Partie II Vers la synthèse du tricycle ABC de l’acide
III- Précédents effectués au laboratoire
Schéma 101
Figure 46
La rétrosynthèse de la figure 47, qui a été imaginée pour préparer le précurseur tricyclique VII, est convergente et repose sur une réaction de Michael diastéréosélective qui permettrait d’assembler les deux synthons précurseurs des cycles A et C.71
Quelques aménagements fonctionnels permettraient d’accéder au tricycle ABC cible à partir de la dicétone I. Celle-ci serait obtenue par décarboxylation du β-cétoester II, lui même résultat d’une rétro Diels-Alder et d’une isomérisation de la double liaison exométhylène du composé III.
Le cycle B pourrait être fermé par une cyclisation radicalaire 6-endo-trig du β-cétoester du composé IV sur l’oléfine trisubstituée. Enfin, une réaction d’addition conjuguée intermoléculaire entre le double accepteur de Michael VI et l’énolate V permettrait l’accès au précurseur IV. Cette étape est déterminante pour la synthèse puisque trois centres stéréogènes sont formés lors de cette réaction. Il avait été envisagé que l’addition de l’énolate devait se faire en anti de l’isopropényle.
O OH AcO
HO2C
H OH A H
B C
Acide hexacyclinique O O
I
O OTBS
TESO H
CO2R
OP
II
OR' OTBS
TESO H
CO2R
OP
O O
III
OR' OTBS
TESO H
CO2R
OP
O O
IV
O OTBS
TESO H
CO2R
OP
O
V
OTBS
TESO H
O RO2C
O
OP
VI +
OTBS TESO A H O
B C
VII
Figure 47
J. Toueg, au laboratoire, a commencé cette étude par la mise au point des conditions réactionnelles sur un modèle de double accepteur de Michael racémique désméthylé ; notamment l’acide de Lewis le plus adapté à ce système a été déterminé. Cependant, le contrôle de la sélectivité n’a pas été concluant.72
L’application des conditions optimisées au système nécessaire à la synthèse a donné des résultats contrastés puisque malgré des rendements trop faibles, un seul produit, l’adduit II-77, a été isolé possédant la bonne stéréochimie pour deux des centres sur les trois centres stéréogènes créés.
Même en utilisant cinq équivalents d’énolate II-76, le rendement n’a pas excédé 27%, ce qui s’est avéré insuffisant pour une étape déterminante (schéma 102).
72 Toueg, J. Thèse de doctorat, 2007, Ecole Polytechnique, Palaiseau.
OTBS TESO A H O
B C
OTBS H O O
H
H
H
H H
H
OTBS H O O
EtO2C H
H
OTBS H O O
EtO2C
H
HH H OTBS
H O
O EtO2C
H
H O H
H H M
CO2Et OP
O
+
Tricycle ABC cible I II
IV III V
VI
Fonctionnalisation Décarboxylation
Isomérisation de la double liaison du cycle B
& rétro Diels-Alder
Cyclisation radicalaire Michael
intermoléculaire
Schéma 102
L’étape suivante de cyclisation radicalaire employant de l’acétate de manganèse et de l’acétate de cuivre a été réalisée avec un rendement de 37% en produit désiré II-78 dans des conditions non optimisées. A ce stade le Dr. Toueg a jugé que le faible rendement obtenu était dû au manque de réactivité du partenaire énolate à cause du fort encombrement stérique généré par la copule chirale. Il était donc raisonnable d’utiliser une copule chirale moins encombrée stériquement : un acétonide précurseur optiquement actif a été choisi.
