Le tricycle ABC par P. A. Clarke et ses collaborateurs

Schéma 83

Cette étude a permis de démontrer sur un modèle desméthylé la viabilité de cette voie comme alternative aux réactions d’hétéro Diels-Alder transannulaires pour accéder au tricycle DEF du FR182877 mais également au tricycle DEF de l’acide hexacyclinique.

cycle C permet de voir la structure du bicycle AB fonctionnalisé III. Le cycle A serait fermé par cyclisation réductrice 5-exo-trig d’un radical cétyl sur une double liaison (IV). Suivant les deux déconnections sur la figure 40 appliquées au cyclohexène V, un simple diène/diènophile lié par un espaceur serait nécessaire comme substrat de départ. Les auteurs ont désiré se laisser plusieurs choix concernant le type de partenaire diènophile, alcyne ou alcène, liés à un diène par un espaceur ester ou hydroxamate VI. Une déconnection évidente au niveau de l’espaceur nous amène aux précurseurs de la réaction de Diels-Alder VII et VIII (figure 39).⁶²

Figure 39

Les réactions de Diels-Alder intramoléculaires, sur des substrats comprenant des espaceurs esters fumarates avaient montré précédemment une faible sélectivité endo/exo. De plus une compétition avec des réarrangements sigmatropiques avait été problématique.⁶³ Les auteurs se sont donc orientés vers le choix de liens hydroxamates. En effet, le groupe de T. Ishikawa a montré que                                                                                                                

62 Clarke, P. A.; Rolla, G. A.; Cridland, A. P.; Gill, A. A. Tetrahedron 2007, 63, 9124-9128.

63 Clarke, P. A.; Davie, R. L.; Peace, S. Tetrahedron 2005, 61, 2335-2351.

O OH AcO

HO₂C

H OH A H

B C

Acide hexacyclinique O O

OTBS TBSO

Br H

OTBS TBSO

Br H

OBn O

TBSO

Br OBn

H H

X O

Br OBn

H H

BnO Br

X O

Br BnO VI

V IV III

I

+ Diels-Alder

& addition conjuguée

Cyclisation Réductrice

O OTBS

CO₂t-Bu OTBS

TBSO

Br H

II

O

VII VIII

HO

O X

R

R = H ou CO₂Et X = O ou NBnO

l’utilisation du N-benzyl hydroxamate comme espaceur permet d’avoir un contrôle donnant exclusivement l’adduit de Diels-Alder endo, requis pour la synthèse du cycle B (schéma 84).⁶⁴

Schéma 84

En effectuant la réaction de Mitsunobu nécessaire à la préparation du précurseur diène/diènophile de type I de la réaction de Diels-Alder intramoléculaire, Clarke et coll. ont obtenu directement un mélange 1:1 de produit endo et exo de l’adduit de Diels-Alder avec un rendement de 78% (schéma 84). Cette perte de diastéréosélectivité est probablement due à un environnement électronique différent dû aux substituants particuliers présents sur le diène ainsi que sur le diènophile. Au vu de ces résultats, et puisque les deux diastéréomères sont séparables par chromatographie, il a été décidé d’élargir la synthèse au FR182877, puisque le diastéréomère II-17 possède la configuration de l’acide hexacyclinique et le diastéréomère II-17’ possède quant à lui la configuration du FR182877.

                                                                                                               

64 Ishikawa, T.; Senzaki, M.; Kadoya, R.; Marimoto, T.; Miyake, M.; Izawa, M.; Saito, S. J. Am. Chem. Soc.

HO

Br OBn O

BnN CO₂Et

OH

BnN O

CO₂Et

Br O

OBn

BnN O

CO₂Et

Br O

OBn H

+ TBAD, PPh₃

THF, Rdt 78%

II-17 1:1 II-17'

O BnN

O

R³ R²

BnN O

R³ R² O

H R'

R

R R'

Me Me

R¹ H

R² H

R³ Me II-12

II-13

Conditions R¹

H H R R'

SPh H H

90°C, 10h, Tol

II-14 Me H Me SPh H

II-15 H Me H H Me

90°C,17h, Tol 90°C, 20h, Tol

TA, 1h, THF

Rdt 83%

80%

97%

44%

Méthodologie d'Ishikawa

II-16

Essai de Clarke N

O

Bn OR¹ R²

R³ R H

R' R¹

I endo II

L’étape suivante consistait en un clivage réducteur de la liaison N-O de l’hydroxamate. De nombreuses conditions réactionnelles ont été testées et les seules conditions qui ont permis d’isoler proprement des produits issus du clivage de la liaison N-O sont l’iodure de samarium dans le THF avec des rendements faibles de 47% et 26%, non acceptables pour la suite de la synthèse.

