser examinada (ANDRADE, 2004). Além disso, os tecidos moles retrobulbares podem ser visibilizados (NYLAND; MATTOON, 2004), sendo, portanto, um meio diagnóstico complementar do exame oftálmico. Ele está indicado, por exemplo, na confirmação diagnóstica de catarata madura ou massas na câmara anterior e vítrea, descolamento de retina, entre outras alterações (ANDRADE, 2004).

Embora a ultra-sonografia seja um excelente método para se obter imagens oculares, a importância de um exame clínico, cuidadoso e completo, do olho não pode ser subestimada. A maioria dos pequenos animais pode ser examinada sem utilização de sedação, a menos que o animal esteja agitado por causa do temperamento ou da dor. Os exames são conduzidos enquanto o animal está sentado, em posição quadrupedal ou em decúbito esternal, com a cabeça contida por um assistente. A anestesia geral também pode ser administrada e o animal posicionado em decúbito esternal ou dorsal. Entretanto, o relaxamento dos músculos extra-oculares durante a anestesia profunda pode causar enoftalmia e protusão da terceira pálpebra, o que pode atrapalhar o exame. Pequenos retratores podem ser utilizados para manter as pálpebras abertas (NYLAND; MATTOON, 2004).

7.2 Alterações oftálmicas

Parâmetros laboratoriais de rotina são normais, e resultados de testes de função imune são usualmente não-diagnósticos (GELATT, 2003).

Os parâmetros hematológicos, de bioquímica sérica e de urinálise são normais. Exames sorológicos para a identificação da SUD utilizando extratos de retina bovina como antígeno estão descritos, embora sua especificidade no diagnóstico da doença não esteja clara. Assim sendo, o soro de um cão da raça Akita apresentando sinais de SUD foi testado. O título do soro do animal foi 1:200, enquanto o soro de cães normais fornece títulos de 1:25 a 1:50. A natureza dessa elevação não está definida. É possível que o aparecimento desses auto-anticorpos resulte da inflamação imunomediada que envolve a ruptura da barreira hemato-retiniana, expondo os antígenos retinianos específicos (GODOY et al., 2004).

O teste ELISA pode ser utilizado a fim de se quantificar o fator inibidor de migração dos macrófagos no sangue, o qual é significativamente aumentado em pacientes humanos com uveíte (CAVALCANTI, 2003).

O perfil bioquímico, a urinálise e a contagem sanguínea completa fazem parte da triagem rotineira realizada em todos os pacientes com uveíte anterior de causa desconhecida e pacientes com anormalidades sistêmicas intercorrentes. Realiza-se a sorologia, quanto a doenças infecciosas específicas, conforme o indicado através de achados de anamnese, exame físico, exame oftálmico, perfil bioquímico, urinálise e contagem sanguínea completa (HELTON-RHODES, 1998).

A amostra de humor vítreo é a mais diagnóstica, mas também a mais traumática de se obter. As amostras de câmara anterior frequentemente não são diagnósticas. A indicação da vitreocentese é a panuveíte em um olho cego para a qual não se pode conseguir um diagnóstico por meio de métodos alternativos. No método, utiliza-se anestesia geral, insere-se uma agulha de calibre 20 x 5,5, a 4 ou 5 mm posteriormente à junção corneana-escleral superior-temporalmente; orienta-se a agulha na direção do centro do olho e aspira-se 0,5 a 1 ml de fluido para cultura e citologia; a citologia extra-ocular inclui aspirados dos linfonodos regionais ou lesões de massa (HELTON-RHODES, 1998).

O exame histológico das lesões oculares mostra uma infiltração difusa do trato uveal com linfócitos, plasmócitos e macrófagos. A lesão inflamatória é essencialmente granulomatosa (TIZARD, 2002b), o que revela primariamente panuveíte granulomatosa e, frequentemente, descolamento retiniano, destruição do epitélio pigmentar da retina, e formação de cicatriz coroidal. Macrófagos contendo pigmento são achados proeminentes também (GELATT, 2003). Tem-se como achados oftálmicos a uveíte e a coriorretinite estéril (MEDLEAU; HNILICA, 2003).

Estudos imunohistopatológicos revelaram que as células predominantes em olhos de pacientes com SVKH são os linfócitos T. Essas células são encontradas tanto no limbo corneoescleral quanto no líquido cerebrospinal e na pele. São o subtipo celular mais importante nas reações de hipersensibilidade tardia. Esse predomínio celular sugere o envolvimento de resposta imune celular na SVKH. Contudo, resposta imune humoral também é sugerida, pois anticorpos anti-retinianos podem ser encontrados no soro de pacientes portadores da SVKH (GODOY et al., 2004).

O diagnóstico, em cães, é baseado no exame clínico e exame histopatológico das lesões (CAVALCANTI, 2003). Nas áreas inflamadas, a microscopia eletrônica tem demonstrado numerosos macrófagos contendo melanócitos fagocitados (GODOY et al., 2004).

7.2.2 Lesões oftálmicas

Através da oftalmoscopia direta ou indireta, realiza-se um exame fúndico para determinar a presença ou a ausência de envolvimento do segmento posterior. A uveíte anterior em combinação com uveíte posterior, chamada de panuveíte, sugere fortemente uma doença sistêmica (especialmente infecciosa). As alterações do segmento posterior que indicam inflamação ativa incluem hemorragia retiniana, descolamento retiniano, vasculite e infiltração por células granulomatosas ou neoplásicas. Se as lesões posteriores forem de natureza crônica, elas aparecerão como hiper-reflexividade tapetal, agrupamento de pigmentos e despigmentação de uma região não-tapetal e atrofia da vasculatura retiniana (HELTON-RHODES, 1998).

