CICLO BÁSICO RESUMO TÍTULO DO RESUMO

(1)

RESUMO CICL O BÁSIC O

TÍTULO

DO RESUMO

(2)

(3)

TRATAMENTO DA DOENÇA ISQUÊMICA

CURSO: FARMACOLOGIA

CONTEÚDO: JOÃO VICTOR FERREIRA ARAÚJO CURADORIA: THAYSSA TAVARES DA SILVA CUNHA

Amplie as possibilidades deste conteúdo em

https://www.jaleko.com.br/

(4)

Sejam bem-vindos a mais um resumo de Farmacologia, queridos alunos do Jaleko. Hoje, falaremos do tratamento farmacológico na doença isquêmica do coração. Estamos muito felizes com a sua presença. Para não perder ne- nhum conteúdo importante, lembre-se de assistir às videoaulas do assunto na nossa plataforma, combinado?

1 INTRODUÇÃO

Para garantir que todo o conteúdo importante sobre o assunto será absor- vido, vamos fazer uma breve introdução. Inicialmente, o que seria a doença isquêmica do coração, isquemia cardíaca ou mesmo isquemia do miocárdio?

Se utilizarmos os conceitos individuais de cada palavra, observamos que isquemia representa a diminuição de aporte sanguíneo e, consequentemen- te, de oxigênio, para uma determinada parte do corpo. Como estamos nos referindo ao coração, então essa falta de sangue ocorre no referido órgão.

Com o desenvolvimento científico, descobriu-se que uma das causas mais recorrentes da isquemia do coração é a aterosclerose das artérias coroná- rias, que são representadas pelas artérias que irrigam o músculo cardíaco.

Em razão disso, alguns autores costumam usar a denominação de doença aterosclerótica das artérias coronárias ou doença das artérias coronárias (DAC), termo mais comum, para se referir à isquemia cardíaca.

Caso a placa de gordura responsável pela aterosclerose das artérias coro- nárias se desprenda, o material será exposto à corrente sanguínea. Esse fenômeno poderá promover adesão plaquetária com formação de trombos e consequente fechamento da artéria ou de vasos sanguíneos que levam sangue ao miocárdio.

O fechamento do vaso ou da artéria leva ao desequilíbrio entre a demanda (o que o coração exige) e o suprimento (o que o corpo consegue entregar) de oxigênio ao miocárdio, podendo ser manifestado clinicamente na forma de angina, infarto do miocárdio e até mesmo morte cardíaca súbita.

A angina de peito, ou angina pectoris, é considerada o principal sintoma da cardiopatia isquêmica. Ela ocorre devido à diminuição do transporte de oxigênio ou, ainda, pelo aumento súbito da sua demanda (p. ex., durante um exercício), que resultam no mesmo fenômeno: o suprimento insuficiente de oxigênio para o miocárdio. A manifestação clínica da angina ocorre na forma de dor torácica compressiva e repentina, que pode se irradiar para pescoço, mandíbula, costas, ombros, braços, abdome, entre outras estruturas dos membros superiores.

Existem alguns tipos de angina com base na sua etiologia. Em razão de o tratamento farmacológico ser direcionado para cada um deles, é importante conhecê-las mais fundo.

(5)

1.1 Angina típica, clássica, estável ou induzida por esforço

Trata-se da forma mais comum de angina entre a população; por causa disso, ela também é chamada de angina de peito (ou pectoris) típica. Costuma ser representada por sensação de queimação ou pressão no peito de curta duração.

Esse tipo de angina é causado pela redução do suprimento sanguíneo coronariano como resultado da obstrução da artéria coronária devido a algum episódio aterosclerótico permanente. Como a obstrução é contínua, o suprimento de sangue não consegue aumentar, e o coração se torna vul- nerável à isquemia nos casos em que o músculo cardíaco exige um aporte maior de oxigênio. Entre os fenômenos que levam ao aumento da demanda de oxigênio, estão:

■ aumento da frequência cardíaca;

■ elevação da pressão arterial;

■ incremento da contratilidade cardíaca (p. ex., durante o exercício).

Se o padrão da dor torácica e a intensidade do esforço necessária para a ocorrência das dores torácicas não variarem durante algum tempo, tem-se a presença da angina estável. Se ela ocorre de forma assintomática, então ganha o nome de angina silenciosa.

1.2 Angina instável

Essa classificação é um meio-termo entre a angina estável e o infarto do miocárdio. Aqui, a dor torácica ocorre com maior frequência, duração e intensidade e pode ser desencadeada por esforço físico de intensidade menor.

Acredita-se que ocorra devido à trombose transitória ou permanente dos vasos coronários.

Se a angina acontecer após 20 minutos de repouso, se ocorrerem novos episódios de angina ou mesmo se for verificado uma ocorrência súbita de falta de ar, podemos supor que se trata de um episódio de angina instável.

