R
ITUXIMAB NO TRATAMENTO DE VASCULITES SISTÉMICAS
Q
UAL É A EVIDÊNCIA
?
REVISÃO M.B.E.
Tânia Santiago
16 de Abril de 2013
Agenda
•
Introdução
•
Métodos
•
Resultados
•
Vasculites de grandes e médios vasos
•
Vasculites mediadas por ANCA
•
Vasculite crioglobulinémica
•
Vasculite associada a doenças sistémicas
Vasculitesprimárias: classificação e nomenclatura (CHCC, 2012)
Grandes vasos
Médios vasos
Pequenos vasos
•
Arterite de células gigantes
•
Arterite de Takayasu
•
Poliarterite nodosa
•
Doença de Kawasaki
•
Mediada por ANCA
•
Granulomatose com
poliangeíte (W egener)
•
Poliangeíte microscópica
•
Granulomatose eosinofilica
com poliangeíte
(Churg-Strauss)
•
Mediada por imunocomplexos
•
Doença de Anti-MBG
•
Vasculite crioglobulinémia
•
Vasculite por IgA
(Henoch-Schönlein)
•
Vasculite urticariforme
hipocomplementemica
(Anti-C1q Vasculitis)
Jennette et al. Arthritis Rheum 2013
Tratamento das vasculites sistémicas: considerações gerais
Indução
Manutenção
Refractariedade
Recidiva
Actividade da doença
Efeitos adversos
Morbilidade
Mortalidade
Rituximab: rational for its use
Adaptado de JA Gomez-Puerta et al., Autoimmunity Reviews 11 (2012)
Estratégia de procura
População
doentes adultos com “systemic vasculitis”, “vasculitis”, “ANCA-associated vasculitis”, “Wegener granulomatosis”, “microscopic polyangiitis”, “polyarteritis nodosa”, “Churg-Strauss syndrome”, “giant cell-arteritis”, “Takayasu” (...)
Intervenção
rituximab
Comparador
qualquer
Outcome
actividade da
doença,
remissão
completa,
remissão parcial,
eventos
adversos
Critérios de inclusão:
artigos em inglês, publicados até dia 1 de Abril de 2013, revisões sistemáticas,
meta-análises, RCTs, estudos observacionais, estudos open-label prospectivos,
guidelines/recomendações, case series.
Flowchart de selecção de artigos
Identificados
53 artigos
Incluídos
42 artigos
Excluídos titulo e/ou
abstract não relevantes ou
sem critérios de inclusão
(8)
Seleccionados para
leitura detalhada
45 artigos
Excluídos após leitura
detalhada (2)
Não obtidos (1)
Estratégia de procura
Estudos Nº meta-análise 1 revisão sistemática 1 randomizado e controlado 5 observacionais prospectivos 3 open-label prospectivo 4 observacionais retrospectivos 12 recomendações/revisões 3Rituximab no tratamento das vasculitesprimáriade grandes e médios vasos
Grandes vasos
Médios vasos
Pequenos vasos
•
Arterite de células gigantes
•
Arterite de Takayasu
•
Poliarterite nodosa
•
Doença de Kawasaki
•
Angeíte primária do SNC
•
Mediada por ANCAs
•
Granulomatose com
poliangeíte (W egener)
•
Poliangeíte microscópica
•
Granulomatose eosinofilica
com poliangeíte
(Churg-Strauss)
•
Mediada por imunocomplexos
•
Doença de Anti-MBG
•
Vasculite crioglobulinémia
•
Vasculite por IgA
(Henoch-Schönlein)
•
Hypocomplementemic
Urticarial Vasculitis
(Anti-C1q Vasculitis)
Rituximab no tratamento de vasculites de grandes e médios vasos
Vasculite Estudo Nº de doentes/Id ade Indicação do RTX Outcome Arterite de células gigantes1,2 case reports 2 R RC
Arterite de Takayasu3,4 case reports 4 R RC
Poliarterite nodosa5,6,7 case reports 3 R RC
R: refractário/doença recidivante; RC: remissão completa
•
A evidência baseada em case reports e pequenas séries de casos
•
Não há evidência robusta que sustente a recomendação para a utilização de
RTX nos casos refratários/recidivas de vasculites de grandes e médios vasos
•
Papel dos precursores e células B na Arterite de Takayasu?
