Metaloproteinases da matriz

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Participação das metaloproteinases da matriz na etiopatogenia dos cistos odontogênicos.

Participação das metaloproteinases da matriz na etiopatogenia dos cistos odontogênicos.

Visando contribuir para um melhor entendimento do crescimento das lesões odontogênicas e do papel das metaloproteinases da matriz (MMPs) nesse processo, realizou-se uma análise da expressão imuno- histoquímica das MMPs -1, -2 e -9, em 15 cistos radiculares (CR), 10 cistos radiculares residuais (CRR), 10 cistos dentígeros (CD) e 10 ceratocistos odontogênicos (CO). Analisou-se, no epitélio e no mesênquima, a imunopositividade das lesões, atribuindo-se os escores: (–) ausência de marcação, (+) marcação focal e (++) marcação difusa. De uma maneira geral verificou-se, no limitante epitelial das lesões, expressão predominantemente difusa da MMP-1 (CRR: 100%, CD: 70%) e focal para 53% dos CRs e 60% dos COs. Ela variou de focal (CR: 60% e CO: 100%) a difusa (CRR: 60% e CD: 50%) para a MMP-2 e marca- damente focal para a MMP-9 (100% dos CR, CRR e CO e 60% dos CD). No mesênquima, detectou-se expressão destacadamente maior nos COs: 100% difusa para a MMP-1, enquanto a grande maioria de todos os cistos foi focal; a MMP-2 expressou-se com escore focal em 100% dos casos, contrastando-se a forte ausência de marcação nos outros cistos; para a MMP-9, 50% foram difusas e 50% focais, enquanto a maioria dos outros cistos não exibiu marcação. Os resultados deste estudo sugerem que o crescimento dos cistos odontogênicos pode ser influenciado pela secreção das MMPs. A expressão mais exuberante das MMPs no mesênquima dos COs confirma sua participação ativa no crescimento da lesão, o que pode justificar em parte sua maior agressividade em relação às outras lesões císticas.
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Eventos epigenéticos no ameloblastoma: um enfoque na metilação e transcrição de metaloproteinases da matriz e perda de heterozigosidade do gene PTCH

Eventos epigenéticos no ameloblastoma: um enfoque na metilação e transcrição de metaloproteinases da matriz e perda de heterozigosidade do gene PTCH

O ameloblastoma é um tumor odontogênico benigno que apresenta comportamento agressivo e elevadas taxas de recorrência. Estudos foram realizados visando elucidar os mecanismos moleculares e alterações genéticas envolvidas na patogênese do tumor. Expressão aumentada de metaloproteinases da matriz (MMPs) foi identificada no ameloblastoma. Alterações na via de sinalização Hedgehog, incluindo mutações no gene PTCH, também foram associadas à patogênese de alguns tumores odontogênicos. O presente estudo teve como foco duas abordagens de pesquisa: a metilação de MMPs e a perda de heterozigosidade (LOH) no locus cromossômico do gene PTCH no ameloblastoma. Na primeira proposta de pesquisa, foram investigadas a metilação dos genes MMP-2 e MMP-9, juntamente com os níveis de transcrição de tais genes e a expressão da proteína no tumor odontogênico em questão. Para verificar o padrão de metilação, foi realizada PCR-MSP e análise de metilação baseada em sítios de restrição em 12 amostras de ameloblastoma, 12 folículos pericoronários e 12 fragmentos de gengiva saudável, incluídos como grupo controle. Além disso, foram investigados os níveis de transcrição dos genes através de PCR quantitativo em tempo real (qRT-PCR), e pela técnica de zimografia, analisou- se a expressão protéica das MMPs. Ameloblastomas e folículos pericoronários apresentaram maior frequência de MMP-2 e MMP-9 não- metilados, ao passo que as amostras de gengiva apresentaram uma acentuada prevalência das MMPs metiladas. Os folículos revelaram uma expressão aumentada significativa de mRNA MMP-2, em relação ao ameloblastoma e gengiva. No entanto, maiores níveis de expressão de MMP- 9 foram identificados no ameloblastoma, comparado aos demais grupos. Todas as amostras do tumor apresentaram expressão das proteínas MMP-2 e MMP-9. Assim, a análise dos resultados sugere que a expressão de MMP-9 no ameloblastoma seja, possivelmente, associada ao perfil não-metilado do gene.
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Avaliação da liberação de metaloproteinases da matriz (MMP-3 e MMP-8) por macrófagos ativados por diferentes concentrações de endotoxinas (LPS) em variados períodos de tempo

