UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ DANIELA HESPANHA MARINHO COMPLICAÇÕES TARDIAS APÓS TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS EM PACIENTES PEDIÁTRICOS COM LEUCEMIA AGUDA CURITIBA 2019

Texto

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COMPLICAÇÕES TARDIAS APÓS TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS EM PACIENTES PEDIÁTRICOS COM LEUCEMIA AGUDA

CURITIBA 2019

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COMPLICAÇÕES TARDIAS APÓS TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS EM PACIENTES PEDIÁTRICOS COM LEUCEMIA AGUDA

Tese de Doutorado apresentada ao Programa de Pós-Graduação da Saúde da Criança e do Adolescente do Setor de Ciências da Sáude da Universidade Federal do Paraná, como requisito parcial à obtenção do grau de Doutor em Saúde da Criança e do Adolescente, área de concentração:

Hemato-Oncologia e Genética Pediátrica.

Orientadora: Profª. Dra. Carmem Maria Sales Bonfim.

Co-orientadora: Profª Dra Margaret Cristina da Silva Boguszewski.

CURITIBA 2019

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À Coordenação do Programa de Pós-graduação em Saúde da Criança e do Adolescente do Setor de Ciências da Saúde da Universidade Federal do Paraná pela oportunidade, e em especial a Profª. Dra. Regina Paula Guimarães Vieira Cavalcante da Silva e a Profª. Dra. Mônica Nunes Lima Cat por todo ensinamento e atenção.

À Profª. Dra. Carmem Maria Sales Bonfim, agradeço do todo o coração por ter me aberto as portas do Serviço do Transplante de Medula Óssea e ter me proporcionado tantos conhecimentos e sempre procurando fazer o melhor para o paciente.

Aos meus pais, por todo carinho e empenho dedicados a minha criação e de minhas irmãs. Todos sempre estiveram ao meu lado e no meu coração.

Ao meu marido e minha filha por todo amor e paciência durante esse processo. Vocês são muitos especiais e tornaram minha vida completa e mais feliz.

A todos meus amigos, em especial a Suzana Boscardim Pereira, Fabiano Steil da Silva, Paulyne Stadler Venzon e Rebeca Gomes Toassa Mousquier, pelo incentivo, apoio e amizade verdadeira.

A toda equipe médica do Transplante de Medula Óssea Pediátrico, em especial Dr. Lisandro Lima Ribeiro e Dra. Samantha Nichelle.

Ao Dr. Luciano Souza, pelo apoio, conselhos e amizade.

Ao Serviço de Transplante de Medula Óssea do CHC-UFPR: médicos, enfermeiros, secretários, administradores, assistentes sociais, nutricionistas, psicólogos e terapeutas ocupacionais.

Aos funcionários do Serviço de Arquivo Médico do CHC-UFPR, pela atenção e presteza na separação dos prontuários.

Aos pacientes e suas famílias, por toda atenção e confiança depositadas e por terem ajudado a me tornar uma médica e pessoa melhor.

A todos os outros que direta ou indiretamente contribuíram para a realização deste trabalho.

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O número de sobreviventes ao longo prazo do transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) aumentou rapidamente nos últimos anos, e com isso a atenção expandiu-se para as complicações tardias e qualidade de vida após este procedimento. O objetivo deste estudo foi analisar as complicações tardias, recaída, sobrevida, causas de morte e qualidade de vida de crianças que sobreviveram pelo menos dois anos depois do TCTH. Foram analisados 101 pacientes menores de 18 anos de idade com leucemia aguda do Complexo Hospital de Clínicas – Universidade Federal do Paraná, que sobreviveram pelo menos dois anos depois do TCTH entre 1981 e 2015. Prontuários médicos e consulta atual foram utilizados para detectar a ocorrência de efeitos físicos tardios. Para avaliar a qualidade de vida utilizaram-se questionários conforme a idade atual do paciente. A mediana da idade no TCTH foi de 10,8 anos (1,4 - 17,9) e a mediana de acompanhamento foi de 5,9 anos (2,0 - 29,0). A incidência cumulativa de recaída aos cinco anos de transplante foi 27,5% (IC 95%, 18,6% a 36,4%). A incidência cumulativa de doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) crônica aos dois anos foi 21,8% (IC 95%, 13,7% a 29,8%). A sobrevida global aos cinco anos foi de 68,9% (IC 95%, 57,7% a 77,7%).

Pacientes com alto risco para recaída na época do transplante e aqueles que recaíram após o transplante foram associados com risco aumentado para mortalidade. Das 30 mortes, recaída foi a principal causa. Dos 101 pacientes, 72 (71,3%) apresentaram efeitos tardios e aqueles que transplantaram há mais tempo apresentaram mais complicações. Pacientes que receberam regimes baseados em irradiação corporal total desenvolveram mais efeitos tardios (p = 0,01) e mais complicações endocrinológicas (p = 0,02). As complicações endócrinas foram as sequelas tardias mais comuns encontradas neste estudo. Para sobreviventes crianças, idade ao TCTH, idade na última visita, tempo do TCTH até a última visita, sexo, doador e DECH não influenciaram na qualidade de vida. Para sobreviventes adultos, idade a idade na última visita influenciou no impacto financeiro; sexo, doador e DECH não influenciaram na qualidade de vida. O presente estudo confirma a alta taxa de complicações tardias depois de TCTH pediátrico e reforça a importância de seguimentos ao longo prazo.

Palavras-chaves: Transplante de células-tronco hematopoéticas. Complicações.

Leucemia aguda. Criança. Qualidade de vida.

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The number of long-term surviving hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) recipients has increased steadily, and attention has now extended to the late complications and quality of life after this procedure. The objective of this study was to report late complications, relapsed, overall survival, causes of death and quality of life of children who survived at least two years after HSCT. We analysed outcomes of 101 patients younger than 18 years of age from Complexo Hospital de Clinicas - Universidade Federal do Paraná who survived at least two years after HSCT for acute leukemia between 1981 and 2015. Medical records and visits were were used to detect the occurrence of physical late effects. Based on patient age, different questionnaries were used to assess quality of life. The median follow-up was 5.9 years (2.0 - 29.0); median age at follow-up was 17.5 years (2.98 - 39.0). Five-year cumulative incidence of relapse was 27.5% (95% CI, 18.6% to 36.4%). Two-year cumulative incidence of chronic graft-versus-host disease (GVHD) was 21.8% (95%

CI, 13.7% to 29.8%). Five-year overall survival was 68.9% (95% CI, 57.7% to 77.7%). Patients at high risk of relapse at the time of HSCT and those relapsed after transplantation were associated with increased risk of mortality. Of 30 deaths, relapse was the leading cause (80%). Of the 101 patients, 72 patients (71.3%) presented late effects and who transplanted more time ago had more complications Patients who received TBI-based regimen developed more late effects (p = 0.01) and more endocrinological complications (p = 0.02). The adverse endocrine complications were the most common late sequelae found in this study. For child survivors, age at HSCT, age at last visit, time from HSCT to last visit, gender, donor and GVHD did not influence to quality of life. For adult survivors, age at last visit influenced to financial impact; gender, donor and GVHD did not influence to quality of life. The current study confirms the high burden of late complications after pediatric HSCT and underlines the importance of extended follow-up.

Keywords: Hematopoietic stem cell transplantation. Complications. Acute leukemia.

Children. Quality of life.

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FLUXOGRAMA 1 - TOTAL DE PACIENTES PEDIÁTRICOS TRANSPLANTADOS NO PERÍODO DE 1981 A 2015 E SUA DISTRIBUIÇÃO DE ACORDO COM A SOBREVIDA (< OU ≥ 2 ANOS) E O TIPO DE TRANSPLANTE REALIZADO ... 57 FLUXOGRAMA 2 - CLASSIFICAÇÃO DOS PACIENTES COM DECH CRÔNICA DE ACORDO COM OS CRITÉRIOS DO INSTITUTO NACIONAL DE SAÚDE NORTE AMERICANA ... 82 FLUXOGRAMA 3 - DESCRIÇÃO DOS PACIENTES AVALIADOS PARA A FUNÇÃO GONADAL ... 89

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GRÁFICO 1 - REGISTRO DO NÚMERO DE DOADORES VOLUNTÁRIOS DE MEDULA ÓSSEA DO REDOME ... 30 GRÁFICO 2 - NÚMERO TOTAL DE PACIENTES TRANSPLANTADOS COM LEUCEMIA AGUDA NO STMO-CHC-UFPR ENTRE 1981 E 2015 ... 55 GRÁFICO 3 - DISTRIBUIÇÃO DOS 101 PACIENTES POR REGIÃO DO PAÍS ... 70 GRÁFICO 4 - DISTRIBUIÇÃO DOS 101 PACIENTES POR DIAGNÓSTICO ... 71 GRÁFICO 5 - DISTRIBUIÇÃO DOS 101 PACIENTES QUANTO AO ESTADIO DA DOENÇA ... 71 GRÁFICO 6 - DISTRIBUIÇÃO DOS 101 PACIENTES POR FASE DA DOENÇA .... 72 GRÁFICO 7 - DISTRIBUIÇÃO DOS 101 PACIENTES POR ÉPOCA DO TRANSPLANTE ... 73 GRÁFICO 8 - SOBREVIDA GLOBAL APÓS DOIS ANOS DE TRANSPLANTE NOS 101 PACIENTES TRANSPLANTADOS ... 75 GRÁFICO 9 - SOBREVIDA GLOBAL APÓS DOIS ANOS DE TRANSPLANTE NOS 101 PACIENTES TRANSPLANTADOS EM RELAÇÃO AO DIAGNÓSTICO ... 77 GRÁFICO 10 - DISTRIBUIÇÃO DO NÚMERO DE PACIENTES VIVOS APÓS 2 ANOS DE TRANSPLANTE DE ACORDO COM A IDADE NA DATA DO ÚLTIMO CONTATO ... 78 GRÁFICO 11 - INCIDÊNCIA CUMULATIVA DE RECIDIVA DA DOENÇA ... 79 GRÁFICO 12 - INCIDÊNCIA CUMULATIVA DE RECIDIVA DA DOENÇA CONFORME O DIAGNÓSTICO ... 80 GRÁFICO 13 - INCIDÊNCIA CUMULATIVA DE RECIDIVA DA DOENÇA CONFORME A FASE DA DOENÇA ... 81