Os sintomas clínicos não são aliviados com repouso, e ela é considerada um episódio de síndrome coronariana aguda. Portanto, há necessidade de hos- pitalização imediata para prevenir a progressão para o infarto do miocárdio e, consequentemente, o óbito.

1.3 Angina de Prinzmetal, variante, vasoespástica ou de repouso

Esse tipo é considerado um padrão incomum de angina episódica ou espo- rádica. Ela costuma ocorrer em repouso como resultado da diminuição do fluxo sanguíneo causado por espasmos da artéria coronária.

(6)

Embora os pacientes com angina de Prinzmetal possam ser acometidos com aterosclerose significativa, a ocorrência da dor torácica não está relacionada com atividade física, frequência cardíaca ou pressão arterial.

Para fins de exemplificação, a FIGURA 1 consegue nos dar uma ideia, em termos percentuais, de como a progressão da aterosclerose pode evoluir para o quadro de angina. A última ilustração simboliza o uso de medicações eficazes para o tratamento da enfermidade.

FIGURA 1

Figura 1: Progressão da aterosclerose para o quadro de angina.

Fonte: WHALEN et al. (2016).

(7)

2 TRATAMENTO FARMACOLÓGICO

Feitas todas as apresentações, já nos encontramos em condição de falar sobre o tratamento farmacológico. Quatro classes de fármacos podem ser utilizadas sozinhas ou em combinação para o tratamento da angina de peito, são elas:

■ nitratos orgânicos;

■ bloqueadores dos canais de cálcio;

■ β-bloqueadores;

■ outros agentes antianginosos, que são fármacos com mecanismos de ação diferentes, porém úteis.

2.1 NITRATOS ORGÂNICOS

São compostos que constituem fontes de óxido nítrico (vamos chamá-lo de NO de agora em diante) para o nosso organismo, cujo efeito final é repre- sentado pela vasodilatação do músculo liso vascular.

Apesar de essa classe ser vista em alguns livros pelo nome de Nitratos Orgânicos (BRUNTON; HILAL-DANDAN; KNOLLMAN, 2019; WHALEN et al., 2016), também fazem parte desse grupo os Nitritos Orgânicos, cuja diferença entre os grupos químicos reside em um átomo adicional de oxi- gênio para os nitratos (—C—O—NO₂). Portanto, um nome mais adequado para esses fármacos seria Nitrovasodilatadores, pois são compostos que contém nitrogênio com a capacidade de causar vasodilatação.

Um dos principais compostos desse grupo é a Nitroglicerina, cuja fórmula química é constituída por três nitratos de glicerina ligados entre si (FIGURA 2). Isso indica que o nome correto desse agente químico é Trinitrato de Glicerina, e não Nitroglicerina como estamos acostumados. Apesar disso, essa nomenclatura foi tão difundida que passou até mesmo a ser considerada a oficial.

(8)

FIGURA 2

Figura 2: Fórmula química da nitroglicerina.

Fonte: KATZUNG, Trevor (2017).

Para entender a atividade dos nitrovasodilatadores, é necessário, antes, relembrar que existem três enzimas importantes responsáveis por sintetizar o NO a partir da administração desses pró-fármacos (eles precisam passar por reações de redução no fígado para produzirem o NO). São elas:

■ nNOS ou NOS-1 — trata-se de uma enzima constitutiva presente, principalmente, em neurônios (por isso é chamada de nNOS – óxido nítrico-sintase neuronal); suas ações são dependentes do cálcio; ela atua na regulação da pressão sanguínea, no relaxamento do músculo liso e promove vasodilatação por meio dos nervos periféricos;

■ iNOS ou NOS-2 — ela é induzida em reações inflamatórias e não é regulada pelo metabolismo do cálcio; seu nome completo é óxido nítrico-sintase induzida (daí vem o i, de induzida);

■ eNOS ou NOS-3 — trata-se de uma enzima constitutiva responsável por produzir NO no endotélio vascular; é necessário cálcio para que sua atividade possa ser exercida; o nome da enzima deriva da sua localização no endotélio (óxido nítrico-sintase endotelial).

Como dito, um dos grandes agentes envolvidos na atividade dessas enzimas é o cálcio porque, ao adentrar a célula, ele estimulará a produção de NO.

A enzima eNOS, então, oxidará o aminoácido L-arginina, formando NO + L-citrulina como subprodutos.

O NO produzido nas células endoteliais rapidamente segue para a célula muscular e para o lúmen vascular. Na célula muscular, a molécula interage com o grupo heme da enzima guanilato ciclase (também conhecida como guanililciclase), que resultará na formação de Guanosina Monofosfato Cíclica (GMPc).

O aumento nas concentrações do GMPc leva à desfosforilação das cadeias leves de miosina e, consequentemente, ao relaxamento do músculo liso

(9)

vascular. Esse relaxamento ocorre a partir da diminuição da concentração de cálcio no citosol.