Rituximab no tratamento da Granulomatoseeosinofílicacom poliangeíte
Grandes vasos
Médios vasos
Pequenos vasos
•
Arterite de células gigantes
•
Arterite de Takayasu
•
Poliarterite nodosa
•
Doença de Kawasaki
•
Angeíte primária do SNC
•
Mediada por ANCA
•
Granulomatose
eosinofilica com
poliangeíte
(Churg-Strauss)
•
Granulomatose com
poliangeíte (W egener)
•
Poliangeíte microscópica
•
Mediada por imunocomplexos
•
Doença de Anti-MBG
•
Vasculite crioglobulinémica
•
Vasculite por IgA
(Henoch-Schönlein)
•
Hypocomplementemic
Urticarial Vasculitis
(Anti-C1q Vasculitis)
Estudo Desenho do estudo Número de doentes/total OutcomeBouldouyre MA et al. 20097 case report 2/2 Não receberam infusão completa (broncoespasmo)
Donvik KK et al. 20098 case report 2/2 RC 1/2; RP 1/2
MJ et al. 20111 observacional
retrospectivo
9/9 RC 8/9; RP 1/9
Kauskik et al. 20069 case report 1/1 RC
Koukoulaki M et al. 200610 case report 2/2 RC 2/2
Lovric S et al. 20092 observacional
retrospectivo
1/15 RC
Roccatello D et al. 20083 observacional
prospectivo
1/7 RC
Pepper RJ et al. 200911 case report 2/2 RC 1/2; RP 1/2
Jones RB et al. 20094 observacional
retrospectivo
5/65 RC 4/5; RP 1/5
Saech J et al, 200912 case report 1/1 RP 1/1
Smith KG et al. 20065 open-label
prospectivo
1/11 RC
Wendt M et al. 20096 observacional
retrospectivo
1/13 RC ou RP
Rituximab no tratamento de GranulomatoseEosinofílicacom
Poliangeíte(Churg-Strauss):
conclusão
•
A evidência atual baseada em case reports e pequenas séries de casos (12 estudos,
20 casos), sendo muito escassa para recomendar o RTX como 1ª linha de tratamento
alternativo à indução com CYC
•
Nos casos refratários e/ou recidivantes, a resposta é semelhante à obtida nas vasculites
mediadas por ANCA
•
Dois casos de broncoespasmo graves durante a infusão
Bouldouyre MA et al, Ann Rheum Dis. 2009
•
PORTANTO, evidência pouco robusta para recomendação de RTX
Rituximab no tratamento das vasculites mediadas por ANCA
Grandes vasos
Médios vasos
Pequenos vasos
•
Arterite de células gigantes
•
Arterite de Takayasu
•
Poliarterite nodosa
•
Doença de Kawasaki
•
Angeíte primária do SNC
•
Mediada por ANCA
•
Granulomatose com
poliangeíte (Wegener)
•
Poliangeíte microscópica
•
Granulomatose eosinofilica
com poliangeíte
(Churg-Strauss)
•
Mediada por imunocomplexos
•
Doença de Anti-MBG
•
Vasculite crioglobulinémia
•
Vasculite por IgA
(Henoch-Schönlein)
•
Hypocomplementemic
Urticarial Vasculitis
(Anti-C1q Vasculitis)
RAVE
