Chapitre III Les épines dendritiques et la plasticité structurale
III- 2-e) Mode de formation des nouvelles synapses : durant le développement et à l’âge adulte . 48
La formation de nouvelles connexions synaptiques est un processus dépendant du stade auquel il est étudié. En effet dans des réseaux neuronaux en développement, les règles seront différentes de ce qu’elles peuvent être dans un cerveau adulte dans lequel ce réseau est déjà établi. Selon le stade de développement, les fonctions de la formation de nouvelles synapses restent en elle-même très différentes : durant le développement cette plasticité apparaît naturellement pour former le réseau neuronal en interaction avec l’environnement, à l’âge adulte cette plasticité reste plus rare, puisqu’elle intervient principalement après une lésion cérébrale, un apprentissage ou bien encore l’exposition à des agents pharmacologiques (pour revue, Holtmaat et Svoboda, 2009). Les travaux étudiant la synaptogénèse utilisent bien souvent des modèles très variés, tels que la tranche organotypique ou aigüe, la culture primaire neuronale ou bien encore l’imagerie in vivo, chez l’animal jeune ou adulte. Cette variété de modèles pourrait expliquer les grandes controverses existant encore aujourd’hui sur le mode de formation des synapses pour lequel il existe plusieurs modèles hypothétiques.
De nombreux modèles de synaptogénèse existent, mais par souci de clarté nous n’en présenteront que deux. Un premier modèle de formation est celui dans lequel l’épine connecte physiquement un axone, cette connexion, via la signalisation intracellulaire induite par les molécules d’adhésions va induire une formation du bouton ainsi qu’une maturation de l’épine dendritique. Ce modèle est très intéressant d’un point de vue développemental puisque le réseau à ce moment n’est pas encore formé (pour revue, Holtmaat et Svoboda, 2009).
L’autre grand modèle de synaptogénèse est celui d’une connexion des nouvelles épines sur un bouton présynaptique préexistant enclenchant la maturation de l’épine et la formation d’une nouvelle zone active sur le bouton démontrés in vivo et ex vivo. Des études in vivo (Knott et al., 2006; Medvedev et al., 2012) et en tranches (Nagerl et al., 2007) réalisées en microscopie corrélative indiquent que le deuxième modèle semble valide.
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Figure 18. Deux modèles possibles de la formation de nouvelles synapses. a. La nouvelle épine (élément vert) se forme et vient contacter l’axone, induisant une cascade d’événements moléculaires menant à la formation concomitante du bouton présynaptique et de la maturation de l’épine dendritique. b. L’épine nouvellement formée vient se connecter à un bouton présynaptique préexistant, menant à la maturation de l’épine et la formation d’une deuxième zone active sur le bouton. Cet état de bouton multi synaptique peut être transitoire et une seule des épines ne va rester connectée après une phase de raffinement (d’après la revue de Holtmaat et Svoboda, 2009).
Un des critères essentiels à la synapse excitatrice est la présence d’une PSD. Dans l’étude de Knott et al. présentée précédemment, les nouvelles épines présentent une densité post synaptique en moyenne 4 jours après leur formation, montrant que la maturation in vivo peut-être lente et se terminer plusieurs jours après la naissance de l’épine. Le processus de maturation de la connexion synaptique a cependant été montré dans certains systèmes neuronaux comme beaucoup plus rapide : certaines études témoignent en effet d’une maturation ou d’une activité synaptique de l’épine autour des 15 heures après formation de l’épine, voire même à un temps inférieur à 1 heure (Nagerl et al., 2007; Zito et al., 2010).
Enfin un élément essentiel à la formation de la synapse une fois que l’épine a poussé est le contact des molécules d’adhésion cellulaires neuronales (que nous appellerons NCAM).
Ces protéines de la famille des immunoglobulines ont d’abord été considérées seulement pour leur rôle de maintien physique entre les éléments pré et post synaptiques. C’est au début des années 2000 qu’a émergé leur rôle d’élément déclencheur de la formation de la synapse. Le contact, de part et d’autre de la synapse induit des voies de signalisation intracellulaires nécessaires à cette maturation. Certains travaux semblent montrer que c’est au niveau pré-
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synaptique que cet effet est le plus rapide. Ces études montrent en effet que, rapidement après le contact entre l’épine et le bouton, de nombreuses protéines constituant la zone active se déplacent le long de l’axone pour atteindre cette région essentielle à l’activité de la présynapse. De façon intéressante, la seule présence de certaines molécules d’adhésions sur des cellules non neuronales permet la formation de l’élément présynaptique. Parmi ces NCAM, nous nous intéresserons plus particulièrement aux SynCAM, Neuroliguine et α/β Neurexine et aux intégrines (pour revue, Washbourne et al., 2004).