Les espaceurs de type ester, bien qu’ils se soient déjà avérés problématiques dans le cas de cyclisations de Diels-Alder sur des triènes, ont donc été repris par les auteurs mais cette fois-ci avec un groupement propiolate comme diènophile. La jonction de cycles A et B cis serait obtenue après une addition conjuguée lors d’une étape ultérieure (schéma 85).

Schéma 85

Le produit II-18 en présence d’acide propiolique, dans les conditions de Mitsunobu donne le diènyne II-19 avec un rendement de 88%. Ce dernier mis dans des conditions de cyclisation thermique permet d’obtenir l’adduit de Diels-Alder II-20 avec un rendement de 80%. Puis, le substituant vinylique est introduit via l’addition de bromure de vinylmagnésium catalysée par des sels de cuivre (I) pour fournir le produit II-21. Les deux nouveaux centres stéréogènes sont générés avec une grande diastéréosélectivité probablement du fait que l’addition conjuguée et la protonation de l’énolate s’effectuent sur la face convexe β qui est la face la moins encombrée de la molécule (figure 40).

O O

Br BnO PPh_3, DIAD, HCCCO₂H

THF, 0°C Rdt 88%

OH

Br BnO

II-18 II-19

O O

H

Br

OBn BHT, Tol

Reflux Rdt 80%

II-20 CuBr.SMe₂ THF, -78°C Rdt 91%

MgBr

II-21

O O

Br OBn

H H

Figure 40

Le produit vinylique II-21 est débenzylé par un complexe chlorure de bore-sulfure de diméthyle, puis l’alcool primaire obtenu est oxydé en aldéhyde II-22 avec du periodinane de Dess- Martin; aucun signe de migration de double liaison dans un système conjugué avec le groupement carbonyle n’a été détecté. L’aldéhyde est mis en réaction avec du bromure de vinylmagnésium de manière à générer un mélange d’alcools diastéréomères II-23 qui est engagé directement dans une réaction de fermeture de cycle par métathèse pour donner II-24 avec un rendement de 69%. A ce stade, comme le produit cyclisé II-24 manque de fonctionnalités pour effectuer une élaboration efficace du tricycle DEF, une métathèse ènyne a été imaginée comme alternative (schéma 86).

Schéma 86

L’aldéhyde II-22 a été traité par bromure de propynylmagnésium pour générer l’alcool propargylique II-25 avec un rapport de diastéréomères 2,5:1 et un rendement de 76% (schéma 87).

Quantitativement, l’alcool est protégé sous forme d’éther silylé II-26, qui est ensuite engagé dans

O O

H

OBn

"Cu"

Br

O O

H

OBn Br Face ! H

H

II-21

O O

Br OBn

H H

II-22

O O

Br O

H H

II-23

O O

Br HO

H H

O O

Br

H H

H OH H

II-24

Grubbs II CH₂Cl₂ Rdt 69%

MgBr THF, -78°C

Rdt 48%

1- BCl₃.SMe₂ CH₂Cl₂ Rdt 82%

2- DMP, CH₂Cl₂ Rdt 100%

une réaction de métathèse enyne dans le toluène à reflux, en présence du catalyseur de Grubbs II pour donner le bicycle BC II-27.

Schéma 87

Le cycle C de l’acide hexacyclinique étant dépourvu de groupement hydroxyle secondaire, donc des études ont été menées en vue de déshydroxyler ce précurseur de cycle C. Les auteurs se sont orientés vers une étude à un stade préliminaire, c’est à dire sur l’intermédiaire II-25 et non pas sur le produit II-27 déjà cyclisé par métathèse enyne : celui-ci trop fonctionnalisé présenterait des incompatibilités au vu des méthodes envisagées pour cette déshydroxylation. Une complexation par du Co2(CO)8 dans les conditions de Nicholas permet de masquer la triple liaison et ainsi éviter toute réaction secondaire avec la triple liaison lors de la déshydroxylation. Un traitement au TFA puis une réduction avec du borohydure de sodium permet d’avoir le produit méthylénique réduit (schéma 88). Il restait ensuite à décomplexer la triple liaison par une oxydation au Fe(NO3)3.9H2O et finalement, le produit acétylénique II-28 est récupéré avec 37% de rendement global. La réaction de métathèse ènyne a néanmoins été testée et le produit II-29 escompté a été récupéré accompagné par un sous-produit II-30.