Avaliação da liberação de metaloproteinases da matriz (MMP-3 e MMP-8) por macrófagos ativados por diferentes concentrações de endotoxinas (LPS) em variados períodos de tempo

Existem indícios da ação das MMP na organização da matriz dentinária e na regulação da mineralização, mas os dados da presença e das funções das MMP nos tecidos dentários são limitados (Tjäderhane et al., 2001). A presença das formas pró e ativa da MMP-8, MMP-2 e MMP-9 foi demonstrada em lesões de cárie dentária humana. A presença da forma ativa serve como indicativo da atividade das MMP durante a degradação da matriz na dentina (Tjäderhane et al., 1998). Segundo Itoh et al. (2009), a lesão periapical, que é uma resposta à chegada de microrganismos do canal radicular e que está relacionada à destruição da MEC, pode estar associada à ativação de metaloproteinases da matriz como MMP-1, MMP-2 e MMP-9. Estes autores demonstraram que Prevotella nigrescens, que têm sido isoladas de canal radicular e associadas com lesão periradicular, são capazes de ativar as formas proMMP-2 e proMMP-9 in vivo e esta ativação pode estar relacionada à destruição do tecido periapical. Neste mesmo ano, Santos et al. (2009) investigaram a presença de MMP na dentina radicular por meio de zimografia e Western blotting. Os autores puderam confirmar a presença de MMP-2, MMP-8 e MMP-9 na dentina coronária, assim como demonstrar a sua existência também região radicular do dente.
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Análise imuno-histoquímica das metaloproteinases da matriz ( MMP-1,MMP-2 e MMP-9) na doença periodontal

Análise imuno-histoquímica das metaloproteinases da matriz ( MMP-1,MMP-2 e MMP-9) na doença periodontal

Chang et al. (2002) publicaram trabalho que teve o objetivo de determinar os efeitos das bactérias Porphyromonas endodontalis e Porphyromonas gingivalis na produção e secreção de metaloproteinases da matriz em culturas de células do ligamento periodontal. Células de polpas dentárias e de ligamento periodontal humanos foram obtidas de terceiros molares retidos e então cultivadas. A análise zimográfica mostrou que a enzima MMP-2 começou a aumentar a partir do quarto dia de cultura de células pulpares com P. endodontalis e P. gingivalis e continuou aumentando até o oitavo dia de forma dose-dependente. A MMP-9 também foi detectada na análise zimográfica mas em pequena quantidade. Na cultura de células do ligamento periodontal ocorreu efeito semelhante. Este estudo mostra que o P. endodontalis e o P. gingivalis, desempenham um importante papel na destruição tecidual e desintegração da matriz extracelular em lesões pulpares e periapicais através da indução das células residentes locais a produzirem MMPs.
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Inibição das metaloproteinases da matriz como nova estratégia para prevenção da erosão...

Inibição das metaloproteinases da matriz como nova estratégia para prevenção da erosão...

quimicamente, o que irá facilitar a posterior desmineralização. A degradação química da matriz orgânica ocorre pela ação das metaloproteinases da matriz (MMPs) presentes na própria dentina ou na saliva. Já foram detectadas as MMPs 1, 2, 3, 8, 9 e 20 em dentina e/ou saliva. Todas elas teriam potencial para degradar a matriz dentinária em situações patológicas, mas seu papel específico no desenvolvimento de lesões de cárie ainda não foi completamente elucidado, embora tenha sido relatado que indivíduos que apresentam alta concentração de MMPs na saliva ou dentina têm maior susceptibilidade à cárie dentária (CHAUSSAIN-MILLER et al., 2006). Isto ocorre porque as MMPs tornam-se ativas quando o pH cai, durante o metabolismo bacteriano, sendo que a subsequente neutralização salivar permite a degradação da matriz dentinária, já que as MMPs, embora sejam ativadas em pH ácido, não podem degradar a matriz orgânica de dentina neste pH (TJÄDERHANE et al., 1998). Por isso, estudos sobre agentes inibidores das MMPs são de grande valia para o tratamento de determinados pacientes (BAKER et al., 2002). No caso de pacientes de risco à erosão dentária, pode-se hipotetizar que a inibição das MMPs, poderia reduzir a velocidade de remoção desta superfície rica em colágeno, tendo, consequentemente, um efeito benéfico na prevenção da erosão dentinária.
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Expressão das metaloproteinases da matriz 2 e 9 na saliva de pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica.