Existem dezenas de outras etapas envolvidas no relaxamento do músculo liso pelo óxido nítrico, entretanto resumimos para vocês as principais. Caso queiram se aprofundar no assunto, recomendamos a leitura do artigo de revisão elaborado por Dusse et al. (2003).

Para facilitar ainda mais o entendimento dessas reações, adicionamos um esquema (FIGURA 3) que ilustra o efeito dos nitrovasodilatadores sob o músculo liso vascular.

FIGURA 3

Figura 3: Efeito dos nitrovasodilatadores sob o músculo liso vascular.

Fonte: WHALEN et al. (2016).

2.1.1 Mecanismo de ação

Como já citamos, esses compostos são pró-fármacos e, portanto, necessi- tam ser biotransformados no fígado para que possam exercer o seu efeito terapêutico.

No caso da Nitroglicerina (cujo nome correto é Trinitrato de Glicerina), a sua ativação ocorre a partir da interação com a enzima L-cisteína, formando nitrito e NO pela ação da enzima Aldeído Desidrogenase do tipo 2 (ALDH2).

Posteriormente, ocorrerá a ativação de outra enzima, a guanililciclase, que sintetizará GMPc e promoverá o relaxamento do músculo liso vascular.

Perceba que a Nitroglicerina em sua forma pura é um composto solúvel e altamente explosivo. Por isso, ela é produzida junto com carreadores inertes, como a lactose, que auxiliam na sua estabilidade e segurança para a admi- nistração nos seres humanos.

Outros nitrovasodilatadores, como o Dinitrato de isossorbida e 5-mono- nitrato de isossorbida, não dependem da enzima ALDH2 para serem bio- transformados, mas de outras enzimas (p. ex., enzima do citocromo [CYP]

e isoformas da aldeído desidrogenase). Essa característica é clinicamente importante porque indivíduos de ascendência asiática apresentam uma variante inativa de ALDH2, não respondendo adequadamente à Nitroglicerina.

Por outro lado, esses pacientes não enfrentam o mesmo problema quando o tratamento é realizado com os demais fármacos.

(10)

2.1.2 Efeitos hemodinâmicos

Em doses baixas, a Nitroglicerina dilata, preferencialmente, as grandes veias em comparação com as arteríolas. Isso faz com que o retorno venoso seja diminuído, reduzindo o tamanho das câmaras ventriculares esquerda e direita e as pressões diastólicas finais. Esse mecanismo possibilita que o coração tenha um trabalho menor para bombear o sangue e, consequentemente, reduza a demanda por O₂.

Em doses altas, esses efeitos são mantidos, mas a Nitroglicerina e os demais nitrovasodilatadores causam, ainda, um maior acúmulo venoso e podem diminuir a resistência arteriolar (pós-carga). Esse efeito poderia até ser considerado benéfico, afinal o trabalho que o coração teria para bombear o sangue para as artérias, que costuma ser elevado nos indivíduos com angina, seria menor. Entretanto, isso também faz com que a pressão arterial sistó- lica e diastólica diminua, levando, ainda, ao aparecimento de mecanismos reflexos compensatórios (p. ex., aumento da taquicardia), que piorariam o quadro de isquemia cardíaca.

Em relação ao fluxo sanguíneo coronariano, os nitrovasodilatadores podem dilatar as artérias coronárias próximas a uma estenose, bem como na pró- pria estenose. Outrossim, há ainda o aumento da circulação colateral para as regiões isquêmicas. Esses dois efeitos auxiliam a manutenção do fluxo sanguíneo para regiões próximas a vasos e artérias obstruídos.

2.1.3 Farmacocinética dos nitrovasodilatadores

Os nitratos orgânicos diferem em seus inícios de ação e velocidades de elimi- nação. A Nitroglicerina, por exemplo, começa a fazer efeito um minuto após ser utilizada na forma de comprimido sublingual, cujo tempo de meia-vida varia entre um a três minutos. Seu início de ação pode ser ainda mais rápido se for administrada na forma de aerossol (spray) sublingual.

O Dinitrato de isossorbida, quando tomado por via sublingual, produz uma resposta máxima em até seis minutos e tem um tempo de meia-vida próxi- mo a 45 minutos. Seus metabólitos iniciais, 2-mononitrato de isossorbida e 5-mononitrato de isossorbida, possuem meias-vidas mais longas (3 a 6 horas); isso faz com que o medicamento também possa ser utilizado como terapia de reserva ou contínua.

Apesar de o 5-mononitrato de isossorbida ser um metabólito do Dinitrato de isossorbida, o 5-mononitrato também está disponível individualmente na forma de comprimidos orais. Em comparação com os outros dois, ele não sofre metabolismo de primeira passagem significativo, o que contribui para uma alta disponibilidade após ser consumido. Por outro lado, seu início de ação é mais lento (aproximadamente 30 minutos).

(11)

2.1.4 Usos terapêuticos

Na angina estável, a Nitroglicerina é o fármaco de escolha para o controle agudo da doença. Uma dose de 0,3mg consegue aliviar a dor em até 3 minutos na maioria dos casos.