II-22

O O

Br O

H H

II-25

O O

Br

H H

HO THF, -78°C

Rdt 76%

MgBr

II-26

O O

Br

H H

TESO TESCl, Im

CH2Cl2

Rdt 100%

II-27

O O

Br

H H

OTES H

H Grubbs' II CH₂=CH₂ Tol, reflux Rdt 71%

Schéma 88

La formation du produit II-29 est issue de l’une des deux possibilités reportées sur la figure 41. Dans la première possibilité, le carbène se forme d’abord sur la double liaison pour donner IIb et il s’ensuit une cyclisation sur la triple liaison qui conduit à IIIb. Alternativement, le catalyseur réagit avec la triple liaison pour conduire à IIc de manière régiosélective vers le milieu du cycle avant la cyclisation avec la double liaison qui donne IIIc. Egalement, deux autres mécanismes sont plausibles pour expliquer la formation du sous-produit II-30. La première voie commence par réaction du catalyseur sur la double liaison puis sur la triple liaison pour donner l’intermédiaire métallocycle IIIa très tendu,⁶⁵ c’est pour cela que cette possibilité ne semble pas très plausible.

Dans la quatrième possibilité, le catalyseur réagit préférentiellement avec la triple liaison et de manière régiosélective donnant IId, le ruthénium se plaçant proche du méthyle avant de réagir avec la double liaison pour fournir IIId.

                                                                                                               

II-25

O O

Br

H H

HO II-28

O O

Br

H H

1- Co₂(CO)_8, CH₂Cl₂ 2- TFA, NaBH₄ 3- Fe(NO₃)₃.9H₂O Rdt 37%

Grubbs' II CH₂=CH₂ Tol, reflux

II-29 Rdt 55%

O O

Br

H H

II-30 Rdt 22%

O O

Br

H H H

H

H H

+

Figure 41

Il est possible que le produit unique II-27 provenant de la cyclisation par métathèse de II-26 soit encombré stériquement par le groupement silyléther et ainsi force le catalyseur à réagir selon un mode ène-puis-yne. Si le substituant silyléther n’est pas là, un mode yne-puis-ène semble entrer en compétition et ainsi II-29 et II-30 sont formés. Une autre explication peut-être proposée par une complexation de l’atome d’oxygène du groupement silyléther sur le ruthénium, ce qui conduirait à une formation régiosélective de l’intermédiaire IIc puis au produit II-27.⁶⁶ Ainsi sans le substituant silyléther, il n’y aurait aucun contrôle et un mélange des deux produits serait obtenu.

A cause du faible rendement obtenu lors de la déshydroxylation lors de la réaction de Nicholas et également du mélange obtenu lors de la métathèse ènyne, les auteurs ont préféré travailler sur la formation du cycle A en partant du composé II-21 (schéma 89).

La synthèse commence par une réduction au DIBAL-H de la lactone II-21 pour donner le lactol II-31 sous forme d’un seul diastéréomère dont la configuration fut confirmée par diffraction des rayons X. Par action de 1,2-éthanedithiol en présence du tétrachlorure de titane, le produit II-32 est isolé avec un rendement de 79% puis engagé dans une réaction d’oxydation de l’alcool primaire pour donner l’aldéhyde II-33. Il est intéressant de noter que ces condtions ont permis d’oxyder                                                                                                                

66 Niethe A.; Fischer, D.; Blechert, S. J. Org. Chem., 2008, 73, 3088-3093.

RuX₂Ln

RuX₂Ln

RuX₂Ln

RuX₂Ln

Ru

RuX₂Ln

RuX₂Ln

RuX₂Ln I

ou IIb IIIb IVb

ou IIc IIIc IVc 1

2

3

4

IId IIId IVd IIIa IVa

l’alcool sans isomérisation de la double liaison en système conjugué. L’alcool secondaire II-34 est isolé après addition de bromure de vinylmagnésium sur l’aldéhyde et cette addition est diastéréosélective avec un rapport 30:1 en faveur du produit Felkin-Ahn (schéma 89). La configuration du centre créé par cette addition est celle requise pour la poursuite de la synthèse.

Schéma 89

Après protection de l’alcool secondaire II-34 sous forme d’éther silylé II-35, plusieurs agents oxydants ont été testés pour transformer la fonction dithiolane en aldéhyde II-36 et finalement la combinaison MeI, Ag2CO3, MeCN/H2O a été retenue. L’aldéhyde II-36 obtenu, il ne restait plus qu’à effectuer la cyclisation du cycle A. Après optimisation des conditions réactionnelles, l’iodure de samarium et un mélange HMPA/H2O ont été retenus, et un rendement de 59% en produit II-37 a été obtenu ainsi que 6% de dimère.^67,68 L’alcool II-37 formé a ensuite été protégé (schéma 90).