A coroidite pode ser diagnosticada ao exame ultra-sonográfico, que revelará um espessamento da coróide sem evidências de esclerite posterior. Em combinação, pode-se observar a presença de extravasamentos puntiformes coroidais na angiofluoresceinografia. Por ser uma doença multissitêmica, seu diagnóstico requer a presença de sinal neurológico (meningismus). Na ausência deste sinal deve-se analisar o líquido cerebrospinal, no qual se constará pleocitose. Como os cães não apresentam o componente neurológico, não é feita avaliação neurolóica adicional que possa confirmar a presença deste componente, nem tampouco a análise do líquido céfalo-raquidiano como realizada no homem, a qual

demonstra pleocitose. Sob o aspecto morfológico, as lesões oculares nos cães são muito semelhantes àquelas presentes no homem (GODOY et al., 2004).

7.3 Alterações dermatológicas

A incontinência pigmentar é pronunciada, mas a degeneração hidrópica das células basais da epiderme raramente é vista. Os resultados dos testes de imunofluorescência direta e indireta geralmente são negativos (SCOTT et al., 1996).

O teste oral de tolerância à glicose pode revelar intolerância à glicose em 55% dos humanos acometidos pela SVKH, sendo que há melhora nesta intolerância após corticoterapia (CAVALCANTI, 2003).

Realiza-se radiografia do tórax e abdômen para avaliar quanto à presença de micose sistêmica, neoplasia disseminada ou envolvimento de outro sistema de órgãos (HELTON-RHODES, 1998).

7.3.1 Histopatologia epitelial

Para o diagnóstico de doenças cutâneas imunomediadas, a avaliação histológica é o teste diagnóstico mais efetivo. Várias regras devem ser seguidas para uma boa biópsia: colher várias amostras e colocá-las em formalina tamponada a 10%; tentar colher lesões primárias; colher tecidos em área de transição entre normal e acometida; não limpar a região a ser biopsiada (GODOY et al., 2004).

O diagnóstico definitivo baseia-se na história, exame físico e biópsia de pele. Os achados histopatológicos em amostras colhidas de lesões precoces cutâneas (SCOTT et al., 1996) dermatite de interface com padrão liquenóide primariamente. Grandes histiócitos, plasmócitos e pequenas células mononucleares são característicos (GELATT, 2003).

Na pele, ocorre uma infiltração mononuclear (macrófagos, células gigantes, linfócitos e plasmócitos) da junção dérmica-epidérmica (FIGURA 32). Não ocorrem uma acantólise e uma vacuolização. A quantidade de melanina na epiderme e nos folículos pilosos fica enormemente reduzida (TIZARD, 2002b).

Ao exame microscópico, o infiltrado é primariamente granulomatoso com agregados linfóides perivascular proeminentes. Melanófagos estavam presentes em toda a área afetada, e presença de plasma celular espalhado (CARTER et al., 2005).

As lesões de pele são mediadas por linfócitos T e por macrófagos, visto que as lesões oculares eram mais consistentes respondendo com células B e macrófagos (CARTER et al., 2005). Os melanócitos coroidais podem desaparecer e a microscopia eletrônica mostra linfócitos próximos destas células (CAVALCANTI, 2003).

Figura 32: Corte histológico de uma biópsia coletada da periferia da lesão cutânea no plano nasal. Observem infiltração celular e a espongiose da camada basal da epiderme e da derme superior.

Fonte: Tizard, 2002b.

Outras manifestações são a hiperplasia epidérmica irregular com hiperqueratose e a incontinência pigmentar com diminuição do número de melanócitos epidérmicos (GODOY et al., 2004).

O prático veterinário deve manter uma suspeita para esta síndrome não somente no cão da raça Akita, mas para todos os cães que indiquem os sinais que lembram esta doença particular (GODOY et al., 2003).

8 TRATAMENTO

Tem-se como objetivo tratar o fator gênico, controlar a inflamação, assim como a dor, e minimizar seqüelas (ORTIZ, 2007).

Controle variável da SUD com terapia corticosteróide tópica e sistêmica é possível, mas a recidiva é comum (GELATT, 2003). Os efeitos colaterais dos corticosteróides sistêmicos incluem polifagia/poliúria/polidipsia, potencialização da infecção, alteração do metabolismo de carboidratos e supressão adrenal (HELTON-RHODES, 1998). Injeção subconjuntival de esteróides de depósito é benéfica no controle da inflamação do segmento anterior (GELATT, 2003).

O tratamento da uveíte anterior inclui abordagens inespecíficas orientadas à redução da inflamação e das seqüelas e abordagens específicas orientadas à eliminação da etiologia subjacente quando se identificar uma (HELTON-RHODES, 1998).

A SUD é muito difícil de controlar e geralmente exige altos níveis de prednisona e azatioprina. As alterações oculares geralmente orientam o curso terapêutico (HELTON-RHODES, 1998). Para prevenir cegueira é essencial que o tratamento seja precoce e agressivo. Tratamento oftálmico com glicocorticóide, tópico ou subconjuntival, até a cura da uveíte (MEDLEAU; HNILICA, 2003).

Há tratamentos usados simplesmente para o paciente sentir conforto e obter uma qualidade de vida melhor. Tem-se maior preocupação com os sintomas oculares, já que estes podem resultar em