Expressão das metaloproteinases da matriz 2 e 9 na saliva de pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica.

é considerado um importante fator no desenvolvimento da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). O presente estudo teve como objetivo avaliar os níveis de expressão da MPM-2 e MPM-9 na saliva de pacientes com DPOC em comparação com indivíduos saudáveis, verificando a viabilidade de usar a saliva para a caracterização de biomarcadores específicos em DPOC. Foram selecionados pacientes com DPOC (n=16) e controles saudáveis (n=9). Em ambos os grupos foram realizados teste espirométrico e obtidas amostras de saliva de cada indivíduo. Os níveis de MPM-2 e MPM-9 na saliva foram determinados pela técnica Western blot. A MPM-2 e a MPM-9 foram significativamente maiores em pacientes com DPOC do que no grupo de indivíduos saudáveis. Foi encontrada moderada correlação negativa entre a concentração de MPM-2 e o volume expiratório forçado no primeiro segundo (r= -0,582, p=0,014) em pacientes com DPOC. Estes resultados abrem novas perspectivas para o estudo específico de biomarcadores na saliva para predizer e monitorar a obstrução ao fluxo aéreo em pacientes com DPOC. D ESCRITORES : Doença pulmonar obstrutiva crônica; Metaloproteinase 2 da matriz;
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Efeito da inibição de metaloproteinases da matriz dentinária na produção e estabilidade mecânica da união resina-dentina afetada por cárie

Efeito da inibição de metaloproteinases da matriz dentinária na produção e estabilidade mecânica da união resina-dentina afetada por cárie

dificultam a manutenção da hidratação da matriz desmineralizada. 14 Adicionalmente, as fibrilas de colágeno nesse substrato apresentam reduzidas ligações cruzadas quando comparadas as fibrilas da dentina hígida, o que também interfere na sua capacidade de ligação a moléculas de água. 9,15 A clorexidina poderia interagir com sítios do colágeno exposto e reverter, parcial ou totalmente, a contração da dentina desmineralizada pelo condicionamento ácido e não completamente reexpandida na presença de umidade devido as alterações das proteoglicanas. A carga positiva dos grupos guanidinas presentes na molécula de clorexidina ajudam a regular as alterações estruturais da dentina desmineralizada pelo preenchimento de espaços, união e organização de moléculas de água, 11,23 funções essas exercidas pelas proteoglicanas na dentina sadia. Entretanto, permanece inconclusivo porque a manifestação dos efeitos benéficos descritos acima foi significante apenas para o sistema Prompt. Pode ser especulado que o conteúdo mineral residual no substrato condicionado por esse sistema favoreceria a ligação de moléculas de clorexidina, uma vez que esse agente catiônico apresenta afinidade por grupamentos fosfato. 23 Adicionalmente, Perdigão et al. 29 sugerem que a
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Tomografia por emissão de pósitrons com 18F-fluordesoxiglicose e citocinas séricas e metaloproteinases da matriz na avaliação da atividade da doença na arterite de Takayasu.

