Partie I Synthèse de motifs diols-1,3 syn α -
IV- Oléfination de Julia modifiée
1) En utilisant les BT sulfones
apolaire comme le toluène mais reste comparable dans le THF. Dans tous ces cas, les rendements sont supérieurs à 90%.47
Nous nous sommes heurtés tout d’abord à des problèmes de concentration et ensuite au choix de la base à utiliser. Les bases de type amidure ont été sélectionnées, en raison de leur encombrement stérique. En ce qui concerne les aldéhydes, nous avons d’abord utilisé des aldéhydes non-énolisables, comme par exemple le benzaldéhyde.
Sur le schéma 66 sont résumés les premiers résultats de réactions d’oléfination. Les conditions dites de Barbier ont été employées : il s’agit en fait de mettre en solution le substrat et l’aldéhyde et d’additionner la base à la fin. En ce qui concerne les résultats, on peut noter que le contre-ion de la base semble avoir une importance primordiale, que ce soit au niveau de la conversion, du rendement ou encore au niveau de la diastéréosélectivité. On constate donc qu’avec l’ion lithium, la conversion ainsi que le rendement sont pauvres, alors que pour le sodium ou potassium, ils sont bons. Au niveau du rapport diastéréomérique, l’amidure de sodium donne les meilleurs résultats avec un rapport suppérieur à 5:1 en faveur du diastéréomère E. Ensuite, il s’agissait de changer de solvant et de déceler d’éventuelles améliorations. Dans le toluène, on constate une baisse du rapport de diastéréomères; en revanche en passant à un solvant dissociant comme le DMF, le rapport diastéréomérique est supérieur à 7:1 avec un rendement de 78% .
Schéma 66
D’après ce qui a été mentionné précédemment, concernant le passage par un intermédiaire zwitterionique lors de l’utilisation des aldéhydes aromatiques pour la réaction de Julia modifiée, il nous est apparu tout à fait raisonnable d’obtenir le diastéréomère E majoritaire. A priori, plus on laisse de temps à l’équilibre conformationnel pour s’établir au niveau de l’intermédiaire zwitterionique avant l’élimination de dioxyde de soufre, plus la diastéréosélectivité est importante.
De ce fait, nous nous sommes ensuite orientés vers un autre type de base, l’hydrure de sodium qui est moins basique que les bases de type amidure, ce qui devrait diminuer la cinétique de réaction et ainsi peut-être permettre un accroissement du rapport diastéréomérique (schéma 67).
Hex SO2BT
O O
Ph
Base, PhCHO,
solvant, T Hex
O O
Ph
Ph
Rdt 75%
41%
81%
67%
78%
E/Z
>5:1
>5:1
>3:1 2:1
>7:1
I-118 I-147
I-147
Solvant THF
Tol DMF
T -78°C 20°C -78°C 20°C
-78°C -78°C -60°C
Conv 89%
48%
100%
73%
93%
Base NaHMDS
LiHMDS KHMDS NaHMDS
KHMDS
Schéma 67
En changeant simplement de solvant on observe sur le schéma 67 une différence de diastérésélectvité énorme. Si l’on sépare préalablement l’huile minérale de l’hydrure de sodium, aucune amélioration n’a été observée pour cette réaction. Après cet excellent résultat en terme de rendement et de rapport diastéréomérique, nous avons porté notre intérêt sur les aldéhydes énolisables, en gardant des conditions réactionnelles identiques de base, de solvant et de température.
Sur le schéma 68, les résultats ont été classés : des aldéhydes non-énolisables aux aldéhydes énolisables, on passe d’une diastéréosélectivité de 33:1 en faveur du diastéréomère E pour le benzaldéhyde (I-147) à une diastéréosélectivité de 1:3 pour le diastéréomère Z pour des aldéhydes énolisables (I-149 et I-150). Ces résultats corroborent les tendances décrites précédemment pour les réactions de Julia modifiées. Cependant, pour le cas du cinnamaldéhyde, nous pensions obtenir en diastéréosélectivité de l’ordre de celle obtenue avec le benzaldéhyde puisque dans la littérature, généralement en utilisant des aldéhydes aromatiques ou α,β-insaturés, l’intermédiaire zwitterionique est envisagé et des rapports diastéréomériques très élevés sont généralement observés.
Schéma 68
Hex SO2BT
O O
Ph
NaH, PhCHO,
solvant, T Hex
O O
Ph
Ph
Rdt 71%
74%
E/Z 33:1
1:1
I-118 I-147
I-147
Solvant THF DMF T
20°C -60°C 20°C
Hex SO2BT
O O
Ph
NaH, R'CHO
THF, 20°C Hex
O O
Ph
R'
Rdt 71%
93%
70%
60%
E/Z 33:1 1.8:1 1:3 1:3 I-118
I-147 I-148 I-149 I-150
R' Ph PhC=CH Ph(CH2)2
i-Pr
E/Z purif.
33:1 4:1 recrist 1:4 recrist
1:3
Nous avons ensuite testé des bases de type amidure pour tenter une amélioration des résultats dans le cas des aldéhydes aliphatiques et α,β-insaturés.
Sur le schéma 69, on constate également une variation des rendements en fonction du type d’aldéhyde de départ utilisé. En effet, les aldéhydes α,β-insaturés, indépendamment du type de base, fournissent des rendements élevés aux alentours de 90%. En revanche, pour les aldéhydes aliphatiques, des rendements plus faibles aux alentours de 60% sont obtenus; cette réaction s’effectue probablement en compétition avec la formation de l’énolate à partir de l’aldéhyde, ce qui diminue le rendement. Nous avons également testé le toluène comme solvant et NaHMDS comme base, sans succès puisque uniquement du produit de départ a été récupéré. Il serait envisageable de limiter l’énolisation en lançant ces réactions dans les conditions de prémétallation. Le premier problème est la réaction secondaire de rétro-Michael, pouvant conduire à de la dégradation de produit et donc de la perte de matériel. Il est possible de détecter la formation de benzaldéhyde en chromatographie sur couche mince indiquant ainsi la réversibilité de la réaction.
Schéma 69
Sur le schéma 70, on peut retenir, d’après les résultats, qu’effectivement après déprotonation en position α de la sulfone I-118, du benzaldéhyde apparaît après 10 minutes. On constate que dans ces conditions du produit I-147 issu de l’oléfination de Julia modifiée avec du benzaldéhyde se forme comme sous-produit en quantité non négligeable ainsi qu’une multitude d’autres produits non identifiés. Cette observation nous permet d’emblée de bannir la prémétallation.
Hex SO2BT
O O
Ph
Base, R'CHO
THF Hex
O O
Ph
R'
Rdt 93%
91%
66%
60%
68%
65%
E/Z 1,8:1
1:1 1:3 1:3 1:2 1:1,5 I-118
I-148 I-148 I-149 I-150 I-150 I-150
R' PhC=CH PhC=CH Ph(CH2)2
i-Pr i-Pr i-Pr Base
NaH KHMDS KHMDS NaH KHMDS NaHMDS
T 20°C -78°C -78°C 20°C -78°C -78°C
Schéma 70