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GRÁFICO 15 - INCIDÊNCIA CUMULATIVA DE DECH CRÔNICA ... 83 GRÁFICO 16 - DISTRIBUIÇÃO DAS COMPLICAÇÕES PÓS-TCTH ... 85 GRÁFICO 17 - DISTRUIÇÃO NO NÚMERO DE COMPLICAÇÕES POR PACIENTE ... 85 GRÁFICO 18 - NÚMERO DE PACIENTES E CAUSAS DE ÓBITOS APÓS DOIS ANOS DE TCTH ... 108

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QUADRO 1 - CARACTERÍSTICAS DOS REGIMES DE CONDICIONAMENTO UTILIZADOS ... 60 QUADRO 2 -- CARACTERÍSTICAS DOS REGIMES DE PROFILAXIA DA DECH .. 60 QUADRO 3 - REGIMES DE CONDICIONAMENTO UTILIZADOS NO SEGUNDO E TERCEIRO TRANSPLANTE ... 61 QUADRO 4 – CRITÉRIO DO NCEP-ATP III PARA SÍNDROME METABÓLICA ... 64

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TABELA 1 – CARACTERÍSTICAS DO TRANSPLANTE NOS 101 PACIENTES ... 73 TABELA 2 - ANÁLISE UNIVARIADA DA SOBREVIDA GLOBAL ... 76 TABELA 3 - ANÁLISE MULTIVARIADA DOS FATORES QUE TIVERAM IMPACTO NA SOBREVIDA ... 77 TABELA 4 - ANÁLISE UNIVARIADA DOS FATORES QUE INFLUENCIARAM A INCIDÊNCIA DE RECIDIVA DA DOENÇA... 79 TABELA 5 - ANÁLISE MULTIVARIADA DOS FATORES QUE INFLUENCIARAM A INCIDÊNCIA DE RECIDIVA DA DOENÇA... 80 TABELA 6 - ANÁLISE UNIVARIADA DOS FATORES QUE PODEM INFLUENCIAR A INCIDÊNCIA DA DECH CRÔNICA ... 84 TABELA 7 - COMPLICAÇÕES PÓS-TCTH EM RELAÇÃO AO TEMPO ... 86 TABELA 8 - COMPARAÇÃO DAS IDADES DOS PACIENTES AVALIADOS PARA TIREÓIDE QUE APRESENTARAM E NÃO APRESENTARAM HIPOTIREOIDISMO ... 87 TABELA 9 - ANÁLISE UNIVARIADA DOS FATORES QUE PODERIAM INFLUENCIAR NO HIPOTIREOIDISMO ... 88 TABELA 10 - ANÁLISE UNIVARIADA DOS FATORES QUE PODERIAM INFLUENCIAR NA ALTERAÇÃO DA FUNÇÃO GONADAL DO SEXO FEMININO .. 90 TABELA 11 - ANÁLISE UNIVARIADA DOS FATORES QUE PODERIAM INFLUENCIAR NA ALTERAÇÃO DA FUNÇÃO GONADAL DO SEXO MASCULINO ... 91 TABELA 12 - COMPARAÇÃO DAS IDADES DOS PACIENTES EM RELAÇÃO À BAIXA ESTATURA ... 92 TABELA 13 - ANÁLISE UNIVARIADA DOS FATORES QUE INFLUENCIARAM NA BAIXA ESTATURA ... 92

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TABELA 15 - COMPARAÇÃO DAS IDADES DOS PACIENTES EM RELAÇÃO ÀS COMPLICAÇÕES CARDIOVASCULARES... 94 TABELA 16 - ANÁLISE UNIVARIADA DOS FATORES QUE INFLUENCIARAM NAS COMPLICAÇÕES CARDIOVASCULARES... 94 TABELA 17 - ANÁLISE MULTIVARIADA DOS FATORES QUE INFLUENCIARAM NAS COMPLICAÇÕES CARDIOVASCULARES ... 95 TABELA 18 - OUTRAS COMPLICAÇÕES TARDIAS PÓS-TCTH NOS 101 PACIENTES ... 95 TABELA 19 - AVALIAÇÃO NUTRICIONAL NO PRÉ E PÓS-TCTH ... 97 TABELA 20 - INFLUÊNCIA DA ICT NO IMC PÓS-TCTH ... 97 TABELA 21 - ESCORES DAS DIMENSÕES DE QUALIDADE DE VIDA EM PACIENTES PEDIÁTRICOS PELO QUESTIONÁRIO PEDsQLTM... 98 TABELA 22 - IDADE NO TRANSPLANTE, IDADE ATUAL E TEMPO DE SEGUIMENTO NA INFLUÊNCIA DA QUALIDADE DE VIDA NOS PACIENTES PEDIÁTRICOS ... 99 TABELA 23 - INFLUÊNCIA DO SEXO NA QUALIDADE DE VIDA DOS PACIENTES PEDIÁTRICOS ... 99 TABELA 24 - INFLUÊNCIA DO TIPO DE DOADOR NA QUALIDADE DE VIDA DOS PACIENTES PEDIÁTRICOS ... 100 TABELA 25 - INFLUÊNCIA DA DECH CRÔNICA NA QUALIDADE DE VIDA DOS PACIENTES PEDIÁTRICOS ... 100 TABELA 26 - ESCORES DAS DIMENSÕES DE QUALIDADE DE VIDA EM PACIENTES ADULTOS PELO QUESTIONÁRIO EORTC QLQ-C30 ... 101

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TABELA 28 - INFLUÊNCIA DA IDADE ATUAL NA QUALIDADE DE VIDA DOS PACIENTES ADULTOS ... 103 TABELA 29 - INFLUÊNCIA DO TEMPO DE SEGUIMENTO NA QUALIDADE DE VIDA DOS PACIENTES ADULTOS ... 103 TABELA 30 - INFLUÊNCIA DO SEXO NA QUALIDADE DE VIDA DOS PACIENTES ADULTOS ... 104 TABELA 31 - INFLUÊNCIA DO TIPO DE DOADOR NA QUALIDADE DE VIDA DOS PACIENTES ADULTOS ... 105 TABELA 32 - INFLUÊNCIA DA DECH CRÔNICA NA QUALIDADE DE VIDA DOS PACIENTES ADULTOS ... 106 TABELA 33 - INFLUÊNCIA DO ESTÁGIO DE GRAVIDADE DA DECH CRÔNICA NA QUALIDADE DE VIDA DOS PACIENTES ADULTOS ... 107 TABELA 34 - CAUSAS DE ÓBITO DE ACORDO COM O TEMPO DE SEGUIMENTO PÓS-TCTH ... 109

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ASBMT – American Society of Blood and Marrow Transplantation APBMT – Asian-Pacific Blood anb Marrow Transplantation Group BMTSAN – Bone Marrow Transplant Society of Australia and New

Zealand

BU – Bussulfano

CFA – Ciclofosfamida

CHC – Complexo Hospital de Clínicas

CIBMTR – Center for International Blood and Marrow Transplant Research

CMV – Citomegalovírus

COG – Children’s Oncology Group

CSA – Ciclosporina

DECH – Doença do Enxerto Contra o Hospedeiro DEXA – Absorciometria por Raio-X com Dupla Energia

DMO – Densidade Mineral Óssea

DP – Desvio-Padrão

EBMT – European Group for Blood and Marrow Transplantation EMBMT – East Mediterranean Blood and Marrow Transplantation

Group

EORTC QLQ-C30 – European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life

EUA – Estados Unidos da América

FACT – Functional Assessment of Cancer Terapy

FSH – Hormônio Folículo-Estimulante

GAT – Globulina Anti-timocítica

GH – Hormônio do Crescimento

HAS – Hipertensão Arterial Sistêmica HDL – High-Density-Lipoprotein HLA – Human Leukocyte Antigen

ICT – Irradiação Corporal Total

IMC – Índice de Massa Corpórea

LH – Hormônio Luteinizante

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LMA – Leucemia Mieloide Aguda

MTX – Metotrexato

NIH – National Institute of Health OMS – Organização Mundial da Saúde PC – Polymerase Chain Reaction

PCR-SSP – Polymerase Chain Reaction–Sequence Specific Primers PEDsQLTM Pediatric Quality of Life General Core Scales

REDOME – Registro Nacional de Doadores Voluntários de Medula Óssea

RC -- Remissão Clínica

SBTMO – Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea STMO – Serviço de Transplante de Medula Óssea

STR – Short Tandem Repeat

TCLE – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido TCTH – Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas TSH – Hormônio Estimulante da Tireoide

UFPR – Universidade Federal do Paraná VNTR – Variable Number Tandem Repeat

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cGy – CentiGray dL – Decilitro