[Rituximab in ANCA-Associated Vasculitis]RITUXVAS
[Rituximab vs cyclophosphamide in ANCA-associated vasculitis]RATTRAP
[Infliximab or rituximab for refractory Wegener's granulomatosis:A prospective randomised multicentre
study on 17 patients]
Desenho do estudo Duplamente cego, randomizado Não-inferioridade Multicêntrico (9 centros, USA)
Open-label randomizado Dois grupos paralelo Multicêntrico (8 centros, Europa/Austrália)
Duplamente cego, randomizado Multicêntrico Nº de doentes 197 44 17 Randomização RTX vs controlo 99 RTX+PLC vs 98 CYC+PLC 1:1 33 RTX vs 11 CYC 3:1 9 IFX vs 8 RTX
Critérios de Inclusão (i) ANCA+ (ii) Doença grave (iii) BVAS/GW>3 (iv) Recente ou passado dg
(i) ANCA+ (ii) Envolvimento renal (iii) Dg recente
(i) Dça refractária/recidivante ANCA+
Cross-over permitido Sim Não, 3º pulso de CYC permitido no grupo do RTX Sim Diagnóstico RTX Controlo GW: MPA 3:1 GW 74,MPA 24, Inesp 1 GW 74, MPA 24 GW:MPA 1:1 GW 18, MPA 12, renal 3 GW 4, MPA 4, renal 3 GW 17 Idade (anos) 54 68 ? Dg recente (%) 49 100 -BVAS inicial RTX Controlo 8.5 8.2 19 18 ? Indução de remissão RTX Controlo GC+RTX GC+CYC p.o. GC+RTX+CYC(x2pulsos) GC+CYC RTX IFX Dose RTX CYC RTX Controlo GC 375mg/m2/semanax4 Placebo 2mg/kg/dia p.o. 1g MPDN i.v. PDN 1mg/kg p.o. Taper para 0 aos 5 meses
375mg/m2/semanax4 15mg/kg i.v. (x2pulsos) 15mg/kg i.v. (6-10 ciclos) MPDN 1g i.v. PDN 1mg/kg p.o. Taper para 5mg aos 6meses
375mg/m2/semanax4 - se RC ou RP: nova infusão aos M4, M8, M12 IFX: 3mg/kg D1 e D15 - se RC:3mg/Kg/mêsx6 - se RP: 5mg/Kg/mêsx12
RAVE
[Rituximab in ANCA-Associated Vasculitis]RITUXVAS
[Rituximab vs cyclophosphamide in ANCA-associated vasculitis]RATTRAP
[Infliximab or rituximab for refractory Wegener's granulomatosis:A prospective randomised multicentre
study on 17 patients]
Manutenção RTX Controlo
RTX nada (tapering GC) CYC AZA(2mg/kg/dia) aos 3-6 meses
RTX nada (tapering GC) CYC AZA aos 3-6 meses
?
Endpoints
Endpoint 1º 6/12 BVAS/GW=0
12/12
BVAS/GW=0 pelo menos 6/12
Eventos adversos graves 12/12 BVAS/GW=0 Outcome RTX vs controlo Todos os dtes Indução Dça recidivante 64 vs 53% (p<0.001) 64% vs 54% (NS) 67 vs 42% (p=0.01) 76 vs 82% (p=0.68) NA RTX vs IFX 62.5 vs 33.3
Endpoint 2º (i) Nº de flares (ii) BVAS/GW=0 com
PDN<10mg (iii) Dose cumulativa de GC (iv) Nº eventos adversos (v) SF-36
(i) Tempo para remissão (ii) Alteração no BVAS em
0-3/12 (iii) Alteração na TFG (iv) Dose de GC (v) SF-36/VDI scores
(i) Eventos adversos
Tempo para remissão (dias) NA 90:94 ?
