1. INTRODUÇÃO TEÓRICA
1.1. As Aminas Biogénicas
1.1.3. A Neuroquímica das Catecolaminas
De entre as várias pequenas moléculas que funcionam como NTs no nosso organismo, existem cinco aminas biogénicas que desempenham essa função: a dopamina (DA), a noradrenalina (NA), a adrenalina (Adr), a serotonina e a histamina (ver Figura 1.2).
Relativamente à histamina, este NT regula várias funções a nível periférico e central no nosso organismo, como por exemplo, a secreção gástrica, o despertar, o comportamento sexual, estando ainda diretamente relacionada com a atenção e a excitação13,15. É por este motivo que os anti-histamínicos atuam como sedativos. A histamina é também libertada pelos mastócitos (células do tecido conjuntivo) como resposta a reações alérgicas ou lesões nos tecidos13,15. Quanto à serotonina, ou 5- hidroxitriptamina (5-HT), dada a distribuição difusa dos seus recetores no cérebro, influencia múltiplos processos fisiológicos, quer na periferia quer a nível do SNC, como a agregação plaquetária, a temperatura, a perceção sensorial, o sono, o humor e a
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agressividade. Um elevado número de drogas anti-psicóticas usadas no tratamento da depressão e ansiedade atuam especificamente em neurónios serotonérgicos13,15.
Em termos de biossíntese, armazenamento, libertação e degradação, estes amino- NTs apresentam propriedades comuns às das pequenas moléculas neurotransmissoras e também propriedades semelhantes às dos neuropéptidos17.
1.1.3.1. Biossíntese, armazenamento e libertação das catecolaminas
As catecolaminas, assim designadas devido ao grupo catecol, derivam de um percursor comum, o aminoácido tirosina e o seu mecanismo de biossíntese é apresentado na Figura 1.4. O primeiro passo da síntese das catecolaminas é o passo limitante da reação e é catalisado pela tirosina hidroxilase na presença de oxigénio, dando origem à dihidroxifenilalanina (DOPA), que por ação da DOPA descarboxílase origina a DA13.
11 A DA está presente em várias regiões do nosso cérebro, tal como ilustrado na Figura 1.5A, e uma grande porção é encontrada no corpo estriado, que comunica via neurónios com a substância negra, a zona do cérebro onde se produz a DA e que tem o importante papel de coordenação do movimento. Num doente de Parkinson, os neurónios dopaminérgicos presentes na substância negra degeneram levando à disfunção motora característica da doença. Embora seja a escassez de DA a origem da doença, o tratamento não é baseado nela, dado que esta não consegue atravessar a barreira dos capilares que irrigam o cérebro, mas deixa passar os seus precursores (levodopa), que uma vez presentes no cérebro transformam-se em DA13,15.
A DA é conhecida por estar ligada a estados de espírito como a motivação, a recompensa e o prazer. Como exemplo, a cocaína e outras drogas atuam por estimulação da libertação da DA de áreas específicas do cérebro. A DA é também usada clinicamente em tratamentos de choque, pois dilata as artérias renais por ativação dos recetores dopaminérgicos e aumenta a frequência cardíaca por ativação dos recetores β-adrenérgicos do coração13.
Figura 1.5: Distribuição neurológica e percurso (setas) da dopamina (A) e norepinefrina (B) no cérebro humano. As setas curvas ao longo do perímetro do córtex cerebral indicam as regiões do cérebro não visíveis nesta secção sagital mediana do cérebro. Figura adaptada da referência 13.
A DA é transportada em vesículas até os terminais adrenérgicos onde é posteriormente convertida em NA, numa reação catalisada pela dopamina β-hidroxilase (ver Figura 1.4). A NA é sintetizada nas células dos gânglios simpáticos, sendo o transmissor mais importante do sistema nervoso simpático periférico. A NA é também o principal NT nas regiões cerebrais: cerúleo, tálamo, cerebelo e córtex cerebral, tal como
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ilustrado na Figura 1.5B. Assim, a NA está associada a estados de atenção e alerta, ao
stress e ao comportamento alimentar13,15.
A Adr está presente no cérebro em quantidades mais baixas do que as restantes catecolaminas. A enzima que sintetiza a Adr, a feniletanolamina-N-metiltransferase (ver Figura 1.4), apenas se encontra presente nos neurónios que excretam a Adr e que estão localizados no SNC. A Adr é também a principal hormona libertada pela medula adrenal (ou suprarrenal) nos mamíferos e está relacionada com os estados de excitação, alerta, nervosismo, medo ou mesmo pânico13,15.