Gy – Gray

U – Micro

Ug – Micrograma Mg – Miligrama mL – Mililitro

ng – Nanograma

UI – Unidade Internacional

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1 INTRODUÇÃO ... 23

1.1 OBJETIVOS ... 26

1.1.1 Principal ... 26

1.1.2 Secundários ... 26

2 REVISÃO DA LITERATURA ... 27

2.1 LEUCEMIAS AGUDAS... 27

2.2 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS ... 28

2.3 RECAÍDA ... 31

2.4 COMPLICAÇÕES TARDIAS APÓS O TCTH ... 31

2.4.1 Complicações endocrinológicas ... 33

2.4.1.1 Anormalidades da tireoide ... 34

2.4.1.2 Déficit de crescimento ... 35

2.4.1.3 Anormalidades do desenvolvimento puberal e infertilidade... 36

2.4.1.4 Diabetes ... 38

2.4.2. Complicações cardiovasculares ... 39

2.4.3 Complicações pulmonares ... 41

2.4.4 Complicações gastrointestinais ... 42

2.4.5 Complicações renais e gênito-urinárias... 44

2.4.6 Complicações oculares ... 45

2.4.7 Complicações orais ... 45

2.4.8 Complicações neurológicas ... 46

2.4.9 Complicações ósseas... 47

2.4.10 DECH crônica ... 49

2.4.11 Neoplasias malignas secundárias ... 50

2.5 QUALIDADE DE VIDA RELACIONADA À SAÚDE ... 52

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3.2 HIPÓTESE DO ESTUDO ... 54

3.3 LOCAL E PERÍODO DO ESTUDO ... 54

3.4 POPULAÇÃO FONTE ... 55

3.5 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO ... 55

3.6 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO ... 56

3.7 POPULAÇÃO DO ESTUDO ... 56

3.8 AMOSTRA E TÉCNICA DE AMOSTRAGEM ... 57

3.9 VARIÁVEIS DO ESTUDO ... 57

3.9.1 Análise de compatibilidade ... 58

3.9.2 Quimerismo ... 59

3.9.3 Regimes de condicionamento e profilaxia da DECH ... 59

3.9.4 DECH crônica ... 61

3.9.5 Hipotireoidismo ... 61

3.9.6 Função gonadal ... 61

3.9.7 Baixa estatura ... 62

3.9.8 Diabetes ... 63

3.9.9 Fatores de risco e complicações cardiovasculares ... 63

3.9.9.1 Hipertensão arterial ... 63

3.9.9.2 Dislipidemia ... 64

3.9.9.3 Síndrome metabólica ... 64

3.9.10 Avaliação da nutrição ... 64

3.9.11 Avaliação da qualidade de vida relacionada à saúde ... 65

3.9.12 Avaliação de sobrevida global e mortalidade ... 66

3.9.13 Outras definições ... 66

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3.12 ANÁLISE ESTATÍSTICA ... 67

3.13 ÉTICA EM PESQUISA ... 68

3.14 MONITORIZAÇÃO DA PESQUISA ... 68

3.15 FOMENTOS PARA A PESQUISA, PROFISSIONAIS E INSTITUIÇÕES PARTICIPANTES ... 69

4 RESULTADOS ... 70

4.1 ANÁLISE DO QUIMERISMO PÓS-TCTH ... 74

4.2 SOBREVIDA GLOBAL ... 74

4.3 RECAÍDA ... 78

4.4 DOENÇA DO ENXERTO CONTRA O HOSPEDEIRO ... 81

4.5 COMPLICAÇÕES PÓS-TCTH ... 83

4.5.1 Complicações endocrinológicas ... 86

4.5.1.1 Tireoide ... 87

4.5.1.2 Gônadas ... 88

4.5.1.2.1 Descrição da função gonadal pós-TCTH no sexo feminino ... 89

4.5.1.2.2 Descrição da função gonadal pós-TCTH no sexo masculino ... 90

4.5.1.3 Baixa estatura ... 91

4.5.2 Complicações cardiovasculares ... 93

4.5.3 Outras complicações tardias ... 95

4.6 AVALIAÇÃO NUTRICIONAL ... 97

4.7 QUALIDADE DE VIDA RELACIONADA À SAÚDE ... 98

4.7.1 Qualidade de vida nos pacientes pediátricos ... 98

4.7.2 Qualidade de vida nos pacientes adultos ... 101

4.8 CAUSAS DE MORTE ... 108

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REFERÊNCIAS ... 123 APÊNDICE 1- INSTRUMENTO DE COLETA DE DADOS ... 142 APÊNDICE 2- TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO ... 145 APÊNDICE 3- TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO PARA PESQUISA EM CRIANÇAS (0 A 17 ANOS) ... 148 APÊNDICE 4- TERMO DE ASSENTIMENTO INFORMADO LIVRE E ESCLARECIDO ... 151 APÊNDICE 5- SOBREVIDA GLOBAL DE TODOS OS PACIENTES MENORES DE 18 ANOS SUBMETIDOS AO TCTH POR LEUCEMIA AGUDA ENTRE DEZEMBRO DE 1981 E DEZEMBRO DE 2015 QUE SOBREVIVERAM MAIS DE 2 ANOS ... 153 APÊNDICE 6- FOLDERS DE INFORMAÇÕES AOS PACIENTES E FAMILIARES ... 154 APÊNDICE 7- LISTA DE POSSÍVEIS COMPLICAÇÕES PÓS-TRANSPLANTE E EXAMES DE ROTINA ... 155 ANEXO 1 – QUESTIONÁRIO PEDsQLTM VERSÃO 4.0 BRASIL PARA CRIANÇAS DE 5 A 7 ANOS ... 157 ANEXO 2 - QUESTIONÁRIO PEDsQLTM VERSÃO 4.0 BRASIL PARA CRIANÇAS DE 8 A 12 ANOS ... 160 ANEXO 3 - QUESTIONÁRIO PEDsQLTM VERSÃO 4.0 BRASIL PARA CRIANÇAS DE 13 A 18 ANOS ... 162 ANEXO 4 – QUESTIONÁRIO EORTC QLQ-C30 VERSÃO 3.0 BRASIL ... 164 ANEXO 5 – PARECER DO COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA EM SERES HUMANOS DO COMPLEXO HOSPITAL DE CLÍNICAS DA UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ... 166 PRODUÇÃO ACADÊMICA ... 170

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ARTIGO SUBMETIDO A REVISTA BIOLOGY OF BLOOD AND MARROW TRANSPLANTATION NO DIA 16/10/19 ... 186

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1 INTRODUÇÃO

A leucemia aguda é a neoplasia maligna mais comum da infância, correspondendo a 30-40% dos casos de câncer em pacientes menores de 15 anos.

A leucemia linfoide aguda (LLA) é a mais frequente, sendo responsável por 75%- 80% dos casos, já a leucemia mieloide aguda (LMA) ocorre em 15-20% dos casos (HOFFMAN et al., 2005; PIZZO; POPLACK, 2006; ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2013; SETH; SINGH, 2015).

Os avanços nos esquemas do tratamento quimioterápico e nas medidas de suporte aumentaram drasticamente a sobrevida das crianças e adolescentes com leucemia aguda, porém 20-30% dos pacientes apresenta recaída. Nos casos de doença agressiva ou de recaída, o transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) é a principal alternativa curativa para estes pacientes. Entre as doenças malignas no grupo pediátrico, a leucemia aguda é a principal indicação de TCTH (ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2004; THOMAS; BLUME; FORMAN, 2004; PIZZO;

POPLACK, 2006; TOMBLYN et al., 2009; BAKER et al., 2010; BRESTERS et al., 2016).

Em poucas décadas, muitas mudanças melhoraram os resultados do TCTH alogênico resultando em uma redução da mortalidade relacionada ao transplante e aumentando o número de sobreviventes ao longo prazo (KUROSAWA et al., 2013;

CLAVERT et al., 2017). A avaliação da saúde dos sobreviventes pediátricos TCTH ao longo prazo deve considerar as exposições no pré-transplante (quimioterapia e irradiação crânio-espinhal) e aquelas relacionadas ao transplante (BHATIA, 2003;

ARMENIAN et al., 2011; LANDIER; ARMENIAN; BHATIA, 2015; LAWITSCHKA;

PETERS, 2018).

A taxa de mortalidade após o transplante permanece maior que na população geral por pelo menos até 10 anos depois do transplante, e isso se deve às complicações tardias e seus efeitos ao longo prazo, que ocorrem devido ao tratamento anterior ao transplante e do transplante, como o regime de condicionamento (incluindo a irradiação corporal total) e a DECH crônica (FERRY et al., 2007; NIEDER et al., 2011; MAJHAIL et al., 2012; GASSAS et al., 2015;

CLAVERT et al., 2017).

A maioria dos óbitos após o transplante ocorre dentro dos dois primeiros anos como resultado de recaída, DECH aguda ou crônica, infecção ou outras

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toxicidades agudas; óbito após os dois anos de transplante é incomum (WINGARD et al., 2011). As causas tardias de morte incluem: recorrência da doença, DECH crônica, infecções, falência de órgão e neoplasias secundárias (MARTIN et al., 2010;

MAJHAIL; RIZZO, 2013; INAMOTO; LEE, 2017; MAJHAIL, 2017).

As complicações tardias, particularmente em pacientes que receberam transplante na infância, são uma das maiores preocupações desde que a sobrevida aumentou nos últimos anos, sendo que a irradiação corporal total (ICT) e o bussulfano (BU) são fatores de risco bem conhecidos (FERRY et al., 2007; LEVY et al., 2013; JACOBSOHN, 2015; WILHELMSSON et al., 2015; LAWITSCHKA;

PETERS, 2018). Além disso, sabe-se que o número de complicações aumenta com a idade e o tempo pós-transplante (FERRY et al., 2007; SUN et al., 2013; CHOW et al., 2016).

A incidência de doenças crônicas nos sobreviventes após os dois anos de transplante é de 59% em 10 anos, e de 74% naqueles que sobrevivem mais de 10 anos. Condições difíceis de vida (afetando a qualidade) ou morte devido a doenças crônicas alcança uma incidência cumulativa em 10 anos de 35% (BHATIA et al., 2011; SUN et al., 2013; REINFJELL; TREMOLADA; ZELTZER, 2017;

LAWITSCHKA; PETERS, 2018).