Em longo prazo, os fármacos de escolha para angina estável são os β-bloqueadores, não os nitratos orgânicos.

O Dinitrato de isossorbida, não o 5-mononitrato, pode ser utilizado como alternativa à Nitroglicerina nos casos agudos. Ele apresenta um início de ação um pouco mais lento do que a Nitroglicerina (3 a 4 minutos), porém tem um tempo de ação maior (entre 3 a 6 horas). A dor anginosa pode ser evitada quando o fármaco é administrado de modo profilático antes da prática do exercício físico ou da ocorrência do estresse.

Em todo caso, recomenda-se que os pacientes tenham sempre à mão um comprimido de Nitroglicerina para tratar as ocorrências agudas. Caso a administração de três comprimidos durante um período de 15 minutos não alivie a dor, recomenda-se buscar um centro médico imediatamente, pois essa situação pode indicar uma angina instável ou até mesmo um quadro de infarto agudo do miocárdio.

Em relação à angina variante ou de Prinzmetal, estudos demonstraram que a administração dos nitratos orgânicos de forma isolada se mostrou menos eficaz do que quando utilizada em conjunto com os bloqueadores dos canais de cálcio, sendo essa última classe considerada o tratamento de escolha para esse tipo de angina.

Uma característica interessante é que a resistência aos nitrovasodilatadores classifica os sintomas da angina como instável, sendo que eles não modificam o percurso desse tipo de angina de forma específica. Nesse caso, são considerados fármacos de segunda escolha ou para serem utilizados em associação com os β-bloqueadores (que representam a primeira linha de tratamento).

2.1.5 Efeitos adversos e interações medicamentosas

As respostas adversas ao uso dos nitrovasodilatadores quase sempre decorrem de ações sobre o sistema cardiovascular. A cefaleia é considerada comum e pode se tornar intensa, mas tende a diminuir com a redução da dose e a continuidade do tratamento. Há também o aparecimento de taquicardia reflexa em altas doses. Podem surgir episódios de tontura e outras ocorrências associadas à hipotensão postural, como a síncope. Entretanto, o posicionamento e outras medidas que facilitam o retorno venoso costumam ser suficientes para a redução desses sintomas.

(12)

Fármacos utilizados no tratamento da disfunção erétil, como Sildenafila (Viagra®), Tadalafila e Vardenafila, são consideradas as principais interações medicamentosas com o uso dos nitratos orgânicos. Isso ocorre porque essas medicações inibem a enzima Fosfodiesterase do tipo 5 (em inglês, phospho- diesterase type 5 [PDE5]), cujo papel envolve degradar o GMPc.

O aumento da atividade do GMPc pode piorar os efeitos colaterais que os nitrovasodilatadores já possuem. Em razão disso, não se recomenda a ad- ministração simultânea dos inibidores da PDE5 com os nitratos orgânicos, e, quando for o caso, deve haver um período de abstinência mínimo desses medicamentos de, pelo menos, 24 horas.

2.2 BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO

Os canais de cálcio sensíveis à voltagem (canais de tipo L ou lentos) medeiam a entrada do cálcio extracelular nos miócitos cardíacos e nas células do nodo sinoatrial e do nodo atrioventricular em resposta à despolarização elétrica.

Também conhecidos como antagonistas dos canais de cálcio ou bloquea- dores da entrada de cálcio, esses fármacos inibem a função desses canais cálcio-dependentes, provocando o relaxamento do músculo liso vascular (particularmente o das artérias). Eles também produzem efeitos inotrópicos e cronotrópicos negativos no coração. Os principais integrantes dessa classe são o Diltiazem, Nifedipino e Verapamil. Na FIGURA 4, é apresentada a estrutura química desses fármacos.

FIGURA 4

Figura 4: Estrutura química do diltiazem, nifedipino e verapamil.

Fonte: KATZUNG, Trevor (2017).

(13)

Perceba que, com base na sua estrutura, esses compostos podem ser classi- ficados como di-hidropiridinas e não di-hidropiridinas. As di-hidropiridinas são compostos orgânicos formados a partir de uma molécula base de piri- midina (um anel benzênico que possui um ou mais nitrogênios substituindo os átomos de carbono). Com base nessa premissa, o Nifedipino é o único di-hidropiridínico entre os três que abordaremos nesse tópico. Ressaltamos esse aspecto porque alguns livros costumam fazer essa subdivisão.

2.2.1 Efeitos cardiovasculares

Pelo menos três mecanismos distintos estão envolvidos na contração das células musculares cardíacas.