Segurança (Nº de dtes, %) RTX vs controlo Eventos adversos graves Neo Morte 31% vs 39% 5% vs 1% 1% vs 2% 42% vs 36% 6% vs 0 18% vs 18% ? FOLLOW-UP Recidivas RTX, s/ manutenção CYC, manutenção c/ AZA
18 meses (Specks U et al., 2011)
36%
31%
24 meses (Jones RB et al., 2011)
21% 18%
30.6±15.4 RTX vs IFX 25% vs 66.6%
Rituximab no tratamento de Granulomatose com Poliangeíte e Poliangeíte Microscópica
•
3 RCTs: RAVE + RITUXVAS + RATTRAP
Stone J et al. N Engl J Med. 2010;363:221-232 Jones R for the EUVAS, N Engl J Med 2010;363(3):211-20 De Menthon et al. Clin Exp Rheumatol. 2011;29(1 Suppl 64):S63-71
•
Desenho do estudo:
•
Incluídos todos os RCTs envolvendo RTX em vasculite mediada por ANCA
•PubMed, EMBASE, e Cochrane databases até Junho de 2012
•
Estudos controlados não randomizados foram seleccionados para uma análise separada
•Os dados foram extraídos por dois revisores e analisados com o RevMan 5 software
Rituximab no tratamento de Granulomatosecom Poliangeítee
PoliangeíteMicroscópica:
conclusão
•
RTX teve eficácia semelhante à CYC nos casos com diagnóstico recente
•
RTX superior à CYC nos casos com recidiva
•
Os efeitos adversos foram semelhantes nos dois grupos
•
RTX constituiu uma alternativa à CYC, quer na na indução da remissão quer nos casos de recidiva
•
RTX recomendado (como alternativa à CYC) nos seguintes grupos:
1- mulheres pré-menopausicas >30 anos
2- doentes com elevado risco de infecção/infecção crónica
3- hipersensibilidade ou intolerância à CYC
4- doença maligna
Rituximab no tratamento de Granulomatosecom Poliangeíte(Wegener)
retro-orbitária:
evidência
•
>50% dos casos refractários têm taxas de remissão após RTX >80%
•
Martinez Del Pero M et al. (2009)
•
RC/RP em cerca de 88%, aos 6 meses
•
Pelo menos 2 ciclos e follow-up pelo menos de 6 meses
Estudo Nº doentes/to tal Outcome Aries et al., 2006 [6] 5/8 RP 1/5 Brihaye B, et al., 2007 [7] 2/8 RC ou RP 0/2 Henderson SR et al., 2009[13] 1/6 RP 1/1 Jeannin G et al., 2009 [16] 2/11 RC 2/2 Martienz Del Pero M et al., 2009 [23] 5/34 RC 4/5 RP 1/5 Omdal R et al., 2005 [25] 1/3 RP 1/1 Seo P et al., 2008 [28] 3/8 RC 2/3 RP 1/3
Conclusão:
RTX no tratamento com da vasculite crioglobulinémica
Grandes vasos
Médios vasos
Pequenos vasos
•
Arterite de células gigantes
•
Arterite de Takayasu
•
Poliarterite nodosa
•
Doença de Kawasaki
•
Mediada por ANCAs
•
Granulomatose eosinofilica
com poliangeíte
(Churg-Strauss)
•
Granulomatose com
poliangeíte (W egener)
•
Poliangeíte microscópica
•
Mediada por imunocomplexos
•
Doença de Anti-MBG
•
Vasculite crioglobulinémica
•
Vasculite por IgA
(Henoch-Schönlein)
•
Hypocomplementemic
Urticarial Vasculitis (Anti-C1q
Vasculitis)
De Vita et al., 2012 Sneller MC et al., 2012 Terrier et al, 21012 Desenho do estudo RCT multicêntrico RCT Open-label, 1 centro Retrospectivo Multicênctrico (81 centros) Tipo de vasculite Associada a VHC (maioria)
com manifestações graves (úlceras, GN activa ou neuroparia periférica)
Associada a VHC 30% conectivites (61 SS1ª, 5 LES, 2 DMTC, 2 ES, 2 CU, 1AR)
22% LBNH 48% idiopática Número de doentes 57 24 242 Randomização RTX vs controlo 29 RTX:30 CYC, GC, AZA 1:1 12 RTX :12 CYC, GC 1:1 102 vs 45 vs 55 vs 28 vs 12 Critérios de inclusão (i) Doença activa
(ii) Associada a VHC (refractariedade ou falência à ribavirina ou interferão alfa)