Tomografia por emissão de pósitrons com 18F-fluordesoxiglicose e citocinas séricas e metaloproteinases da matriz na avaliação da atividade da doença na arterite de Takayasu.

cia de progressão da lesão vascular em pacientes com AT assintomáticos, é necessária avaliac¸ão adicional para guiar as decisões terapêuticas. No entanto, até o momento, não há parâmetro confiável para detectar a atividade subclínica da doenc¸a em pacientes com AT. Diferentes estudos ava- liaram separadamente potenciais marcadores biológicos de inflamac¸ão e degradac¸ão tecidual, como as citocinas e as metaloproteinases (MMP), mas alguns resultados não foram reproduzidos. 5-7 Diferentes técnicas de imagem têm sido usa-

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Influência de inibidores de  da matriz (MMPS) na resistência de união de um sistema adesivo  em dentina hígida e erosivamente

Influência de inibidores de da matriz (MMPS) na resistência de união de um sistema adesivo em dentina hígida e erosivamente

Pelo pres ent e inst rument o que at ende às exi gênci as l egais , o Sr. (a) _________________________________________ , após t er tom ado conhecim ento do protocolo da pes quis a “INFLUÊNCIA DE INIBIDORES DE METALOPROTEINASES DA MATRIZ (MMPs) NA RESISTÊNCIA DE UNIÃO DE UM SISTEMA ADESIVO AUTOCONDICIONANTE EM DENTINA HÍGIDA E EROSIVAMENTE DESMINERALIZADA ” que tem como objetivo avaliar o efeito do flavonóide epigalocatequina-3-galato e da clorexidina na resistência de união de um sistema adesivo de autocondicionamento à dentina hígida e erosivamente desmineralizada, vem na mel hor form a de direito DOAR à ci rurgi ã -denti st a Cecíli a At em Gonçalves de Araújo cost a __ dentes (t ercei ros mol ares ), decl arando, sob as penas da l ei, que os dent es obj et o da pres ent e doação foram extraídos por indicação terapêut ica, cuj os hi st óri cos circunst anci ados fazem part e dos prontuári os dos paci ent es de quem s e ori ginam.
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Efeito de um primer experimental contendo carbodiimida na atividade de metaloproteinases, degradação do colágeno e da união resina-dentina

Efeito de um primer experimental contendo carbodiimida na atividade de metaloproteinases, degradação do colágeno e da união resina-dentina

A matriz de dentina apresenta predominantemente colágeno tipo I, mas também contem proteínas não-colagenosas, como as metaloproteinases da matriz (MMPs). Estas enzimas têm a capacidade de clivar as terminações não helicoidais das moléculas de colágeno a partir da inserção de moléculas de água em sua estrutura (por isso classificadas como hidrolases), resultando na hidrólise da porção orgânica exposta na interface adesiva e no enfraquecimento da resistência da união entre resina e dentina (Pashley et al. 29 , 2011; Tjäderhane et al. 42 , 2015; Tjäderhane et al. 40 , 2015). Assim, a
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O papel das metaloproteinases na doença periodontal

O papel das metaloproteinases na doença periodontal

As metaloproteinases da matriz extracelular (MMPs) são um grupo de enzimas endógenas. Desempenham um papel importante, tanto em processos fisiológicos como patológicos, na remodelação e degradação de praticamente todos os elementos da matriz extracelular (MEC) (Hannas et al., 2007), sendo que o equilíbrio entre MMPs activadas e Inibidores Tecidulares das Metaloproteinases da Matriz (TIMPs) controla a extensão da remodelação dos tecidos da matriz. As MMPs estão fortemente correlacionadas com a doença periodontal uma vez que são as responsáveis pela degradação do colagénio (componente principal dos tecidos de suporte periodontal) durante a destruição tecidular (Hannas et al., 2007).
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Análise da expressão imuno-histoquímica da ciclofilina A, EMMPRIN e MMP-7 na doença periodontal

Análise da expressão imuno-histoquímica da ciclofilina A, EMMPRIN e MMP-7 na doença periodontal