O primeiro caso envolve a abertura dos canais de cálcio sensíveis à voltagem em resposta à despolarização da membrana com o cálcio se deslocando para o interior da célula. O segundo está relacionado com as contrações induzi- das por agonistas, que ocorrem sem a despolarização da membrana, como resultado da estimulação da via Gq ~> Fosfolipase C ~> Inositol trifosfato (Gq-PLC-IP₃); isso faz com que seja liberado cálcio intracelular a partir do retículo sarcoplasmático. No terceiro e último mecanismo, os canais de cálcio operados por receptores permitem a entrada do cálcio extracelular a partir da ocupação desses mesmos receptores.

Os bloqueadores dos canais de cálcio foram desenvolvidos para agir sobre os canais de cálcio dependentes de voltagem. Isso permite que esses fármacos possam exercer o seu efeito vasodilatador em concentrações significativa- mente menores do que aquelas que seriam necessárias para interferir nos outros dois mecanismos.

Essas drogas também provocam um efeito inotrópico negativo no coração.

Isso acontece, em parte, porque os nodos sinoatrial e atrioventricular dependem da atividade do cálcio para se despolarizarem e, por consequência, conduzir o impulso elétrico. Ao interagir com os canais de cálcio nessa região, os fármacos:

■ diminuem a magnitude da corrente de cálcio por meio do canal lento;

■ reduzem a taxa de recuperação (i. e., a capacidade de retornar ao seu estado original) do canal;

■ retardam a velocidade da condução elétrica dos nodos sinoatrial e atrioventricular (principalmente o Diltiazem e o Verapamil).

2.2.2 Farmacocinética dos bloqueadores dos canais de cálcio

Esses fármacos apresentam uma boa absorção, mas possuem a biodisponibilidade reduzida de forma significativa após o metabolismo de primeira

(14)

passagem. O Diltiazem e o Verapamil possuem ainda preparações para uso por via intravenosa.

Depois de administrados por via oral, os efeitos começam a aparecer após 30 minutos. Ocorre ligação acentuada às proteínas plasmáticas (até 98%) e suas meias-vidas de eliminação são muito variáveis, considerando todos os bloqueadores dos canais de cálcio disponíveis no mercado, entre 1,3 a 64 horas. Com o tratamento prolongado, a biodisponibilidade tende a aumentar devido à saturação do metabolismo hepático (principalmente pela enzima CYP3A4).

Um metabólito importante do Diltiazem é o Desacetildiltiazem, cuja potên- cia como vasodilatador é cerca de metade da potência do fármaco original.

A desmetilação do Verapamil resulta na produção do Norverapamil, que é biologicamente ativo, porém muito menos potente que o composto original.

As meias-vidas do Diltiazem, Nifedipino e Verapamil são de 3 a 4 horas, 2 a 4 horas e 4 horas, respectivamente.

Os metabólitos das di-hidropiridinas (p. ex., Nifedipino) são inativos ou fra- camente ativos. Em pacientes que apresentam cirrose hepática ou idosos, pode-se verificar um aumento da biodisponibilidade e das meias-vidas dos bloqueadores dos canais de cálcio, havendo a necessidade do ajuste de dose nessa população. Foram desenvolvidos, ainda, fármacos de ação prolongada para um efeito mais duradouro. Alguns exemplos são o Anlodipino e Isradipino.

2.2.3 Usos terapêuticos

Estudos apontam que bloqueadores dos canais de cálcio são considerados eficazes na angina variante pelo fato de estimularem a dilatação coronariana, atenuando os vasoespasmos. Por esse motivo, são considerados a primeira escolha para o tratamento desse tipo de angina, seja em monoterapia ou em associação com os nitrovasodilatadores.

Esse efeito também permite que eles sejam utilizados no tratamento da angina por esforço, pois diminuem a demanda de oxigênio, além de pro- mover a redução da pressão arterial e efeitos cronotrópicos e inotrópicos negativos. Entretanto, para esse caso, recomenda-se que sejam associados com algum β-bloqueador porque essa última classe farmacológica também é capaz de suprimir o efeito colateral da taquicardia reflexa. Outros usos dos bloqueadores dos canais de cálcio incluem o tratamento da hipertensão.

O Diltiazem e o Verapamil conseguem diminuir a velocidade do impulso elétrico do nodo sinusal e atrioventricular nas doses usadas clinicamente.

Esse último efeito permite que os dois fármacos sejam úteis no tratamento das taquiarritmias supraventriculares.

(15)

Em relação à angina instável, essas medicações não são consideradas no tratamento. Entretanto, podem se mostrar clinicamente úteis nos casos em que há vasoespasmos associados.

2.2.4 Efeitos adversos e interações medicamentosas

Os principais efeitos adversos dos bloqueadores dos canais de cálcio decorrem da sua ação excessiva no metabolismo do cálcio. Pode ocorrer bradicardia, bloqueio atrioventricular, insuficiência cardíaca e parada cardíaca. Por outro lado, esses casos são considerados raros na prática clínica.

