Ajustamento dos modelos de regress˜ ao - Análise de sobrevivência aplicada ao estudo da infecçã

5.3 Resultados

5.3.1 Ajustamento dos modelos de regress˜ ao

Com base no modelo de regressão proposto por Fine e Gray (1999) avaliámos o efeito das variáveis explicativas, o que permitiu identificar os vários factores que têm influência na evolu¸cão para o estadio de SIDA, tendo em conta que cada caso está simultaneamente em risco para dois acontecimentos, e que a ocorrência de um deles impede que o outro se verifique.

Os resultados do ajustamento do modelo de regress˜ao para o tempo de evolu¸c˜ao para SIDA foram os seguintes:

Tabela 5.1: Resultados do modelo de regress˜ao (evolu¸c˜ao para SIDA).

β exp( ˆβ) se( ˆβ) valor-p Ano diagnostico ≥ 1997 -0,781 0,458 0,057 < 0,0001 Sexo masculino 0,003 1,003 0,072 9,7×10−1 Grupo etário 30 - 39 anos 0,442 1,556 0,068 7,7×10−11 Grupo etário 40 - 49 anos 0,621 1,861 0,087 1,1×10−12 Grupo etário ≥ 49 anos 0,559 1,749 0,121 4,1×10−6 Naturalidade africana 0,183 1,201 0,106 8,6×10−2 Outra naturalidade -0,397 0,672 0,257 1,2×10−1 Cat. trans. toxicodependente 0,696 2,006 0,079 < 0,0001 Cat. trans. homo/bissexual 0,119 1,126 0,115 3,0×10−1 No _linf´_{ocitos 200 - 499 µL} _-1,428 _0,239 _0,065 _{< 0,0001}

No _linf´_{ocitos > 499 µL} _-2,087 _0,124 _0,089 _{< 0,0001}

Assim, com base nas estimativas obtidas, para cada vari´avel, para os casos com iguais valores nas restantes vari´aveis podemos verificar:

• Os casos diagnosticados desde 1997 têm uma diminui¸cão de 54% do risco de evolu¸cão para SIDA, relativamente aos casos diagnosticados antes de 1997;

• Os casos do sexo masculino e do sexo feminino apresentam um igual risco (exp( ˆβ) = 1, 003) de evolu¸c˜ao para SIDA. Este efeito n˜ao se mostrou estatis- ticamente significativo (valor-p=0,97);

• Os casos diagnosticados no grupo etário dos 30 aos 39 anos, dos 40 aos 49 anos, ou dos 50 ou mais anos apresentam um aumento de 55,6%, 86,1% e 74,9%, respectivamente, do risco de evolu¸cão para SIDA, relativamente aos casos diagnosticados no grupo etário dos 13 aos 29 anos;

• Os casos de naturalidade africana têm um aumento de 20,1% do risco de desenvolver uma doen¸ca indicadora de SIDA, relativamente aos casos de naturalidade portuguesa. Já para os casos de outras naturalidades se estima que tenham uma diminui¸cão de 32,8% do risco de desenvolver SIDA. No entanto, a naturalidade africana não se mostrou associada (valor-p=0,086) com o aumento do risco de desenvolver SIDA, bem como a outra naturalidade não se mostrou associada à diminui¸cão desse risco (valor-p=0,12);

• Os casos na categoria de transmissão “toxicodependentes” apresentam um risco estimado de evolu¸cão para SIDA que é o dobro do risco dos casos diagnosticados na categoria de transmissão sexual (heterossexual). Os casos diagnosticados na categoria de transmissão sexual (homossexual masculina) têm um aumento do risco de desenvolver SIDA de 12,6%, embora não tenha si- gnificado estat´ıstico (valor-p=0,3);

• Em rela¸cão ao número de linfócitos T CD4+_{, verifica-se que os casos com um}

n´umero de linf´ocitos T CD4+ _{de 200/µL a 499/µL e com mais de 499/µL}

estão associados a uma diminui¸cão no risco de desenvolver SIDA de 76,1% e 87,6%, respectivamente, quando comparado com os casos com um número de linfócitos T CD4+ _{inferior a 200/µL.}

Os resultados do ajustamento do modelo de regressão para o tempo até à morte como PA ou CRS são:

Tabela 5.2: Resultados do modelo de regress˜ao (morte como PA ou CRS).