A doença periodontal é uma entidade infecciosa que resulta da resposta imuno-inflamatória do hospedeiro aos microrganismos presentes no biofilme dentário, levando à destruição tecidual. O propósito do presente estudo foi avaliar a expressão imuno-histoquímica da ciclofilina A (CYPA), do indutor de metaloproteinases da matriz extracelular (EMMPRIN) e da metaloproteinase da matriz 7 (MMP-7) em espécimes humanos de gengiva clinicamente saudável (n=32), gengivite induzida por biofilme dentário (n=28) e periodontite crônica (n=30). Foram realizadas biópsias das três condições clínicas e feita a análise imuno-histoquímica através da contagem total do número de células positivas, correlacionando-a com parâmetros clínicos. A imunopositividade da CYPA, do EMMPRIN e da MMP-7 revelou diferença estatisticamente significativa entre os três grupos, com maiores percentuais de positividade nos espécimes de periodontite crônica, seguidos pelos espécimes de gengivite crônica e de gengiva saudável (p < 0,001). Foi evidenciada maior expressão de CYPA e MMP-7 nos grupos que tinham infiltrado inflamatório mais intenso. Foram observadas correlações das imunoexpressões de EMMPRIN, MMP-7 e CYPA, tanto entre si como com parâmetros clínicos (profundidade de sondagem e perda de inserção clínica). Foram verificadas correlações positivas entre a expressão de CYPA e as expressões da MMP-7 (r = 0,831; p < 0,001) e do EMMPRIN (r = 0,289; p = 0,006). Além disso, a profundidade de sondagem revelou correlação positiva, estatisticamente significativa, com as expressões de MMP-7 (r = 0,726; p < 0,001), EMMPRIN (r = 0,345; p = 0,001) e CYPA (r = 0,803; p < 0,001). Esses resultados evidenciam que a CYPA, o EMMPRIN e a MMP-7 podem estar associadas à patogênese e progressão da doença periodontal.
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Propriedades anticoagulantes de duas metaloproteinases, mutalisina I e mutalisina II, isoladas do veneno da serpente Lachesis muta muta

Propriedades anticoagulantes de duas metaloproteinases, mutalisina I e mutalisina II, isoladas do veneno da serpente Lachesis muta muta

A classe P-II apresenta um domínio adicional no C-terminal do domínio de proteinase, o domínio semelhante à desintegrina (“disintegrin-like”). A função biológica deste domínio parece ser homóloga à dos peptídeos desintegrinas amplamente distribuídos nos venenos de serpentes Viperidae. As desintegrinas formam uma família de peptídeos de baixa Mr que inibem as funções de adesão celular de uma variedade de integrinas (ex., fibrinogênio) nas superfícies celulares (Dennis e cols., 1990; Scarborough e cols., 1991, 1993a; Williams, 1992; Trikha e cols., 1994; Calvete, 1995). O efeito destes peptídeos deve-se à presença da sequência Arg-Gly-Asp (RGD) ou Lys-Gly-Asp (KGD) responsáveis pela interação com as integrinas. A toxina hemorrágica e (atrolisina e, 26 kDa), isolada do veneno de C. atrox, é um exemplo de proteína da classe P-II. Pelo fato das metaloproteinases sofrerem processamento proteolítico, a forma madura da atrolisina e (Ht-e) perde o domínio semelhante à desintegrina (Hite e cols., 1994).
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C ARACTERIZAÇÃO BIOQUÍMICA DE METALOPROTEINASES

C ARACTERIZAÇÃO BIOQUÍMICA DE METALOPROTEINASES

sequência da metaloproteinase GP63, assim como é provável que essa especiação tenha ocorrido por sucessivas selecções positivas ao longo da sua história evolutiva. Este facto fica evidente quando se analisa a matriz de divergência evolucionária (anexo 3) à luz da árvore filogenética (figura 20, página anterior), sendo possível dessa forma sugerir que as alterações ocorridas no genoma sejam mutações sinónimas, conferindo por um lado plasticidade e variabilidade ao enzima, e por outro, a sua conservação estrutural e bioquímica. Assim, é possível que as alterações na estrutura molecular da matrixina GP63 nos tripanosomatídeos estudados tenham surgido para acompanhar a exigência da alteração das funções das proteases no decurso da evolução destes organismos, tendo derivado de um ancestral comum e sido mantida por selecção positiva ao longo do tempo. No entanto, importa realçar que a equivalência topológica na estrutura terciária destas proteínas (Borkakoti et al., 1998) contrasta com as diferenças na sua estrutura primária, como evidenciado pelos alinhamentos e discussão anteriores. Esta observação enfatiza o facto de longas distâncias evolucionárias conservarem mais fielmente a estrutura do que a sequência de uma proteína, e sugere ainda que os domínios catalíticos das MMP terão evoluído a partir de um ancestral comum.
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Metaloproteinases 1 e 7 e câncer colorretal