Efeitos menos graves incluem rubor, tontura, náuseas, constipação e edema periférico. A constipação é considerada comum com o uso de Verapamil. Ainda sobre o Verapamil, ele é capaz de bloquear o transportador da glicoproteína-P, utilizado por alguns fármacos para exercer o seu efeito terapêutico. Nesse sentido, ele inibe a eliminação da Digoxina (um antiarrítmico) e de outros fármacos que usam essa proteína. Quando utilizado junto da Quinidina (outro antiarrítmico), pode ocorrer hipotensão excessiva, principalmente em indivíduos com Estenose Subaórtica Hipertrófica Idiopática (ESAH).

Compostos indutores da enzima CYP3A4 (p. ex., antibióticos macrolídeos e imidazois, agentes antirretrovirais e suco de pomelo) aumentam a biodisponibilidade dos antagonistas dos canais de cálcio. Por outro lado, eles são considerados potentes inibidores da mesma enzima, provocando interações medicamentosas relevantes com outros fármacos que a utilizam como subs- trato; é o caso da Atorvastatina e Sinvastatina.

2.3 B-BLOQUEADORES

Se você já assistiu ao módulo de Farmacologia do Sistema Nervoso, deve lembrar-se dessa classe. Conhecidos também pelo título de Antagonistas do Receptor β-adrenérgico, os fármacos desse grupo atuarão como anta- gonistas dos receptores β localizados no miocárdio. Antes de abordarmos o seu mecanismo de ação, vamos fazer uma revisão sobre eles para relembrar alguns conceitos importantes!

Esses fármacos atuam como antagonistas competitivos e podem ser clas- sificados como seletivos e não seletivos. Os β-bloqueadores seletivos são aqueles que interagem com os receptores do tipo β1 e os não seletivos, com os receptores β1 e β2.

No tratamento da angina, dá-se preferência aos β-bloqueadores seletivos.

Essa recomendação ocorre porque existem receptores do tipo β2 nos pulmões e o antagonismo deles pode provocar broncoconstrição, um fenômeno peri- goso principalmente em pacientes que possuem doença pulmonar obstrutiva

(16)

crônica (DPOC) e asma. Alguns exemplos de fármacos seletivos utilizados no tratamento da angina incluem o Atenolol, Bisoprolol e o Metoprolol.

Perceba que é relativamente fácil identificar os β-bloqueadores pelo seu nome, pois a grande maioria deles possui o sufixo -olol. Entretanto, cabe destacar algumas exceções importantes, como o Labetalol e o Carvedilol.

Esses fármacos são eficientes na melhora da sobrevida de indivíduos que sofreram infarto agudo do miocárdio. Além disso, muitos livros de farmacologia os consideram terapia de primeira escolha na angina típica, angina por esforço e angina instável. Por outro lado, deve-se ter atenção para a angina vasoespástica, pois são ineficazes e podem até agravar o quadro.

Em relação aos efeitos benéficos no coração, podemos citar a diminuição do consumo de oxigênio pelo miocárdio, tanto em repouso quanto durante o esforço (p. ex., exercício físico), pela ação cronotrópica e inotrópica negativa, bem como a redução da pressão arterial. A redução da frequência cardíaca (causada pelo efeito cronotrópico negativo) prolonga o tempo de perfusão do miocárdio durante a diástole, o que contribui para o aumento do aporte de sangue e oxigênio ao miocárdio.

Alguns β-bloqueadores que possuem atividade simpaticomimética intrínseca, como o Pindolol, devem ser evitados em pacientes que possuem angina estável. Esse efeito agonista parcial provoca uma leve atividade estimulante nos receptores cardíacos, que pode agravar os sintomas da doença.

Não se deve interromper o uso de um β-bloqueador de forma abrupta, pois pode ocorrer angina de rebote e hipertensão como resposta à diminuição do fármaco em um período muito curto. A recomendação é que a dosagem seja reduzida gradualmente por um período de duas a três semanas.

Entre os efeitos adversos mais relacionados com o uso desses fármacos estão a bradicardia e a broncoconstrição (caso seja utilizado algum β-bloqueador não seletivo ou se a dose do β-bloqueador for muito alta, pois faz com que percam a seletividade).

2.4 OUTROS AGENTES ANTIANGINOSOS

Para finalizarmos o resumo, vamos falar sobre alguns medicamentos que possuem mecanismos de ação distintos, mas que se mostraram eficazes no tratamento da doença isquêmica.

2.4.1 Ivabradina

O Cloridrato de Ivabradina, comercializado também pelo nome de Procoralan®, é utilizado, no Brasil, para o tratamento de angina estável e insuficiência

(17)

cardíaca. Seu mecanismo de ação está relacionado com o potencial de ação do cardíaco, mais precisamente durante a fase 4.

A fase 4 é o período em que os miócitos se encontram em repouso aguar- dando por um novo estímulo, por isso ela também é conhecida como fase de repouso. Durante esse processo, há ativação de canais de nucleotídeos cíclicos ativados por hiperpolarização (canais HNC), que são canais iônicos envolvidos na geração da automaticidade (impulso elétrico) do nodo sinoatrial.