A DECH crônica permanece como uma das principais complicações tardias depois do TCTH e representa a maior causa de mortalidade não associada à recaída e morbidade em sobreviventes de longo tempo, além de diminuir a qualidade de vida destes (ZECCA et al., 2002; DAHLLÖF; HINGORANI; SANDERS, 2008; BAKER; BRESTERS; SANDE, 2010; VIGORITO et al., 2011; ARAI et al., 2015; CLAVERT et al., 2017; LEE, 2017; SHAPIRO; KAPADIA, 2018). Sabe-se também, que a DECH crônica está relacionada ao efeito do enxerto contra leucemia, o que reduz substancialmente o risco de recaída pós-transplante (ZECCA et al., 2002; JERNBERG et al., 2003; TOMBLYN et al., 2009; ARAI et al., 2015; CUTLER;

KORETH; RITZ, 2017; SHAPIRO; KAPADIA, 2018).

As complicações endócrinas estão entre as mais prevalentes, e incluem:

déficit de crescimento, hipotireoidismo, desenvolvimento anormal da puberdade, infertilidade e diabetes (LEVY et al., 2013; ALLEWELT et al., 2016; CHOW et al., 2016; LAWITSCHKA; PETERS, 2018).

Além disso, podem ocorrer: complicações pulmonares (defeitos restritivos ou obstrutivos de ventilação, síndrome da bronquiolite obliterante), complicações

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oculares (principalmente catarata), complicações cardiovasculares (doença arterial coronariana, doença valvar, infarto do miocárdio, infarto cerebral, hipertensão arterial sistêmica, síndrome metabólica e dislipidemia), complicações osteo-articulares (necrose avascular, osteoporose/ osteopenia), complicações renais (lesão tubular ou glomerular crônica), complicações gastrointestinais (principalmente doenças hepáticas, incluindo hepatites B e C), complicações auditivas (perda auditiva) complicações dentais (hipodontia, microdontia e malformações), alterações neurológicas (disfunções cognitivas, convulsões e leucoencefalopatia) e doenças malignas secundárias (PERKINS et al., 2007; BAKER; BRESTERS; SANDE, 2010;

MAJHAIL et al., 2012; LEVY et al., 2013; WILHELMSSON et al., 2015; ALLEWELT, et al., 2016; CHOW et al., 2016; VROOMAN et al., 2017).

É importante ressaltar que o Serviço de Transplante de Medula Óssea do Complexo Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná (STMO-CHC- UFPR) foi o primeiro serviço de transplante de medula óssea do Brasil e da América Latina e realizou o primeiro transplante em 1979, completando neste ano de 2019, 40 anos de funcionamento (VOLTARELLI; PASQUINI; ORTEGA, 2010; ECKRICH;

PASQUINI, 2012). Por isso, o serviço possui um grande número de pacientes transplantados sendo possível realizar diversos trabalhos nesta área.

Com o aumento do número de TCTH realizados no Brasil e na América Latina, e com o aumento da sobrevida destes pacientes, é necessário um estudo que aponte as complicações tardias e a qualidade de vida dos pacientes pediátricos submetidos ao transplante por leucemia aguda. É importante salientar que não existe estudo publicado sobre este tema na América Latina, sendo assim considera- se a relevância do presente estudo que visa o conhecimento dessa população para o desenvolvimento e implantação de medidas baseadas na realidade local. E dessa forma poderá contribuir para a diminuição das complicações tardias do TCTH e melhorar a qualidade de vida dos pacientes.

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1.1 OBJETIVOS 1.1.1 Principal

Analisar as complicações tardias após dois anos de transplante de células- tronco hematopoéticas realizados em pacientes pediátricos com leucemia aguda e o seu impacto na sobrevida.

1.1.2 Secundários

a) Avaliar a sobrevida e os fatores que podem influenciá-la

b) Identificar o perfil da DECH crônica e o seu impacto na sobrevida c) Mostrar a prevalência de recaída e de outras neoplasias secundárias d) Avaliar o impacto das complicações tardias na qualidade de vida.

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2 REVISÃO DA LITERATURA 2.1 LEUCEMIAS AGUDAS

As leucemias agudas são a neoplasia mais comum da infância, correspondendo a 30-40% dos casos de câncer na faixa etária pediátrica. A doença decorre da proliferação e acúmulo de células imaturas e anormais na medula óssea, levando à supressão da função hematopoética normal (PIZZO; POPLACK, 2006;

SETH; SINGH, 2015).

As manifestações clínicas das leucemias agudas podem ser explicadas pela fisiopatologia da doença, já que elas decorrem da inibição da hematopoese pelas células leucêmicas (levando a anemia, trombocitopenia e diminuição da imunidade) e dos efeitos da infiltração leucêmica nos diversos órgãos e sistemas (tal como baço e fígado) (BHATIA; ROBINSON, 2003; ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2004; SETH;

SINGH, 2015).

A LLA representa aproximadamente 75-80% dos casos de leucemias agudas em crianças e a LMA cerca de 15-20%. A incidência de LLA varia com a idade com um pico de incidência entre as idades de dois a quatro anos. A incidência de LMA é relativamente constante até 10 anos de idade quando, então, começa a haver um ligeiro aumento; além disso, apresenta um pequeno pico no primeiro ano de vida (HOFFMAN et al., 2005; PIZZO; POPLACK, 2006; PUI; ROBISON; LOOK, 2008; ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2013).

Nos casos de doença agressiva ou de recaída, o TCTH é a principal alternativa curativa para estes pacientes (ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2004;

THOMAS; BLUME; FORMAN, 2004; PIZZO; POPLACK, 2006). As principais indicações de TCTH são: LLA em primeira remissão com fatores de mau prognóstico (falha de resposta à terapia de indução e alterações citogenéticas de mau prognóstico ou complexas) ou em remissões subsequentes e LMA em primeira remissão com fatores de mau prognóstico, em remissões seguintes ou em recaída (THOMAS; BLUME; FORMAN, 2004; BAKER et al., 2010; MCFARREN;

PULSIPHER, 2018).

O TCTH alogênico é efetivo para as doenças malignas através de dois mecanismos principais: redução do volume de doença pelo regime de condicionamento e eliminação da doença residual mínima pelo efeito do enxerto

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contra leucemia (HOFFMAN et al., 2005; SCHOLL et al., 2005; ZAGO; FALCÃO;

PASQUINI, 2013).

2.2 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS

O TCTH consiste na coleta de células-tronco hematopoéticas de um doador, preferencialmente HLA (Human leukocyte antigen) compatível, com o objetivo de enxertar estas células em um receptor para corrigir um defeito quantitativo ou qualitativo da medula óssea, restaurando ou substituindo o tecido doente por um sadio (ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2004).

Em 1968, Gatti e colaboradores relataram o primeiro transplante de medula óssea alogênico bem-sucedido em uma criança com imunodeficiência combinada grave usando um doador HLA idêntico aparentado. Outros estudos relataram pouco tempo depois, dois transplantes de sucesso com doador HLA idêntico aparentado em dois pacientes com imunodeficiência primária. Esses três pacientes sobreviveram por longo tempo depois do transplante (BROWN, 2018).

Na América Latina, o primeiro TCTH foi realizado na Colômbia em 1976, em uma paciente com anemia aplástica/ hemoglobinúria paroxística noturna cuja doadora de medula óssea foi sua irmã gêmea, com sucesso (RESTREPO, 1985).

No Brasil, o primeiro transplante de medula óssea foi realizado em outubro de 1979 no STMO-CHC-UFPR, mas infelizmente não houve tempo para documentar pega, pois o paciente faleceu poucos dias após o transplante, decorrente de hemorragia cerebral (VOLTARELLI; PASQUINI; ORTEGA, 2010).

Em 04/07/1981, realizou-se o segundo transplante em Curitiba, para um paciente de 24 anos com anemia aplástica, tornando-se o primeiro transplante de medula óssea com sucesso no Brasil. No ano de 1993, no STMO-CHC-UFPR foi realizado o primeiro transplante aparentado de células de cordão umbilical da América Latina e, em 1995 o primeiro TCTH não aparentado da América Latina (VOLTARELLI; PASQUINI; ORTEGA, 2010).

As células-tronco podem ser retiradas da medula óssea, sangue periférico ou sangue de cordão umbilical, de doador aparentado ou não aparentado. Para existir pega do enxerto com sucesso, estas células devem proliferar no receptor permanentemente e é preciso que o sistema imunológico do receptor tolere as células do doador, para não haver rejeição do enxerto e também que o sistema

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imunológico do doador tolere os tecidos do receptor a fim de evitar o desenvolvimento de DECH grave e fatal (ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2013).

O TCTH ganhou espaço no tratamento das leucemias devido ao conceito de que altas doses de quimioterapia poderiam ser administradas sem a consequência letal da mielotoxicidade. Entretanto com o entendimento da reatividade do sistema imune do doador contra o receptor, conhecido como efeito do enxerto contra a leucemia, foi possível associar fatores imunes ao potencial curativo do TCTH (SCHOLL et al., 2005; FRY; WILLASCH; BADER, 2010; ZAGO; FALCÃO;

PASQUINI, 2013).

Para garantir a eficiência do procedimento, são realizadas etapas importantes. Inicia-se pela escolha de um doador, preferencialmente um irmão compatível. Não havendo possibilidade de se encontrar um doador aparentado, totalmente compatível, parte-se para a busca de um doador alternativo (não aparentado ou aparentado com alguma incompatibilidade no HLA). A segunda etapa é a escolha de um regime adequado de condicionamento, composto por quimioterápicos e/ou imunossupressores. Esta escolha é baseada na doença de base do receptor e no status da doença e no tipo de doador a ser utilizado, com o objetivo de reduzir ou erradicar uma doença maligna existente e induzir a imunossupressão no receptor para que este aceite o enxerto. A terceira etapa é a escolha da medicação imunossupressora profilática para a DECH, também levando em consideração a doença do receptor, o tipo de doador e células-tronco a serem utilizadas (ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2004; THOMAS; BLUME; FORMAN, 2004;

KITKO; GATWOOD; CONNELLY, 2018).

