2) La pousse d’épine induite par ERK1/2 présente un mode de formation non stochastique . 186

ERK permet donc la pousse des épines et nous avons pu observer que celle-ci n’était pas modélisable informatiquement de façon totalement aléatoire. En effet les connexions observées réellement sous cocaïne sont plus élevées que celles observées informatiquement.

Ceci peut avoir deux explications : dans un premier temps les épines semblent démarrer leur pousse à proximité des épines existantes, l’activation des voies de signalisation à proximité de ces épines activées pourrait expliquer ce phénomène. Ensuite les têtes d’épines ont tendance à être accolées et former des clusters, de façon là aussi non aléatoire. Ces amas pourraient résulter d’un guidage des nouvelles épines vers les boutons pré synaptiques eux aussi pré existants. Est-ce que le léger spill over de glutamate autour du bouton peut être une explication plausible ? Certaines données dans la littérature semblent avancer cette théorie. La vérification expérimentale en tranche reste assez difficile à mettre en œuvre.

187

Un des effets de cette pousse possiblement guidée que nous observons est une augmentation du nombre de boutons innervant plusieurs épines. Cela a pour conséquence d’augmenter la synchronicité du système, ces boutons pouvant alors décharger en simultanée sur deux épines du même neurone.

Une fois le contact physique formé entre les éléments pré et post-synaptiques, les molécules d’adhésion telles que les synCAM ou bien encore les neuroliguine/neurexines vont participer à la formation de la zone active et aider à la maturation de la tête d’épine (pour revue, Washbourne et al., 2004).

V-3) La traduction dépendante de ERK comme point de contrôle critique pour la survie de l’épine

Une fois l’épine formée et connectée ou non à un bouton synaptique, vient une phase de consolidation précoce essentielle pour sa survie lors de laquelle a lieu une néo-synthèse protéique dépendante de la voie ERK via l’activation de MNK-1 ainsi que de l’activation de mTOR, activée par Akt elle-même activée par la cocaïne. D’un point de vue physiologique, que pourrait bien signifier cette traduction ? Mon hypothèse est que ce mécanisme est le témoin direct que l’épine est potentiellement un élément actif. La nouvelle synapse est activée par l’environnement lors de l’apprentissage d’une nouvelle tâche, prouvé par la présence de synthèse protéique, et représente donc potentiellement une trace mnésique intéressante à maintenir.

MNK-1 a été montrée comme responsable de la synthèse de Homer et de Arc dans les neurones. Ces deux protéines sont de grand intérêt puisqu’elles sont étroitement liées à la plasticité structurale en interagissant notamment avec le cytosquelette d’actine. Dans le cas d’Homer, son rôle dans la stabilité de la PSD est connu. En revanche Arc, en interagissant avec la cofiline va plutôt diminuer la stabilité du réseau neuronal. Il est possible que l’épine ait besoin d’une phase de déstabilisation du réseau d’actine afin de permettre les remaniements nécessaires afin de former la tête. Un peu comme lors de l’élargissement de la tête de l’épine avec une phase durant laquelle le réseau d’actine doit être labile.

3) Maintien des épines à plus long terme et rôle de la transcription

Enfin ERK peut jouer à plus long terme un rôle stabilisateur des nouvelles épines via les mécanismes transcriptionnels induits notamment par l’activation de Elk-1 et MSK-1.

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L’inhibition de la transcription n’a pas induit d’effet immédiat total sur l’augmentation en densité d’épine ou leur stabilité comme le fait l’inhibition de la synthèse de protéines. Nous émettons l’hypothèse que les effets transcriptionnels de ERK sont visibles plus tard, probablement 24 heures plus tard. En accord avec l’inhibition de la plasticité structurale induite par le blocage de Elk-1 lors de traitements chroniques à la cocaïne, l’analyse des épines ayant eu lieu 24 heures après la dernière injection (Besnard et al., 2011). Nous pouvons postuler qu’une pousse a lieu chaque jour de l’injection indépendamment de la transcription, mais que la transcription est indispensable pour maintenir les épines à long terme.

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Figure 22 : schéma récapitulatif hypothétique de la formation de nouvelles synapses lors de la première exposition à la cocaïne chez la souris.

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