A Ivabradina, então, atua bloqueando seletivamente esses canais, reduzindo a frequência cardíaca de forma dose-dependente e, como consequência, o trabalho cardíaco. Além disso, ela também aumenta o tempo de perfusão diastólica.

Por conta dessa característica, ela é indicada em associação aos β-bloqueadores quando eles não são efetivos o suficiente para reduzir a frequência cardíaca ou não são tolerados (p. ex., em pacientes que possuem bradicardia ou DPOC).

Um efeito colateral comum, mas transitório, é a ocorrência de fosfenos (aquela sensação visual de luzes ou estrelas quando coçamos os olhos). Ele é explicado pela interação do fármaco com os canais HCN presentes na retina.

2.4.2 Nicorandil

O Nicorandil atua por dois mecanismos de ação principais: o primeiro deles é aumentando os níveis de GMPc (de forma semelhante aos nitrovasodilatadores) e o segundo é estimulando os canais de potássio sensíveis ao ATP (K_ATP) como um agonista. O estímulo desses canais deprime o fluxo de cálcio (tanto em nível intracelular quanto extracelular); diminui o tempo do potencial de ação cardíaco e promove o relaxamento muscular. Além disso, também consegue reduzir a pré-carga e a pós-carga.

Devido ao seu mecanismo de ação distinto, ele tem sido considerado uma alternativa ao uso dos β-bloqueadores no tratamento da angina estável. A absorção do Nicorandil é considerada rápida após a administração oral e sublingual. Entretanto, ele apresenta meia-vida curta de aproximadamente uma hora.

Os efeitos adversos mais recorrentes são cefaleia, hipotensão e ulcerações associadas a aftoses bucais dolorosas. Pelo fato de aumentarem os níveis de GMPc, são contraindicados para o uso concomitante com os inibidores da PDE5.

Muitos estudos ainda são desenvolvidos com o intuito de determinar com mais detalhes os efeitos cardiovasculares do Nicorandil. Para os mais curiosos, recomendamos a leitura da revisão de literatura elaborada por Ahmed (2019).

(18)

2.4.3 Trimetazidina

Acredita-se que a inibição da enzima 3-cetoacil coenzima A tiolase de cadeia longa (LC 3-KAT), que participa da β-oxidação dos ácidos graxos livres, seja o principal mecanismo antianginoso da Trimetazidina.

A oxidação dos ácidos graxos fornece mais energia quando comparada à glicólise; entretanto, ela necessita de um maior consumo de oxigênio para ser feita. Nos pacientes que possuem angina, cuja disponibilidade de oxigênio já é comprometida, há um mecanismo compensatório que eleva a taxa de β-oxidação nesses indivíduos, exigindo cada vez mais oxigênio para produzir energia a partir dos ácidos graxos.

A enzima LC 3-KAT participa da última etapa da β-oxidação. Ao inibi-la, a Trimetazidina estimula a obtenção de energia pela glicólise e diminui a demanda por oxigênio, sendo útil no tratamento da angina típica e na angina por esforço.

Entre os principais efeitos colaterais já vistos com o uso desse fármaco, destacam-se náuseas, vômitos e o aumento adicional do risco de distúrbios do movimento (p. ex., Parkinson) em casos raros. Por esse motivo, o fármaco não é recomendado como terapia de primeira escolha para o tratamento da angina estável.

O mecanismo da Trimetazidina ainda não foi totalmente elucidado, e acredita-se que ela possua outras ações no sistema cardiovascular que possam ser benéficas para o tratamento da angina. No artigo de Chrusciel; Rysz; Banach (2014), há uma discussão mais detalhada sobre o assunto.

3 RESUMO DOS PRINCIPAIS FÁRMACOS ANTIANGINOSOS

O QUADRO 1 apresenta um resumo dos principais fármacos antianginosos.

QUADRO 1

PRINCIPAIS FÁRMACOS ANTIANGINOSOS

NITRATOS ORGÂNICOS Fármaco Mecanismo de

ação Efeitos Usos terapêu-

ticos Toxicidades e interações impor-

tantes Nitroglicerina Estimular a síntese

de GMPc pela inte- ração com a enzima ALDH2.

O aumento de GMPc leva à desfosforilação das cadeias leves de miosina, causando relaxamento do miocárdio.

Episódios agudos de angina típica.

Pode ser utilizado em associação com outros antianginosos para o tratamento de outros tipos de angina.

Cefaleia, síncope e taquicardia reflexa.

Interações com inibidores da PDE5 causam piora dos efeitos colaterais.

(19)

PRINCIPAIS FÁRMACOS ANTIANGINOSOS

Dinitrato de isos-

sorbida Estimular a síntese de GMPc pela inte- ração com isoformas da ALDH2.

Igual ao anterior. Igual ao anterior. Igual ao anterior.

5-mononitrato de

isossorbida Igual ao anterior. Igual ao anterior. Não é útil nos epi- sódios agudos, mas pode ser associado com outros antianginosos.