                                                                                                               

67 a) Grové, J. J.; Holzapfel, C. W.; Williams, D. B. G. Tetrahedron Lett., 1996, 37, 1305-1308. b) Grové, J.

J.; Holzapfel, C. W.; Williams, D. B. G. Tetrahedron Lett., 1996, 37, 5817-5820.

II-21

O O

Br OBn

H H DIBAL-H, Tol

-78°C Rdt 81%

II-31

O OH

Br OBn

H H

II-32

Br OBn

H H

HO S S

TiCl_4, CH₂Cl₂

-78°C Rdt 79%

HS SH

II-33

Br OBn

H H

O S S

Br OBn

H H

S S HO

Br OBn

H H

S S TBSO

II-34 II-35

SO₃.Pyr, DMSO i-Pr₂EtN, CH₂Cl₂

Rdt 93%

MgBr THF, -100°C

Rdt 80%

TBSOTf 2,6-Lut CH₂Cl_2, -20°C

Rdt 83%

H H Br O

H S S

MgBr

Modèle de Felkin-Ahn

Schéma 90

Après formation du bicycle AB et confirmation de la structure par diffraction aux rayons X, l’étude de la formation du cycle C a pu être envisagée. Après débenzylation du composé II-38, une oxydation quantitative au moyen de périodinane de Dess-Martin permet d’avoir l’aldéhyde II-39 qui est directement engagé dans la réaction d’addition de bromure de propynylmagnésium. Le mélange 4:1 de deux diastéréomères II-40 et II-40’ a été séparé (schéma 91).

Br OBn

H H

S S TBSO

II-35

Br OBn

H H

O TBSO

II-36

Br OBn

H H

II-37 TBSO

OH MeI, Ag₂CO₃

MeCN/H₂O Rdt 89%

SmI_2, HMPA H₂O THF, -78°C

Rdt 59%

Br OBn

H H

II-38 TBSO

OTBS TBSOTf

2,6-Lut CH₂Cl_2, -60°C

Rdt 99%

Schéma 91

L’alcool diastéréomère majoritaire II-40 est protégé par un TMS pour donner II-41 qui est mis en réaction de métathèse ènyne (schéma 92). Malheureusement, le cycle à six chaînons II-42 a été isolé, cycle analogue à celui obtenu auparavant (II-30). Ceci prouve bien que ce n’est pas l’éther silylé qui rend la réaction régiosélective quand au positionnement du ruthénium et la formation du cycle à cinq chaînons comme il avait été suggéré auparavant. A ce stade aucune proposition n’a pu être émise pour expliquer ce résultat.

Br OBn

H H

II-38 TBSO

OTBS

Br O

H H

II-39 TBSO 1- BCl₃.SMe₂ OTBS

CH₂Cl_2, reflux Rdt 92%

2- DMP, CH₂Cl₂ Rdt 100%

MgBr THF, -78°C Rdt 60%

Br OH

H H

II-40' TBSO

OTBS

H Br

OH

H H

II-40 TBSO

OTBS

H +

1:4

Schéma 92

Après cet échec, une ultime tentative a quand même été entreprise, utilisant une simple fermeture de cycle par métathèse qui avait déjà fonctionné pour la préparation du produit II-24 (schéma 93).

Schéma 93

Le composé II-39 est donc mis en présence de bromure de vinylmagnésium; il en résulte l’alcool secondaire II-43 sous forme d’un mélange de diastéréomères qui n’ont pas été séparés. Puis la réaction de métathèse cyclisante a cette fois-ci permit d’isoler le tricycle II-44.

Après toutes ces péripéties, Clarke et son équipe ont pu obtenir le tricycle ABC de l’acide hexacyclinique en série racémique, avec tous les centres stéréogènes stéréocontrôlés.

Br O

H H

II-39 TBSO

OTBS

Br

H H

II-43 TBSO

OTBS MgBr

THF, -78°C Rdt 78%

HO Br

H H

II-44 TBSO

OTBS H

H OH Grubbs' II

10 mol%

CH₂Cl₂ Rdt 63%

Br OH

H H

II-40 TBSO

OTBS

H

TMSCl, Im CH₂Cl₂

Rdt 100% Br

OTMS

H H

II-41 TBSO

OTBS

H

Br

H H

TBSO

OTBS

H TMSO

H

II-42

Grubbs' II CH₂=CH_2, Tol

Rdt 90%

Br

H H

TBSO

OTBS

H H

OTMS Grubbs' II

CH₂=CH_2,

Tol

No documento Synthèse de motifs 1,3-diols syn alpha éthyléniques Vers la synthèse du tricycle ABC de l’acide hexacyclique (páginas 101-113)