A resposta imune contra os antígenos de tecidos ou órgãos transplantados é dirigida contra as moléculas do HLA, por isso, a compatibilidade HLA entre doador e receptor está associada a melhor sobrevida do enxerto, menores complicações após o transplante e mortalidade (FLOMENBERG et al., 2004; PEREZ, 2011; ZAGO;

FALCÃO; PASQUINI, 2013). Estudos mostram que incompatibilidade HLA resulta em maior incidência de falha pega do enxerto, DECH e diminuição da sobrevida global e sobrevida livre de doença (DEHN et al., 2008).

Com o surgimento do Registro Nacional de Doadores Voluntários de Medula Óssea (REDOME), que é atualmente o terceiro maior Registro de Doadores de Medula Óssea do mundo com mais de quatro milhões de doadores voluntários, aumentou-se consideravelmente as chances de um brasileiro encontrar um doador,

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visto que na população brasileira observa-se uma grande diversidade genética.

Quando não é encontrado um doador no REDOME, procura-se nos registros internacionais (ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2013; GALE et al., 2016; TORRES et al., 2017). O Gráfico 1 demonstra o número de doadores voluntários de medula óssea cadastrados no REDOME em janeiro de 2019.

GRÁFICO 1 - REGISTRO DO NÚMERO DE DOADORES VOLUNTÁRIOS DE MEDULA ÓSSEA DO REDOME

FONTE: REDOME (2019)

A intensidade do regime de condicionamento pode variar substancialmente, dependendo do diagnóstico e status de remissão, e também da idade do paciente e da presença de comorbidades e da avaliação do doador. Os regimes mieloablativos são os mais utilizados nos TCTH alogênicos, pois controlam a leucemia pela combinação de intensa terapia preparativa com o benefício do efeito do enxerto contra a leucemia, porém são uma das principais causas das complicações a curto e longo prazo, tal como a alteração do crescimento e desenvolvimento nas crianças.

Os regimes mieloablativos consistem em agentes alquilantes (únicos ou associados) com ou sem ICT sendo que a maioria dos regimes combina a ICT com outros agentes quimioterápicos. A ICT geralmente é usada na dose de 1200 a 1440 centiGray (cGy), usualmente na forma fracionada. Os agentes quimioterápicos mais comumente utilizados são a ciclofosfamida (CFA), inicialmente na dose de 200 mg/kg e após reduzida para 120 mg/kg e BU na dose de 16 mg/kg. Outros agentes são melfalano, etoposide, tiotepa e citarabina (BACIGALUPO et al., 2009; BITAN et al., 2014; GYURKOCZA; SANDMAIER, 2014; KATO et al., 2015; KITKO;

GATWOOD; CONNELLY, 2018).

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Os regimes de condicionamento de intensidade reduzida foram introduzidos para as crianças que têm morbidade pré-transplante ou são incapazes de tolerar o regime mieloablativo, pois diminui a toxicidade tardia do transplante e a taxa de mortalidade. No regime de intensidade reduzida as doses dos agentes alquilantes ou da ICT é reduzida em pelo menos 30%, sendo que a maioria dos regimes combina a fludarabina com agentes alquilantes como melfalano, tiotepa e BU em doses reduzidas ou fludarabina com dose reduzida de ICT; isso demonstra a dificuldade em se definir um regime de intensidade reduzida (BACIGALUPO et al., 2009;

GIRALT et al., 2009; BITAN et al., 2014; GYURKOCZA; SANDMAIER, 2014; KATO et al., 2015).

2.3 RECAÍDA

A maior causa de falha depois do TCTH em crianças com leucemia é a recaída da doença. Assim, a recaída é uma grande preocupação e sua incidência está diretamente relacionada ao estádio da doença no momento do TCTH, sendo mais frequente nos estádios mais avançados. A presença da DECH aguda ou crônica pode estar associada ao efeito do enxerto contra a leucemia ocasionando um efeito protetor contra a recaída da doença básica (JERNBERG et al., 2003;

ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2013; AFRAM et al., 2018). Ainda vale relembrar que a recaída é a principal causa de óbito para as doenças malignas nos primeiros 5 anos após o transplante (MAJHAIL; RIZZO, 2013).

2.4 COMPLICAÇÕES TARDIAS APÓS O TCTH

O TCTH é uma terapia efetiva para uma variedade de doenças hematológicas malignas e benignas (WINGARD et al., 2011; KÜNKELE et al., 2013;

BATTIWALLA et al., 2017). Ao final de 2012, alcançou-se a marca de quase um milhão de TCTH realizados no mundo, em 75 países (GRATWOHL et al., 2015). O número de TCTH continua a crescer, com mais de 65.000 transplantes realizados no mundo a cada ano (BATTIWALLA et al., 2017). A probabilidade de sobrevida ao longo prazo para receptores de TCTH continua a melhorar com os avanços das técnicas do transplante e dos cuidados de suporte, e espera-se nos EUA mais de

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500.000 sobreviventes do TCTH em 2030 (BATTIWALLA et al., 2017; MAJHAIL, 2017).

Pacientes que estão livres de doença por dois anos ou cinco anos depois do TCTH apresentam uma taxa de sobrevida em 10 anos superior a 80%, porém muitos estudos mostram que estes sobreviventes sofrem de significantes efeitos tardios que afetam a morbidade, mortalidade, qualificação no trabalho e qualidade de vida (MAJHAIL; RIZZO, 2013; INAMOTO; LEE, 2017; CHOW et al., 2017; MAJHAIL, 2017).

Os sobreviventes do transplante apresentam risco de complicações tardias, com mais de 90% apresentando pelo menos uma complicação e mais de 70% pelo menos três condições crônicas, sendo que estas podem demorar meses a anos para aparecer. Os fatores de risco relacionados ao transplante são: tratamento realizado antes do transplante, pacientes condicionados com ICT, altas doses de drogas quimioterápicas, desenvolvimento de sérias complicações depois do TCTH, medicamentos potencialmente tóxicos para os cuidados de suporte e DECH (BHATIA, 2003; BHATIA et al., 2011; REINFJELL; TREMOLADA; ZELTZER, 2017;

LAWITSCHKA; PETERS, 2018).

Comparando crianças transplantadas com as que foram tratadas apenas com quimioterapia, as que receberam transplante têm apresentado aumento substancial de sérias condições crônicas de saúde podendo envolver mais de um órgão e afetando a qualidade de vida global (BRESTERS et al., 2010; ARMENIAN et al., 2011; LEVY et al., 2013; BRESTERS et al., 2016; CHOW et al., 2016; CHOW et al., 2017; EISSA et al., 2017; REINFJELL; TREMOLADA; ZELTZER, 2017;

LAWISTSCHKA; PETERS, 2018). Além disso, os pacientes transplantados também apresentam risco aumentado de complicações tardias comparado com a população em geral (CHOW et al., 2017).

Reconhecendo a necessidade de um guia sobre um apropriado e sistematizado seguimento de longo prazo para os sobreviventes do TCTH, o Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR), o European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) e a American Society of Blood and Marrow Transplantation (ASBMT) reuniram um grupo de pessoas experientes em 2006 e publicaram um consenso de recomendações de práticas para diagnóstico e prevenção das complicações pós-transplante. Em 2011, para melhorar este consenso de 2006, o grupo anterior incluiu participantes da Asian-Pacific Blood and

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Marrow Transplantation Group (APBMT), do Bone Marrow Transplant Society of Australia and New Zealand (BMTSANZ), do East Mediterranean Blood and Marrow Transplantation Group (EMBMT) e da Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea (SBTMO). O consenso focou nos riscos enfrentados por crianças e adultos que sobreviveram seis meses ou mais após o transplante (MAJHAIL et al., 2012; PULSIPHER et al., 2012).

O Children’s Oncology Group (COG) também publicou uma série de recomendações (consenso de seguimento de longo prazo para sobreviventes de câncer na infância, adolescência e adultos jovens) que são baseadas em estudos de crianças sobreviventes de câncer em geral e não exclusivamente de sobreviventes de TCTH, mas que dá ênfase às exposições antes do transplante, sendo importante para esses pacientes que serão submetidos ao transplante (PULSIPHER et al., 2012; CHOW et al., 2016).

Vários estudos recentes trazem informações sobre as complicações tardias do TCTH e qualidade de vida dos sobreviventes, sendo que alguns estudos relatam complicações tardias em várias doenças ao mesmo tempo em adultos e crianças, outros estudos relatam as complicações nas leucemias agudas em adultos e crianças, sendo poucos os estudos somente de complicações tardias do transplante em pacientes pediátricos com leucemias agudas (NIEDER et al., 2011; MAJHAIL et al., 2012; PARSONS et al., 2012; PULSIPHER et al., 2012; CHOW et al., 2016;

CLAVERT et al., 2017; ATILLA et al., 2017; INAMOTO; LEE, 2013; LAWITSCHKA;

PETERS, 2018).

As complicações tardias podem ser divididas em complicações endocrinológicas, cardiovasculares, pulmonares, oculares, osteoarticulares, renais, neurológicas, gastrointestinais, auditivas, orais e doenças malignas secundárias.

Muitas destas complicações estão relacionadas à reconstituição imunológica e à presença ou não da DECH (BAKER; BRESTERS; SANDE, 2010; NIEDER et al., 2011; CHOW et al., 2016; ATILLA et al., 2017; MAJHAIL, 2017).

2.4.1 Complicações endocrinológicas

As complicações endocrinológicas estão entre as mais prevalentes em crianças que sobrevivem ao TCTH. Os fatores de risco dependem de uma variedade de fatores, incluindo, doença de base, terapia prévia ao transplante, idade ao

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transplante, regime de condicionamento utilizado (principalmente ICT), sexo do paciente e tratamento pós-transplante. As complicações tardias mais encontradas são as alterações de tireoide, déficit de crescimento, anormalidades no desenvolvimento puberal, infertilidade e diabetes (BAKER; BRESTERS; SANDE, 2010; DVORAK et al., 2011; MAJHAIL et al., 2012; CHOW et al., 2016; ATILLA et al., 2017; LAWITSCHKA; PETERS, 2018).