Igual ao anterior.

Diltiazem Inibir canais de cálcio sensíveis à voltagem (canais de tipo L ou lentos).

Relaxamento do músculo liso vascular; promove inotropismo negativo.

Consegue diminuir a velocidade do impulso elétrico do nodo sinoatrial e atrioventricular.

Angina variante (terapia de primeira escolha); taquiarritmias supraventriculares; hipertensão.

Bradicardia, bloqueio atrioventricular, in- suficiência cardíaca e parada cardíaca em casos raros. Eles inibem a glicopro- teína-P e interagem com a Digoxina e com substratos da enzima CYP3A4.

Nifedipino Igual ao anterior. Relaxamento do músculo liso vascular e inotropismo negativo.

Angina variante (terapia de primeira escolha); hiperten- são.

Igual ao anterior.

Verapamil Igual ao anterior. Igual ao Diltiazem. Igual ao Diltiazem. Igual ao anterior.

BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO Fármaco Mecanismo de

tantes Atenolol Inibir seletivamen-

te os receptores β1 localizados no miocárdio.

Cronotropismo e inotropismos negativos, redução da pressão arterial.

Terapia de primeira escolha na angina típica, angina por esforço e angina instável.

Bradicardia e a broncoconstrição (em altas doses).

Bisoprolol Igual ao anterior. Igual ao anterior. Igual ao anterior. Igual ao anterior.

Metoprolol Igual ao anterior. Igual ao anterior. Igual ao anterior. Igual ao anterior.

OUTROS AGENTES ANTIANGINOSOS Fármaco Mecanismo de

tantes Ivabradina Bloquear os canais

HNC localizados nos miócitos.

Redução da frequ- ência cardíaca e aumento da perfusão diastólica.

Angina estável e in-

suficiência cardíaca. Aparecimento de fosfenos.

Nicorandil Aumentar a síntese de GMPc e estímulo dos canais K_ATP.

Reduz o tempo do potencial de ação cardíaco; diminui a pré-carga e pós-carga, além de estimular o relaxamento muscular.

Angina estável. Cefaleia, hipoten- são e ulcerações associadas a aftoses bucais. Inibidores da PDE5 causam piora dos efeitos colaterais.

Trimetazidina Inibir a enzima LC

3-KAT. Inibe β-oxidação,

diminuindo a demanda de oxigênio pelo miocárdio.

Angina típica e angi-

na por esforço. Náuseas, vômitos e o aumento adicional do risco de distúr- bios do movimento em casos raros.

GMPc: Guanosina Monofosfato Cíclica; ALDH2: Aldeído Desidrogenase do tipo 2; PDE5: Fosfodiesterase do tipo 5;

HCN: Canais de Nucleotídeos Cíclicos Ativados por Hiperpolarização; K_ATP: Canais de Potássio Sensíveis ao ATP; LC 3-KAT: Enzima 3-cetoacil coenzima A tiolase de cadeia longa; PDE5: Fosfodiesterase do tipo 5.

(20)

4 REFERÊNCIAS

1. AHMED, L. A. Nicorandil: a drug with ongoing benefits and different me- chanisms in various diseased conditions. Indian J. Pharmacol., v. 51, n. 5, p. 296-301, 2019. DOI: 10.4103/ijp.IJP_298_19.

2. ANDREW, P. J.; MAYER, B. Enzymatic function of nitric oxide synthases.

Cardiovascular Research, v. 43, p. 521-531, 1999. DOI: 10.1016/S0008- 6363(99)00115-7.

3. BRUNTON, L. L.; HILAL-DANDAN, R.; KNOLLMAN, B. As bases farmacoló- gicas da terapêutica de Goodman & Gilman. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2019.

4. CHRUSCIEL, P.; RYSZ, J.; BANACH, M. Defining the Role of Trimetazidine in the Treatment of Cardiovascular Disorders: some insights on its role in heart failure and peripheral artery disease. Drugs, v. 74, n. 9, p. 971–980, 2014. DOI: 10.1007/s40265-014-0233-5.

5. DUSSE, L. M. S. et al. Revisão sobre óxido nítrico. J. Bras. Patol. Med. Lab., v. 39, n. 4, p. 343-350, 2003. DOI: 10.1590/S1676-24442003000400012.

6. HILAL-DANDAN, R.; BRUNTON, L. L. Manual de farmacologia e terapêutica de Goodman & Gilman. 2. ed. Porto Alegre: AMGH, 2015.

7. KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. Farmacologia básica e clínica. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017.

8. RITTER, J. M. et al. Rang & Dale: farmacologia. 9. ed. Rio de Janeiro: Gua- nabara Koogan, 2020.

9. WHALEN, K. et al. Farmacologia ilustrada. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016.

Visite nossas redes sociais

@jalekoacademicos Jaleko Acadêmicos @grupojaleko

(21)