Les étapes clés de la synthèse n’ont pas été remises en question. Le tricycle ABC serait obtenu par réaction de décarboxylation de l’ester, puis une réaction d’oléfination de Corey-Winter permettrait d’obtenir la cétone α,β-insaturée sur ce cycle C. La double liaison du cycle B serait isomérisée en double liaison intracyclique et la cétone du cycle A serait réduite de manière diastéréosélective (I). L’intermédiaire I pourrait être obtenu par cyclisation radicalaire 6-endo-trig du composé II précurseur du bicycles AC. Le composé II pourrait être obtenu par réaction d’addition conjuguée entre le double accepteur de Michael II-75 et l’énolate énantiopur formé in situ par addition de n-BuLi sur l’éther d’énol silylé III (figure 48).
OTBS H
O
O EtO2C
H
H H OTBS H
H O
O EtO2C
H
H H TMSO
H H
CO2Et OTBS
O
1- ZnCl2
2-
+ n-BuLi (5 équiv) THF/Tol 4:1 -78°C -15°C
Rdt 27%
1 seul adduit II-75
II-76 Mn(OAc)3
Cu(OAc)2 EtOH, TA Rdt 37%
II-77 II-78
Figure 48
Les précurseurs optiquement purs obtenus, une étude a été menée par J. Toueg pour la réaction d’addition de Michael. En faisant varier les combinaisons de solvants, une tendance importante a été notée à savoir, dans l’éther éthylique comme solvant, le diastéréomère II-80’ est majoritaire avec un rapport 7:1, alors que dans un mélange DMF/THF 4:1, le diastéréomère II-80 nécessaire à la synthèse est majoritaire dans un rapport non reproductible de 5:1 à 7:1 (schéma 103).
Ces conditions, étant les meilleures obtenues, ont été retenues et la synthèse a été ainsi poursuivie.72,73
Schéma 103
73 Toueg, J.; Prunet, J. Org. Lett. 2008, 10, 45-48.
OTBS
TESO
H O
A B
C H
H
H Tricycle ABC cible
OTBS H
O
EtO2C H
O H O
O Décarboxylation,
Corey-Winter, isomérisation,
& réduction cétone
OTBS H
O
EtO2C H
O H O
O Cyclisation radicalaire
CO2Et O
TBSO
O O OTMS +
Addition de Michael
I
III II II-75
A C A C
A B
C
TMSO
CO2Et OTBS
O
1- ZnCl2
2-
+ n-BuLi (3.3 équiv) THF/DMF 1:4
-78°C 0°C II-75
O O
(3 équiv)
EtO2C OTBS
O O
O O H H II-79
II-80 II-80'
EtO2C OTBS
O O
O O H H +
Rdt 60% II-80/II-80' = 5:1 à 7:1
La cyclisation radicalaire optimisée permet l’accès au tricycle II-81 avec un rendement de 50% (schéma 104). Initiée par de l’acétate de manganèse (III), cette cyclisation radicalaire a été effectuée dans un mélange très particulier 2,2,2-trifluoréthanol/acide acétique. Le composé cyclisé II-81 est engagé dans une réduction diastéréosélective contrôlée par la géométrie du tricycle pour obtenir le produit réduit II-82.72
Schéma 104
La stéréochimie en α de l'ester II-81 a été déterminée ultérieurement après réduction de l’ester en alcool primaire II-83 et par effet nOe il a été prouvé que ce substituant est dirigé vers la face β (figure 49).72
Figure 49
Plusieurs essais de décarboxylation dans différentes conditions ont été effectués et finalement cette réaction s’est avérée plus compliquée que prévu sur un ester éthylique, puisque les fonctions présentes sur la molécule ne tolèrent pas les conditions testées.
EtO2C OTBS
O O
O O H H
II-80
EtO2C OTBS
O
H
II-81
O O
H O Mn(OAc)3 (2 équiv) H
Cu(OAc)2 (2 équiv) CF3CH2OH/AcOH 10:1
TA Rdt 50%
EtO2C TBSO
HO
H
II-82
O O
H 1- CeCl3.7H2O, H
(2 équiv), 1h 2- NaBH4 MeOH, -78°C Rdt 40%
HO OMe
OTBS
O
H
II-83
O O H O H
OH nOe