As catecolaminas são armazenadas em pequenas vesículas que estão presentes em elevada densidade nos terminais nervosos. Deste modo, assegura-se a sua libertação regular, impedindo o metabolismo intraneuronal destes NTs, assim como a sua saída para o exterior da célula15.
1.1.3.2. Recetores das catecolaminas
Os recetores da Adr e NA são os mesmos, chamados de adrenérgicos ou adrenorecetores15. Estes dividem-se em 2 grupos principais (α e β), apresentando vários subtipos, todos eles ligados a proteínas G (que têm como função ativar ou inibir a enzima membranária com a qual interagem) e que diferem entre si na via de transdução de sinal e na sua distribuição. Existem cinco subtipos de recetores adrenérgicos: β1 (coração), β2
(brônquios e vasos), β3 (tecido adiposo), α1 (vasos) e α2 (terminal simpático).A Adr tem
maior afinidade para os recetores do tipo β enquanto a NA para os recetores do tipo α18
. Os recetores da DA são distintos dos das outras catecolaminas apesar de, em elevadas concentrações, a DA ser capaz de ativar os recetores adrenérgicos. Existem cinco subtipos de recetores dopaminérgicos, todos eles metabotrópicos: dois recetores do tipo D1 (D1 e D5) e três recetores do tipo D2 (D2, D3 e D4). Na Figura 1.6 encontram-se representados os dois tipos de recetores dopaminérgicos, é indicada a sua distribuição e são descritas as suas principais características. Resumidamente, nos recetores do tipo D1 (acoplados a proteína Gs) dá-se um aumento do 2º mensageiro adenosina 3',5'-monofosfato
cíclico (cAMP), há uma hidrólise do fosfato de inositol (PIP2) com mobilização do cálcio e
ativação da proteína quinase C (PKC); nos recetores do tipo D2 (acoplados a proteína Gi
13 uma diminuição das correntes de cálcio devido ao fecho dos canais de cálcio dependentes da voltagem.
Figura 1.6: Subtipos de recetores dopaminérgicos no SNC, sua distribuição e principais características. Figura adaptada da referência 18.
1.1.3.3. Inativação e Catabolismo das Catecolaminas
As ações das catecolaminas podem ser concluídas pelos seguintes processos13,15: • recaptação das catecolaminas pelos terminais nervosos;
• diluição, por difusão, das catecolaminas para o exterior da fenda sináptica e sua captação nos locais extraneuronais;
• transformação metabólica das catecolaminas por ação de enzimas.
No caso da inativação das catecolaminas por recaptação das moléculas pelos terminais nervosos ou em células gliais próximas, o mecanismo é dependente dos iões Na+ e Cl- e mediado por um transportador (que pertence a uma família de proteínas neuro- transportadoras) localizado na membrana externa dos neurónios catecolaminérgicos, designado por sistema de captação 1 (uptake-1)13.
No caso da transformação metabólica das catecolaminas, as enzimas monoamina oxidase (MAO) e catecol O-metiltransferase (COMT) têm um papel fundamental nas etapas iniciais dessa transformação. As enzimas MAO e COMT são ubíquas no organismo,
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sendo que as concentrações mais elevadas são encontradas no cérebro, SNC, fígado e rim. Os inibidores destas enzimas, como a fenelzina e a tranilcipromina, são usados clinicamente como antidepressivos13,15.
Na Figura 1.7 encontram-se representadas as duas vias de metabolismo da DA, dando origem ao ácido homovanílico (HVA) através de uma série de reações: (1) a metabolização da DA é feita inicialmente pela ação sequencial das enzimas MAO e aldeído desidrogenase (AD), originando o ácido 3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC), o qual sofre posteriormente a ação da enzima COMT, formando-se o HVA; (2) alternativamente, a ação da COMT sobre a DA dá origem à 3-metoxitiramina, que sofre oxidação catalisada pela MAO e AD, originando o HVA. O HVA, o metabólito mais estável da DA no organismo humano, é excretado na urina e a sua deteção pode dar informação clinicamente relevante acerca de possíveis alterações das vias dopaminérgicas e detetar possíveis estados patológicos15.
Figura 1.7: Metabolismo da dopamina. Figura adaptada da referência 15.
Existem também diferentes vias metabólicas para a Adr e a para a NA, sendo o ácido vanililmandélico (VMA) o principal metabolito destes mensageiros químicos15.
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