Les neuroliguines sont situées au niveau de la tête d’épines et liées, via leur domaine PDZ, à la PSD-95. Elles interagissent de façon hétérophile avec les α ou β- Neurexines situées à la membrane du bouton. Les neuroliguines constituent un lien direct avec la synaptogénèse, puisque leur expression dans des cellules non neuronales induit une formation de présynapse comme mentionné précédemment. En ce sens, une surexpression des neuroliguines dans les neurones à tendance à accroitre la densité protéique en Homer et PSD-95 dans la PSD. Et à l’inverse une diminution de leur expression induit une diminution du nombre de synapses. Les synCAM sont, tout comme les NCAM, suffisantes à la formation d’une présynapse. Ces CAM interagissent de manière homophile et sont impliquées notamment dans les réponses comportementale et la morphologie des épines en réponse à la cocaïne (Giza et al., 2012).
Enfin les NCAM peuvent en plus jouer des rôles directs dans la signalisation intracellulaire lors de la connexion synaptiques, c’est le cas notamment des intégrines. Ces NCAM jouent aussi un rôle dans la réponse comportementale à la cocaïne, en effet, elles interagissent avec Arg (Abelson-related gene) qui phosphoryle ensuite RhoGAP ayant pour conséquence d’inhiber la GTPase RhoA et déstabiliser les synapses. La souris KO pour le gène Arg présentent ainsi une hypersensibilité à la cocaïne (pour revue, Gourley et al., 2011).
III-2-f) La plasticité structurale adulte et son rôle dans le comportement
Les études montrant des corrélations entre les tâches comportementales et la formation de nouvelles épines sont légions, pour cette raison nous n’allons aborder seulement deux études aux caractéristiques originales dans lesquelles la spinogénèse n’est pas aléatoire et suit des patrons particuliers suivant les tâches accomplies.
La première que nous allons aborder est l’expérience de Fu et al., emblématique puisqu’elle est l’une des rares études à présenter une formation d’épines en clusters après une
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tâche comportementale répétée. Les auteurs ont suivi in vivo et jour après jour la formation de nouvelles épines dans la couche 5 du cortex moteur de souris à la suite de tâches motrices impliquant les pattes antérieures d’une souris. L’originalité de l’étude est que ces clusters ne se forment que si une même tâche est répétée alors que l’association de plusieurs tâches différentes successives induit quant à elle une pousse aléatoire des épines. Cette étude met en évidence un lien fort entre l’apprentissage moteur et la formation non stochastique de nouvelles épines pouvant donc favoriser cette mémorisation (Fu et al., 2012).
En ce sens, une autre étude du groupe du Dr Gan par Yang et ses collaborateurs présente le rôle du sommeil dans la consolidation de la formation d’épines suivant une tâche motrice de rotarod. Cette étude montre que durant le sommeil ayant lieu le jour de cette tâche, de nouvelles épines se forment et celles-ci n’apparaissent pas de façon aléatoires mais sur certaines branches de l’arbre dendritiques spécifiquement (Yang et al., 2014).
Ces études sont impressionnantes mais elles ne permettent pas d’établir une relation causale entre le phénomène de plasticité structurale et la formation de nouvelles synapses qui représente en quelque sorte le graal de la discipline. Ceci est principalement dû au fait qu’il est très difficile de cibler uniquement les épines nouvellement formées ou activées sans pour autant altérer les épines préexistantes ou les voies de signalisations essentielles à d’autres processus liés à la plasticité neuronale. De plus, la recherche d’un marqueur protéique spécifique des nouvelles épines semble être une tâche très difficile à accomplir. En conséquence très peu d’études ont pu montrer une relation de causalité directe entre les changements de morphologie des épines et les altérations comportementales. Un outil développé récemment dans l’équipe du Dr Kasai a néanmoins permis de montrer cette relation. Celui-ci est une construction génétique permettant l’expression d’une version photoactivable de Rac1 (Pa-Rac1), une petite GTPase qui lorsqu’elle est activée de façon prolongée induit un affaissement de l’épine (Hayashi-Takagi et al., 2015). Cette protéine est couplée à une version tronquée de la PSD-95, qui ne se lie pas aux protéines interagissant avec le domaine PDZ. Cette construction est sous le contrôle du promoteur de Arc (activity- regulated cytoskeleton-associated protein), un gène immédiat précoce très rapidement et fortement exprimé lors de l’activation neuronale. Ainsi la Pa-Rac1 nouvellement exprimée lors d’une tâche comportementale ira se loger préférentiellement vers les synapses activées.
Ils ont pu montrer que l’activation de cette Rac1 par la lumière induit un rapetissement voir une disparition des épines activées durant la tâche du rotarod et de manière très intéressante cela altère les performances de la souris. Cet effet est de plus spécifique d’une tâche donnée,
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puisque si une tâche différente est réalisée un jour plus tard, la disparition des épines activées lors de la tâche précédente n’a alors pas d’impact sur l’apprentissage de la nouvelle tâche.
D’autres outils sont en cours de développement, notamment dans le Max Planck Institute (Allemagne), permettant, avec des stratégies globalement similaires, de cibler et faire disparaître spécifiquement les épines nouvellement formées, en évitant de faire disparaitre les épines préexistantes, et ainsi étudier leur impact sur le comportement.
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