Metaloproteinases 1 e 7 e câncer colorretal

RESUMO: A metaloproteinase-1 (MMP-1) e a metaloproteinase-7 (MMP-7) são proteinases da matriz extracelular (MEC), zinco- dependentes, envolvidas no processo inicial da carcinogênese por permitirem a invasão tumoral na célula e promover o processo de metastatização. O polimorfismo dessas proteinases tem sido estudado recentemente com o objetivo de validar susa expressão e/ou atividade como marcador prognóstico. Evidências cumulativas revelam importante papel das MMP’s 1 e 7 em diferentes fases da carcinogênese. A MMP-1 tem ação direta sobre a principal proteína da MEC, que é o colágeno do tecido intersticial conectivo. Sua expressão aumentada neste tecido pode indicar alto potencial de disseminação tumoral em diferentes tipos de câncer, incluindo o colorretal. A associação deste aumento da expressão também parece ser verdadeira para a MMP-7.
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As metaloproteinases, os inibidores tecidulares de metaloproteinases e o fator de crescimento transformador-β1 na doença venosa crónica dos membros inferiores

As metaloproteinases, os inibidores tecidulares de metaloproteinases e o fator de crescimento transformador-β1 na doença venosa crónica dos membros inferiores

A aparência organizada das diferentes túnicas da parede venosa normal perde-se nas veias varicosas, surgindo também uma deposição desordenada de fibras de colagénio[17, 23, 41], particularmente na túnica média. Ocorre um aumento difuso da espessura da túnica íntima e as células musculares lisas surgem com uma forma elíptica, fenótipo mais comum nas células secretoras, em detrimento da conformação fusiforme normal, fenótipo contráctil[42]. Surge uma transformação celular de endotélio para mesenquima, com produção de miofibroblastos. Na túnica adventícia podem ainda ser observadas áreas de atrofia, com ausência de vasa vasorum. A deposição alterada de colagénio é também acompanhada de uma diminuição na quantidade de elastina, componente da matriz que confere elasticidade aos tecidos e o retorno à forma inicial após estes serem deformados por diferentes tensões[43]. Estas alterações da MEC devem-se, muito provavelmente, às variações na expressão e atividade das MMP e aos efeitos proteolíticos subsequentes[16]. O processo pelo qual ocorre a desregulação destas proteínas ainda não foi totalmente desvendado, existindo no entanto várias teorias para este fenómeno, que apresentam como denominador comum a ativação leucocitária- endotelial[37, 44-53], na qual, na presença de qualquer fator precipitante, ocorre a ativação endotelial, a expressão de diferentes fatores de crescimento e moléculas de adesão ou de sinalização, que podem modificar o microambiente local e levar à disfunção endotelial e ao recrutamento leucocitário e macrofágico. Não obstante e de um modo geral, aceita-se que uma veia varicosa perde a sua capacidade contráctil e tem destruídas as válvulas da parede. Estes processos tornam a veia mais exposta às variações de pressão endoluminal, causadas pelas modificações posturais do corpo e pelo efeito da força da gravidade na coluna de fluido constituída pelo sangue venoso.
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Ana Francisca Barroca Lemos

Ana Francisca Barroca Lemos

3.9 Avaliação da interação das metaloproteinases de Leishmania spp, com eritrócitos humanos e possível atividade hemolítica mediada pelo sistema complemento .... 28.[r]

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Perfil de proteases de lesões cutâneas experimentais em camundongos tratadas com a lectina isolada das sementes de Canavalia brasiliensis.

Perfil de proteases de lesões cutâneas experimentais em camundongos tratadas com a lectina isolada das sementes de Canavalia brasiliensis.