(I) Presença ou manifestações activas de crioglobulinémia associada a VHC (II) Falência de terapeutica
com ribavirina e interferão alfa
(i) Criogloulinémia mista não infecciosa
Indução da remissão RTX Controlo GC+RTX CYC ou GC ou AZA RTX+GC Controlo GC vs CYC+GC VS RTX+GC VS RTX+CYC Outcome proporção de doentes que mantiveram
tratamento aos 12m BVAS
BVAS=0 aos 6m Eficácia: Resposta clínica completa Tolerância - Infecções graves - Morte Resultados 64.3 vs 3.5% (p<0.0001) 60.7 vs 3.5% (p<0.0001) 83 vs 8% (p<0.001) Infecção grave 1/12 Eficácia: 44 vs 62 vs 64 vs 83% Infecçoes graves: 11 vs 9 vs 29 vs 42% Mortes: 9 vs 13 vs 11 vs 25% Follow-up (meses) 24 54 (9-77)
Limitações - Pouco nº de dtes com cv não infecciosa
- Amostra pequena - Dtes sem
maifestações graves
Rituximab no tratamento da vasculite crioglobulinémia
•
RTX demonstrou melhor eficácia, no entanto associado a maior número de infecções graves
(idade avançada, insuficiência renal (TFG<60ml/min), doses altas de GC)
•
Indicação do RTX na vasculite crioglobulinémia:
-
associada a VHC, refractária à terapêutica anti-retroviral, em combinação com esta,
caso esteja presente GN ou sintomas acompanhantes
-
activa, apesar de imunossupressão e/ou corticoterapia, nomeadamente em doentes
com linfoma de células B
Rituximab no tratamento de vasculites secundárias
Pequenos vasos
•
Associadas a doenças reumáticas
•
Artrite reumatóide
•
Lúpus eritematoso sistémico
Autor, ano Tipo de estudo Tipo de vasculite Nº de doentes/total
Indicação do RTX Outcome Resultado Limitações
Puércha et al, 2012 open-label retrospectivo Multicêntrico (12 centros) (AIR) Vasculite reumatóide 17 (i) Mononeurite multiplex 13/17 (ii) Vasculite cutânea 12/17 BVAS/RA= 0 Recidivas Eventos adversos 6M: - RC12/17 (71%) - RP 4/17 (24%) Recidivas (18%) Infecções graves (3/17) - Sem grupo controlo - Número pequeno de doentes Narvaez J et al, 2011 revisão sistemática Vasculite do SNC associado a lúpus 2/35 (i) Doença refractária Actividade da doença (SLEDAI) 2 RC - Número pequeno de dtes -Heterogeneidade da cohort Gottenberg JE et al, 2012 observacional prospectivo (AIR) S. Sjogren primário 8/86 (i) Crioglobuliné mia (5/8) (ii) Vasculite cutânea (3/8) Actividade da dença (ESSDAI) 6M: 5/8 (62.5%) - Observacional - Eficácia avaliada de acordo com opinião do médico
•
A evidência baseia-se essencialmente em case reports e estudos observacionais
•
A remissão completa foi atingida em cerca de ¾ casos refractários à terapêutica
convencional
•
A evidência apesar de pouco robusta sustenta o uso off-label do RTX
Rituximab: esquema ideal?
•
375mg/m
2/semana x4 vs 1g x2
•
Sem estudos comparativos, no entanto, as respostas não parecem ser diferentes
•
Um estudo retrospectivo de 65 doentes reportou que ambos esquemas
apresentavam taxas de remissão semelhantes (81 vs 75%, respectivamente)
Smith KG et al., Arthritis Rheum 2006
Rituximab: Re-tratamento? Imunosupressão após RTX?
•
Timing e dose subsequentes (estão por determinar)
•
Preditores de recidiva (monitorização de linfócitos B e ANCA-PR3)
Tipo de
estudo
Doentes
Follow-up
(meses)
Outcome
Resultado
MAINRITSAN[maintenance using rituximab in remission after vasculites]
RCT 114
GW 86; PM23; renal 5
28 Recidiva AZA=16 e 2 mortes RTX=2