2.4.1.1 Anormalidades da tireoide

A alteração da tireoide é comum no pós-transplante e afeta até 50% dos sobreviventes, e pode ocorrer: hipotireoidismo, hipotireoidismo subclínico ou compensado, hipertireoidismo (raro) e carcinoma secundário de tireoide (BAKER;

BRESTERS; SANDE, 2010; DVORAK et al., 2011; MAJHAIL et al., 2012; CHOW et al., 2016; ATILLA et al., 2017). O uso de ICT foi inicialmente implicado como causa primária da alteração da tireoide, mas estudos recentes também incluem os regimes somente com quimioterápicos (particularmente o uso de BU) e idade abaixo de 10 anos no TCTH. Além disso, meninas apresentam maior risco de doenças da tireoide que os meninos (BAKER; BRESTERS; SANDE, 2010; CHOW et al., 2016; ATILLA et al., 2017; INAMOTO; LEE, 2017).

O hipotireoidismo após o transplante geralmente ocorre da alteração da glândula tireoide, sendo raro o hipotireoidismo decorrente de alteração da hipófise (associado a diminuição da velocidade de crescimento). Uma única dose de ICT é associada com uma incidência de 50% de hipotireoidismo, enquanto que a dose fracionada de ICT com 15%. A incidência relatada depois de condicionamento com BU e CFA é de 11%. A mediana do tempo de aparecimento do hipotireoidismo é aproximadamente 4 anos depois do transplante, sendo que ocorre em 30% dos pacientes com 25 anos de transplante. O tratamento com levotiroxina está indicado em todos os casos de hipotireoidismo franco (SOCIÉ et al., 2003; MAJHAIL et al., 2012; INAMOTO; LEE, 2017).

O hipotireoidismo subclínico, compensado, ocorre em 7-15% dos pacientes no primeiro ano após o transplante e ocorre quando o nível do hormônio estimulante da tireoide (TSH) encontra-se elevado e o nível de T4 livre está normal. Não está claro se estes pacientes devem ser tratados com levotiroxina, pois a maioria dos

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casos é leve, compensado e pode se resolver espontaneamente (SOCIÉ et al., 2003; MAJHAIL et al., 2012).

Doença maligna da tireoide ocorre entre 1,5 e 6,0 anos depois de irradiação de acordo com alguns estudos, porém outros sugerem um período de latência de até 40 anos, com um pico entre 15 e 25 anos depois da irradiação (DAHLLÖF;

HINGORANI; SANDERS, 2008).

Testes de função tireoidiana (TSH e T4 livre) devem ser realizados anualmente (DAHLLÖF; HINGORANI; SANDERS, 2008; MAJHAIL et al., 2012;

PULSIPHER et al., 2012; CHOW et al., 2016; BHATIA; ARMENIAN; LANDIER, 2017;

INAMOTO; LEE, 2017) e ultrassom da tiroide deve ser realizado conforme indicação clínica de todos os pacientes após o transplante (DAHLLÖF; HINGORANI;

SANDERS, 2008; PULSIPHER et al., 2012; CHOW et al., 2016).

2.4.1.2 Déficit de crescimento

O crescimento é regulado por fenômenos que resultam da interação de fatores genéticos, nutricionais, metabólicos, psicológicos e hormonais (função tireoidiana e produção de hormônios sexuais durante a puberdade) (SOCIÉ et al., 2003; DAHLLÖF; HINGORANI; SANDERS, 2008; SANDERS, 2008; DVORAK et al., 2011). O déficit de crescimento depois do TCTH pode ser devido a vários fatores, incluindo DECH crônica, uso de corticosteroides, estado nutricional ruim e deficiência do hormônio de crescimento (GH) (MAJHAIL et al., 2012; CHOW et al., 2016).

A deficiência de GH pode ocorrer depois de única fração de ICT de 10 Gray (Gy) ou ICT fracionada de 12 Gy e é mais comum entre os pacientes expostos à irradiação craniana adicional (especialmente se ≥18 Gy) (SOCIÉ et al., 2003;

SANDERS, 2008; BAKER; BRESTERS; SANDE, 2010; MAJHAIL et al., 2012;

LANDIER; ARMENIAN; BHATIA, 2015; CHOW et al., 2016; JACKSON et al., 2018).

Crianças mais novas (menores de 10 anos de idade ao transplante) apresentam risco maior para déficit de crescimento e significativa redução da altura final na idade adulta (SOCIÉ et al., 2003; SANDERS, 2008; DVORAK et al., 2011; MAJHAIL et al., 2012; CHOW et al., 2016). Regimes de condicionamento com CFA ou BU + CFA, em geral, apresentam taxas de crescimento dentro do normal (SOCIÉ et al., 2003;

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COHEN et al., 2008; DAHLLÖF; HINGORANI; SANDERS, 2008; DVORAK et al., 2011).

As crianças submetidas ao TCTH devem ter sua velocidade de crescimento monitorada anualmente, e se não tiverem um crescimento adequado devem ser acompanhadas em conjunto com o endocrinologista pediátrico para serem avaliados seus níveis hormonais. Os benefícios da suplementação do hormônio de crescimento não estão muito claros. Contudo, em crianças com deficiência de GH, a suplementação é geralmente prescrita (MAJHAIL et al., 2012; PULSIPHER et al., 2012; CHOW et al., 2016). A maioria dos estudos não relata aumento da incidência de neoplasia secundária após o uso de GH (MAJHAIL et al., 2012; RUTTER; ROSE, 2007; SANDERS, 2008) e sua resposta é melhor quando utilizado em crianças menores de 10 anos de idade e em meninas (COHEN et al., 2008; DAHLLÖF;

HINGORANI; SANDERS, 2008; SANDERS, 2008; DVORAK et al., 2011).

2.4.1.3 Anormalidades do desenvolvimento puberal e infertilidade

A puberdade é o período de transição de indivíduos imaturos sexualmente para indivíduos maduros sexualmente. Este período é acompanhado de mudanças substanciais nas gônadas e atividade do GH, desenvolvimento dos caracteres secundários e aumento da velocidade de crescimento (DAHLLÖF; HINGORANI;

SANDERS, 2008). O tempo de início da puberdade em meninas é normalmente de 8 a 13 anos de idade e se manifesta pelo aparecimento do botão mamário, enquanto em meninos a puberdade inicia com 9 a 14 anos de idade com o aumento do volume testicular (> 4 ml) (COHEN et al., 2008).

O desenvolvimento puberal normal é resultado da interação de vários fatores, como a produção do hormônio gonadotrofina liberado pelo hipotálamo, a produção de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH) pela hipófise e a produção dos hormônios sexuais pelas gônadas e o seu efeito no órgão alvo (COHEN et al., 2008; BAKER; BRESTERS; SANDE, 2010).

A disfunção gonadal é altamente prevalente em pacientes que receberam TCTH, com taxas de 92% para homens e 99% para mulheres. O grau de disfunção depende da idade no transplante, sexo (maior na mulher), terapia pré-transplante e regime de condicionamento (associada com ICT e o uso de BU) (SOCIÉ et al., 2003;

COHEN et al., 2008; MAJHAIL et al., 2012).

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Em meninos, as células de Sertoli (epitélio germinativo testicular) onde a espermatogênese ocorre são mais vulneráveis a irradiação e quimioterapia que as células de Leydig, que são responsáveis pela secreção de testosterona. Portanto, os níveis de testosterona são geralmente normais mesmo quando a espermatogênese está reduzida ou ausente. Desta maneira, alguns pacientes podem apresentar níveis elevados de FSH e LH caracterizando um hipogonadismo hipergonadotrófico mesmo com níveis normais de testosterona. Por isso, podem apresentar azoospermia ou oligospermia apesar dos níveis adequados de testosterona (SOCIÉ et al., 2003;

COHEN et al., 2008; BAKER; BRESTERS; SANDE, 2010). Muitos meninos (48-85%) submetidos ao TCTH experimentarão falência testicular (hipogonadismo hipergonadotrófico) com azoospermia (DVORAK et al., 2011). Alguns estudos sugerem em aproximadamente 53% dos pré-púberes expostos ao transplante apresentam atraso na puberdade ou desenvolvimento incompleto da puberdade (BAKER; BRESTERS; SANDE, 2010; DVORAK et al., 2011; KENNEY et al., 2012), enquanto outros sugerem que os pré-púberes apresentam puberdade normal (COHEN et al., 2008; MAJHAIL et al., 2012).

O ovário é particularmente sensível aos efeitos adversos do tratamento de câncer devido ao número finito de células germinativas presentes desde o período pós-natal. O tempo de vida reprodutiva é determinado pelos folículos, e o tratamento do câncer causa uma depleção acelerada dos folículos e início precoce da menopausa (antes dos 40 anos) (DVORAK et al., 2011). A falência ovariana depois do TCTH tem sido observada em 65-84% das receptoras pediátricas. A identificação da falência ovariana é importante porque enfatiza a necessidade de reposição hormonal com o intuito de melhorar a saúde cardiovascular e óssea. A exposição à ICT, BU e CFA (em altas doses, como nos regimes mieloablativos) está associada com a falência gonadal, enquanto que idade mais nova (pré-púbere) ao transplante está associada à preservação da função menstrual (BAKER; BRESTERS; SANDE, 2010; DVORAK et al., 2011; MAJHAIL et al., 2012; METZGER et al., 2013). Meninas pré-púberes podem entrar e progredir pela puberdade normalmente, enquanto que as pós-púberes frequentemente experimentam amenorreia com pouca recuperação da função ovariana com o tempo (SOCIÉ et al., 2003; BAKER; BRESTERS; SANDE, 2010; MAJHAIL et al., 2012).