A lectina ConBr estimula o afluxo de macrófagos quando injetada por via intraperitoneal em camundongos C3H/HeJ (RODRIGUEZ et al., 1992). Os macrófagos são as principais células da reação inflamatória. Muitos fatores de crescimento secretados por macrófagos influenciam a proliferação celular. Como exemplos, o TGF-α (fator de crescimento transformador- α) tem um importante papel na migração de ceratinócitos e reepitelização. TGF-ß1, TGF-ß2 e TGF-ß3 promovem a migração de fibroblastos e células endoteliais e a deposição de matriz extracelular por fibroblastos durante a formação do tecido de granulação (LI et al., 2007).
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Freitas, João Diogo Mendes de

Freitas, João Diogo Mendes de

As metaloproteinases de matriz (MMPs) são um grupo de endopeptidases que contêm um ião de Zinco (Zn2+) no seu centro activo. Estas enzimas estão envolvidas em vários processos biológicos do organismo humano como por exemplo na embriogénese, na remodelação dos tecidos, na cicatrização e na angiogénese. A sua principal função é a degradação de proteínas da matriz extracelular controlando desta forma a extensão da remodelação da mesma. A actividade das MMPs é controlada por inibidores endógenos como a α2-macroglobulina e os inibidores tecidulares das metaloproteinases de matriz (TIMPs). Em condições normais existe um equilíbrio entre a actividade das MMPs e a actividade dos seus inibidores endógenos, no entanto, quando existe um desequilíbrio, o organismo deixa de ter a capacidade regular as MMPs e estas expressam em excesso a sua actividade o que pode provocar alguns processos patológicos, sendo os mais graves o cancro, a artrite e as doenças vasculares. O envolvimento destas enzimas nas referidas doenças serviu de impulsionador para despertar o interesse da comunidade científica, que nas últimas décadas tem tentado incessantemente desenvolver inibidores para poder controlar a actividade das MMPs e assim encontrar uma terapêutica para estas patologias. Apesar de terem sido desenvolvidos inibidores que comprovaram a efectividade da sua acção, estes acarretavam uma grande toxicidade que se traduzia numa serie de reacções adversas derivadas da sua instabilidade e falta de selectividade. Devido a tudo isto, nos últimos anos, aprofundou-se o estudo da estrutura química das MMPs e surgiu uma revolução no design de novos inibidores das metaloproteinases de matriz (MMPi) com o objectivo de sintetizar compostos que apresentem uma inibição mais potente aliada a especificidade necessária para que estes possam ser utilizados como terapêutica para algumas das mais graves doenças dos dias de hoje.
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Detecção das metaloproteinases-2 e -9 no plexo coróide e no liquor de cães naturalmente infectados por Leishmania chagasi

Detecção das metaloproteinases-2 e -9 no plexo coróide e no liquor de cães naturalmente infectados por Leishmania chagasi

A regulação da atividade destas proteases é feita em três níveis. Primeiramente elas são reguladas a nível transcricional, sendo muitas delas não constitutivas, transcritas somente após ativação celular (YOUNG et al., 2001). Esta ativação pode ser por meio de citocinas, fatores de crescimento, neuro-hormônios, estresse oxidativo, interações célula-matriz e célula-célula (COX et al., 2002; NAGASE; WOESSNER, 1999). Secundariamente, são reguladas por meio da ativação dos zimogênios por meio da quebra do resíduo de cisteína que fica situada no domínio pró-peptídeo ligando o íon zinco presente no sítio catalítico (YOUNG et al., 2001). Os fatores de ativação incluem proteinases do tecido ou do plasma, ou proteinases bacterianas oportunistas, plasmina e radicais livres, que rompem a ligação entre a cisteína e o zinco e depois removem o domínio pró-peptídeo para a ativação completa (NAGASE; WOESSNER, 1999; ROSEMBERG, 2002a). Por fim, o controle da atividade se dá pela interação de MMPs ativas com inibidores teciduais de metaloproteinases (TIMPs), que as inativam se ligando ao seu sítio catalítico (YOUNG et al., 2001). O TIMP-1 é uma molécula de 28 kDa que se liga à MMP-9 e o TIMP-2, de 21 kDa, se adere à MMP-2, sendo que em baixas concentrações facilita sua ativação e em altas concentrações é inibitório (ROSEMBERG, 2002b), visto que para a ativação da proMMP-2 é necessária à formação do complexo trimolecular metaloproteinase tipo membrana-1 (MT1- MMP), TIMP-2 e proMMP-2. Ainda considerando a ação dos TIMPs, o TIMP-3 reduz a ativação da MT1-MMP, desta forma afetando a ativação da MMP-2 (CANDELARIO-JALIL, et al., 2009).
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