A avaliação gonadal de meninos e meninas pré-púberes deve iniciar em 6 a 12 meses depois do transplante através de avaliação clínica (Escore de

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Desenvolvimento de Tanner) e endocrinológica (FSH, LH, estradiol ou testosterona).

A avaliação de todas as meninas e meninos pós-púberes que foram submetidos ao transplante deve ser realizada anualmente com a avaliação do desenvolvimento da puberdade, da função sexual e reprodutiva. Quando observado qualquer alteração estes pacientes devem ser tratados em conjunto com os especialistas (endocrinologista, ginecologista ou urologista) (MAJHAIL et al., 2012; PULSIPHER er al, 2012; CHOW et al., 2016).

Infertilidade é frequentemente relatada nos pacientes que receberam TCTH, principalmente mulheres. A incidência de gravidez é baixa (menor que 15%) para pacientes transplantados devido ao tratamento pré-transplante e este risco aumenta com a quimioterapia mieloablativa com ou sem uso de ICT que é realizada como preparação para o TCTH (SOCIÉ et al., 2003; HAMMOND; ABRAMS; SYRJALA, 2007; LOREN et al., 2011). Em mulheres transplantadas que foram expostas a ICT em alta dose há risco aumentado de parto prematuro e de recém-nascido de baixo peso, além disso, ocorre mais parto cesárea nessas pacientes (BAKER;

BRESTERS; SANDE, 2010; DVORAK et al., 2011; LOREN et al., 2011; MAJHAIL et al., 2012). Atualmente existem opções para preservar a fertilidade, como criopreservação de esperma e de células-tronco de espermatogônias nos meninos e criopreservação de oócitos e tecido ovariano nas meninas (LOREN et al., 2011;

BALDUZZI et al., 2017).

2.4.1.4 Diabetes

Diabetes tipo 2 tem sido descrita como um dos efeitos tardios do TCTH. Os fatores de risco incluem o diagnóstico (maior risco nos pacientes portadores de leucemias), raça não caucasiana, história familiar de diabetes e toxicidade a asparginase. A exposição à ICT também tem sido fortemente associada com dislipidemia, intolerância a glicose e maior risco de desenvolver diabetes mellitus e síndrome metabólica (HOFFMEISTER; STORER; SANDERS, 2004; DAHLLÖF;

HINGORANI; SANDERS, 2008; CHOW et al., 2016; NAKAGAWA et al., 2018).

Os pacientes pós-transplante devem coletar glicemia de jejum ou hemoglobina A1C a cada dois anos (CHOW et al., 2016; BHATIA; ARMENIAN;

LANDIER, 2017).

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2.4.2. Complicações cardiovasculares

Em comparação às outras complicações, as complicações cardíacas e cardiovasculares clinicamente evidentes depois do TCTH são raras. Os eventos cardíacos responsáveis pela mortalidade tardia dos receptores do TCTH correspondem a 3%. Contudo, as complicações cardiovasculares ainda são subestimadas. Os sobreviventes do transplante têm um risco quatro vezes maior de desenvolver doença cardiovascular comparado com a população geral (MAJHAIL et al., 2012; ARMENIAN; CHOW, 2014; ARMENIAN et al., 2017; BATTIWALLA;

TICHELLI; MAJHAIL, 2017).

O risco de doença cardiovascular é multifatorial, incluindo o pré-transplante (quimioterapia com antraciclina e radiação torácica), condicionamento no transplante, DECH e os fatores de riscos cardiovasculares (dislipidemia, hipertensão, síndrome metabólica, diabetes e composição corpórea anormal) (NIEDER et al., 2011; MAJHAIL et al., 2012; PULSIPHER et al., 2012; ARMENIAN; CHOW, 2014;

ARMENIAN et al., 2017; BATTIWALLA; TICHELLI; MAJHAIL, 2017; CHOW et al., 2017).

Os eventos cardíacos podem aparecer anos ou mesmo décadas depois do TCTH, e podem se manifestar como anormalidades subclínicas ou presentes como falência cardíaca congestiva ou angina. As complicações cardíacas incluem qualquer disfunção cardíaca, doença valvular do coração e arritmias cardíacas (TICHELLI; BHATIA; SOCIÉ, 2008; MAJHAIL et al., 2012; ARMENIAN et al., 2017;

ATILLA et al., 2017).

A doença cardiovascular envolve mudanças na rede vascular arterial e pode incluir doença cerebrovascular, doença isquêmica do coração e doença arterial periférica depois do transplante. Estes eventos cardiovasculares podem ter manifestações clínicas diversas, como acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, infarto do miocárdio, doença arterial coronariana crônica, dor isquêmica na perna ou gangrena (TICHELLI; BHATIA; SOCIÉ, 2008; MAJHAIL et al., 2012;

ARMENIAN et al., 2017; ATILLA et al., 2017).

A hipertensão tem uma incidência maior nos sobreviventes do TCTH do que na população geral. Os fatores de risco para hipertensão entre os pacientes pós- transplantados incluem transplante alogênico, aumento da idade, presença de obesidade e outros fatores de risco cardiovasculares. As medicações

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imunossupressoras para DECH, ICT, lesão renal e sexo masculino são citados como fatores de risco potenciais, mas geralmente não têm sido encontrados dados consistentes para serem considerados fatores independentes (DEFILIPP et al., 2016; ARMENIAN et al., 2017).

A alteração do metabolismo da glicose pode persistir além da fase inicial do transplante ou emergir durante o seguimento, como diabetes mellitus tipo 2, estado pré-diabético ou síndrome metabólica. A ICT é o fator de risco mais importante, além disso, encontramos o transplante alogênico, DECH aguda grau 2 a 4, dose cumulativa de prednisona, hábitos dietéticos desfavoráveis, baixa atividade física e história familiar de diabetes mellitus tipo 2 (TICHELLI; BHATIA; SOCIÉ, 2008;

BAKER; CHOW; STEINBERGER, 2012; DEFILIPP et al., 2016; ARMENIAN et al., 2017).

A dislipidemia é um forte fator de risco para a doença coronariana e isquemia na população geral e também é reconhecida sua relevância nos sobreviventes pós-transplante. Os fatores clínicos associados são transplante alogênico, história familiar, obesidade, ICT em alta dose, DECH aguda ou crônica e doença hepática crônica. Estudos mostram existir vários mediadores de risco, como uso de medicações imunossupressoras, endocrinopatias ou doença renal (TICHELLI; BHATIA; SOCIÉ, 2008; BAKER; CHOW; STEINBERGER, 2012;

DEFILIPP et al., 2016; ARMENIAN et al., 2017).

A associação de obesidade com diabetes e risco para doença cardiovascular é bem conhecido na população geral, porém a obesidade não é a maior preocupação ou achado entre os sobreviventes de longo prazo do TCTH.

Inicialmente, os trabalhos mostraram que a obesidade (avaliada pelo índice de massa corpórea – IMC) era maior no grupo de pós-transplantados comparados com seus doadores aparentados, e sendo atribuída a exposição à radiação, esteroides e longos períodos de inatividade. Contudo, estudos subsequentes revelaram que os sobreviventes podem ter um IMC normal e desenvolver significante alteração da composição corporal que resulta em aumento do percentual da massa gorda e redução da massa magra, a chamada obesidade sarcopênica (BAKER; CHOW;

STEINBERGER, 2012; DEFILIPP et al., 2016; ARMENIAN et al., 2017).

Para avaliar os riscos das complicações cardiovasculares em pacientes pediátricos submetidos ao TCTH devem ser mensurados peso, altura, IMC e pressão arterial em cada consulta ou pelo menos uma vez ao ano. Além disso,

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devem ser coletados exames de sangue para avaliação do perfil lipídico (colesterol total e frações e triglicerídeos), glicemia e insulina. Segundo Pulsipher et al. (2012) e DeFilipp et al. (2016) esses exames devem ser realizados a cada cinco anos e se apresentarem qualquer alteração deveriam ser coletados anualmente. Porém, segundo Majhail et al. (2012) esses exames devem ser realizados anualmente. Deve ser realizado tratamento adequado para os fatores de risco cardiovascular como diabetes, hipertensão e dislipidemia. Avaliações mais frequentes e se necessário realização de eletrocardiograma e ecocardiograma estão indicados para pacientes com alto risco de complicações cardíacas e com anormalidades pré-transplante.

Além disso, todos os sobreviventes do TCTH devem ser aconselhados e educados para um estilo de vida saudável (exercícios regulares, manutenção de peso adequado, não fumar e dieta saudável) (MAJHAIL et al, 2012; PULSIPHER et al, 2012; CHOW et al, 2016; DEFILIPP et al, 2016; ARMENIAN et al, 2017; ATILLA et al, 2017).

2.4.3 Complicações pulmonares

As complicações pulmonares estão associadas com significante morbidade e mortalidade após o TCTH. A alteração obstrutiva está presente na bronquiolite obliterante dentro do contexto de DECH crônica, tipicamente depois do primeiro ano do transplante, sendo encontrada somente em 10% das crianças submetidas ao transplante, mas tem alta mortalidade e morbidade. A alteração restritiva e a alteração da capacidade de difusão ocorrem depois desse período e são mais comuns depois do transplante, sendo encontradas em 20-40% e 35-80% dos sobreviventes pediátricos, respectivamente. A prova de função pulmonar pode estar alterada mesmo antes do transplante como resultado de tratamentos prévios, tal como quimioterapia ou irradiação para as doenças malignas. Depois do TCTH, a função pulmonar pode piorar nos primeiros dois anos, com alguma melhora nos anos seguintes, contudo a função pulmonar pode não retornar ao normal até 10 anos depois do transplante, e o distúrbio restritivo pode persistir durante todo este tempo. Felizmente, a maioria das crianças apresentam somente alterações leves a moderadas da função pulmonar e são assintomáticas, sendo que estas alterações são encontradas apenas pelo teste de função pulmonar. Os fatores de risco predisponentes são infecções, tratamento pré-transplante, transplante autólogo,

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regime de condicionamento com BU e ICT e DECH (SOCIÉ et al., 2003; DAHLLÖF;

HINGORANI; SANDERS, 2008; BAKER; BRESTERS; SANDE, 2010; MAJHAIL et al., 2012).

As complicações pulmonares tardias incluem síndrome da pneumonia idiopática, síndrome de bronquiolite obliterante e pneumonia em organização criptogênica (DAHLLÖF; HINGORANI; SANDERS, 2008; MAJHAIL et al., 2012).

A síndrome da bronquiolite obliterante é uma doença pulmonar obstrutiva, crônica e irreversível que pode ocorrer meses a anos depois do TCTH. Acomete 12- 14% dos pacientes que foram submetidos ao transplante alogênico e é quase exclusivamente encontrada em pacientes com DECH crônica. É caracterizada por dispneia, tosse ou sibilância, porém os pacientes podem se apresentar assintomáticos, sendo que a espirometria é característica e pode ajudar no diagnostico diferencial. O prognóstico é pobre e a taxa de sobrevida em 5 anos é menor de 20% naqueles pacientes que não respondem ao tratamento inicial (SOCIÉ et al., 2003; MAJHAIL et al., 2012; ATILLA et al., 2017).

Os pacientes expostos a agentes como ICT e BU e aqueles com história de DECH crônica devem ser avaliados anualmente para sinais e sintomas de disfunção pulmonar. Devem realizar o teste de função pulmonar um ano depois do transplante ou quando tiver idade apropriada (geralmente crianças conseguem realizar o teste ao redor dos seis anos de idade). A reavaliação da função pulmonar dependerá da clínica e achados iniciais do exame. Deve-se aconselhar evitar o cigarro (MAJHAIL et al., 2012; PULSIPHER et al., 2012; CHOW et al., 2016; BHATIA; ARMENIAN;

LANDIER, 2017).

2.4.4 Complicações gastrointestinais

As complicações tardias podem ser resultado de DECH crônica, hepatite crônica pelos vírus B e C, sobrecarga de ferro e doença veno-oclusiva. A etiologia da alteração hepática pode ser multifatorial, e uma cuidadosa anamnese, exame físico e revisar as medicações podem fornecer pistas. Além disso, o tempo do início e as anormalidades das provas de função hepática, história de hepatite pré- transplante, diagnóstico de DECH em outros locais, e número de transfusões sanguíneas pré e pós-transplante podem ser úteis na determinação da etiologia da

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doença hepática (SOCIÉ et al., 2003; FARACI et al., 2008; MAJHAIL et al., 2012;

CHOW et al., 2016).

A elevação das enzimas hepáticas é comum na fase aguda depois do TCTH e também ao longo prazo, com estudos em crianças e adultos mostrando a prevalência de recorrência ou persistência de enzimas hepáticas anormais de 1 a 10 anos de 10-57% (BAKER; BRESTERS; SANDE, 2010).

A hepatite B geralmente se apresenta como doença hepática leve a moderada. A infecção pelo vírus da hepatite C é frequentemente assintomática com variação dos níveis das transaminases como única manifestação na primeira década após o transplante. Contudo, a incidência cumulativa de hepatite C progredindo para cirrose é de 11% em 15 anos e 24% em 20 anos, mostrando ser maior em pacientes transplantados que em não transplantados (MAJHAIL et al., 2012; TUNCER et al., 2012; ATILLA et al., 2017; INAMOTO; LEE, 2017).

A sobrecarga de ferro ocorre devido a repetidas transfusões de células vermelhas sanguíneas e do aumento da absorção gastrointestinal de ferro no cenário de uma inefetiva eritropoese e condições inflamatórias, incluindo DECH.

Afeta a função cardíaca, endócrina e pancreática e aumenta o risco de infecções oportunistas. Sobrecarga de ferro significativa ocorre quando a ferritina excede 1000μg/dL. O padrão-ouro para o diagnóstico atualmente é a imagem de ressonância magnética T2*. O tratamento pode ser realizado com quelante oral ou sangria (NIEDER et al., 2011; MAJHAIL et al., 2012; PULSIPHER et al., 2012;

TUNCER et al., 2012; ATILLA et al., 2017; INAMOTO; LEE, 2017).

Uma complicação hepática tardia rara decorrente de quimioterapia e/ou TCTH (condicionamentos mieloablativos) é o desenvolvimento de hiperplasia nodular focal, caracterizada por uma transformação benigna do parênquima hepático em pequenos nódulos regenerativos (BAKER; BRESTERS; SANDE, 2010;

INAMOTO; LEE, 2017).

Testes de função hepática (bilirrubinas, fosfatase alcalina e transaminases) e ferritina devem ser realizados a cada 3 a 6 meses nos primeiros anos após o TCTH e depois pelo menos anualmente. Pacientes com aumento persistente de ferritina devem ser avaliados para sobrecarga de ferro e, se necessário, com estudos de imagem ou biópsia de fígado. Pacientes com hepatite B ou C devem ter a carga viral monitorada por Polymerase Chain Reaction (PCR) e consultar em conjunto com especialista. Além disso, todos devem ser aconselhados a limitar a ingestão de

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álcool e imunizar contra a hepatite A e B (MAJHAIL et al., 2012; PULSIPHER et al., 2012; MAJHAIL; RIZZO, 2013; CHOW et al., 2016).

2.4.5 Complicações renais e gênito-urinárias

Doença renal crônica é definida como uma diminuição na taxa de filtração glomerular menor que 60 mL/min/1,73m2 por pelo menos 3 meses ou mais, e ocorre em aproximadamente 20% dos pacientes submetidos ao TCTH. A incidência cumulativa de doença renal crônica após 5 anos de transplante varia de 4,4 a 43%

dependendo do tipo de transplante e do estágio da doença (NIEDER et al., 2011;

INAMOTO; LEE, 2017).

As alterações renais podem se apresentar depois do transplante como microangiopatia trombótica, síndrome nefrótica e doença renal crônica idiopática. Os fatores de risco para a doença renal crônica incluem idade mais velha ao transplante, DECH aguda e crônica, uso de ICT no regime de condicionamento, medicações para prevenir ou tratar DECH (por exemplo, os inibidores de calcineurina) e certas medicações (aciclovir, anfotericina B e aminoglicosídeos). A doença renal crônica idiopática é a mais comum e a sua associação com ICT é controversa (NIEDER et al., 2011; MAJHAIL et al., 2012; CHOW et al., 2016;

INAMOTO; LEE, 2017). Alguns estudos apontam que a DECH pode direcionar mediadores de células T aos túbulos renais e resultar em liberação de citocinas inflamatórias que podem causar lesão renal, manifestando-se por albuminúria ou franca proteinúria. Assim, a presença de albuminúria precoce (aos 100 dias de transplante) tem sido associada com subsequente doença renal progressiva e aumento da morbidade e mortalidade depois do transplante (NIEDER et al., 2011;

CHOW et al., 2016).

Alterações genitais graves associadas à DECH podem ocorrer em aproximadamente 12% das mulheres com ou sem associação com DECH sistêmica.

Nos homens é menos comum e pode resultar em fimose (MAJHAIL et al., 2012).

A pressão arterial sistêmica deve ser averiguada em cada consulta, pelo menos anualmente, investigada e tratada adequadamente em todos os pacientes submetidos ao TCTH. A função renal (coleta de nitrogênio ureico no sangue, creatinina sérica e proteína na urina) deve ser avaliada aos seis meses, um ano e após pelo menos anualmente para todos os pacientes. Aqueles com progressiva

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doença renal crônica devem ser encaminhados ao nefrologista para um tratamento em conjunto (MAJHAIL et al., 2012; PULSIPHER et al., 2012; CHOW et al., 2016;

BHATIA; ARMENIAN; LANDIER, 2017).

2.4.6 Complicações oculares

Existem três principais complicações oculares tardias depois do TCTH.

Complicações do segmento ocular anterior são a síndrome do olho seco (geralmente associada à DECH crônica) e catarata. A retinopatia microvascular isquêmica é uma complicação do segmento posterior do olho que está tendo seu reconhecimento aumentado e parece estar relacionada à exposição a irradiação (SOCIÉ et al., 2003;

FARACI et al., 2008; BAKER; BRESTERS; SANDE, 2010; MAJHAIL et al., 2012).

A catarata é a complicação ocular mais comum depois do transplante e ocorre frequentemente depois de exposição a ICT. Depois de dose única de ICT quase todos os pacientes desenvolvem catarata dentro de 3 a 4 anos. A ICT fracionada retarda o início e reduz a incidência de catarata para 40-70% em 10 anos pós-transplante. Em pacientes condicionados sem ICT, a probabilidade de desenvolver catarata em 10 anos é de 5-20%. Outros fatores de risco para desenvolver catarata são idade mais velha e uso de corticosteroides.

Aproximadamente 45% dos pacientes tratados com corticosteroides por longo período de tempo desenvolverão catarata em 10 anos. O tratamento da catarata é cirúrgico (SOCIÉ et al., 2003; FARACI et al., 2008; MAJHAIL et al., 2012; BHATIA;

ARMENIAN; LANDIER, 2017).

Uma rotina oftalmológica de controle, incluindo avaliação da acuidade visual e exame de fundo de olho, é recomendada uma vez ao ano (FARACI et al., 2008;

MAJHAIL et al., 2012; MAJHAIL; RIZZO, 2013; CHOW et al., 2016; BHATIA;

ARMENIAN; LANDIER, 2017).

2.4.7 Complicações orais

As complicações tardias envolvendo a cavidade oral são comuns depois do TCTH. Os fatores de risco mais importantes são a DECH crônica oral, o uso de irradiação e a idade do paciente no transplante (MAJHAIL et al., 2012; CHOW et al., 2016).

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Referências

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