β exp( ˆβ) se( ˆβ) valor-p Ano diagnostico ≥ 1997 -0,456 0,634 0,098 3,6×10−6 Sexo masculino 0,428 1,534 0,129 9,7×10−4 Grupo etário 30 - 39 anos 0,095 1,100 0,113 4,0×10−1 Grupo etário 40 - 49 anos 0,342 1,408 0,158 3,1×10−2 Grupo etário ≥ 49 anos 1,145 3,142 0,163 2,1×10−12 Naturalidade africana -0,188 0,829 0,216 3,8×10−1 Outra naturalidade -0,953 0,386 0,583 1,0×10−1 Cat. trans. toxicodependente 0,501 1,650 0,131 1,3×10−4 Cat. trans. homo/bissexual -0,206 0,814 0,201 3,0×10−1 No _linf´_{ocitos 200 - 499 µL} _-0,265 _0,767 _0,111 _1,7×10−2

No linf´ocitos > 499 µL -0,572 0,563 0,129 8,5×10−6

Assim, com base nas estimativas obtidas, para cada vari´avel, para os casos com iguais valores nas restantes vari´aveis podemos verificar:

• Os casos diagnosticados desde 1997 têm uma diminui¸cão de 37% do risco de morte como PA ou CRS, relativamente aos casos diagnosticados antes de 1997; • Os indiv´ıduos do sexo masculino apresentam pior prognóstico do que os indiv´ıduos do sexo feminino, uma vez que têm 53% mais risco de falecer como PA ou CRS, relativamente aos casos do sexo feminino;

• Os casos diagnosticados no grupo etário dos 30 aos 39 anos apresentam um acréscimo do risco de falecer como PA ou CRS igual a 10%, relativamente aos casos diagnosticados no grupo etário dos 13 aos 29 anos. No entanto, não se mostrou significativo (valor-p=0,40);

• Já os casos diagnosticados nos grupos etários dos 40 aos 49 anos e dos 50 ou mais anos apresentam um risco igual a 1,408 e 3,142 vezes o risco de falecer como PA ou CRS dos casos diagnosticado no grupo etário dos 13 aos 29 anos, respectivamente;

• Os casos na categoria de transmissão “toxicodependentes” apresentam um pior prognóstico, na medida em que têm 65% mais risco de falecer como PA ou CRS, relativamente aos casos diagnosticados na categoria de transmissão sexual (heterossexual). Em rela¸cão à categoria de trasmissão sexual (homossexual masculina) verifica-se que os casos apresentam 18,6% menos risco de falecer como PA ou CRS, do que os casos “heterossexuais”, embora tal facto não tenha significância estat´ıstica;

• Em rela¸cão ao número de linfócitos T CD4+_{, verifica-se que os casos com um}

número de linfócitos T CD4+ entre 200/µL e 499/µL, bem como com mais 499/µL estão associados a uma diminui¸cão no risco de falecer como PA ou CRS de 23,3% e 43,7%, respectivamente, quando comparado com os casos com um número de linfócitos T CD4+ inferior a 200/µL.

Discuss˜ao e Conclus˜oes

6.1 Discuss˜ao

Neste trabalho analisaram-se os dados provenientes do sistema de vigilância nacional de notifica¸cão dos casos de infeçcão VIH/SIDA, registados desde Janeiro de 1993 a Mar¸co de 2008.

No primeiro estudo analisou-se a sobrevivência dos indiv´ıduos diagnosticados como PA ou CRS (VIH-1) até ao momento que desenvolvem SIDA. Este estudo, composto por 17825 casos diagnosticados até Mar¸co de 2008, verificou que a idade mediana dos casos é de 32 anos. A evolu¸cão para SIDA verificou-se em mais casos do sexo masculino e no grupo etário dos 30 aos 39 anos. A categoria de transmissão “toxicodependentes” é responsável por 68,4% dos casos que evolu´ıram para SIDA.

Na nossa primeira an´alise dos dados, verificou-se que dos 17825 casos diagnosticados, houve evolu¸c˜ao para SIDA em 2103 casos. Os restantes 15722 casos per- maneceram no estadio PA ou CRS, tendo sido considerados censurados.

Sabe-se que a estimativa da mediana de sobrevivência para os pa´ıses da Europa Ocidental, antes da introdu¸cão da terapêutica “HAART” é aproximadamente 10 anos (CASCADE, 2000), embora alguns indiv´ıduos desenvolvam SIDA em 2 anos e outros não apresentem qualquer ind´ıcio de progressão para SIDA ao longo de 15 a 20 anos (Buchbinder et al., 1994). Pelo nosso estudo, estimou-se que 60% dos casos não evoluem para SIDA até 16,2 anos após o diagnóstico, e que 70% dos casos não desenvolvem SIDA até 15,3 anos após o diagnóstico.

Um estudo elaborado em Espanha mostra uma redu¸cão (66%) no risco de evolu¸cão para SIDA, para os casos diagnosticados entre 1997 e 1999, comparativamente com os casos diagnosticados entre 1992 e 1996 (Amo et al., 2002). No nosso estudo, verificámos que os casos diagnosticados desde 1997 têm uma diminui¸cão, aproximadamente, de 54% de risco de desenvolver SIDA, relativamente aos casos diagnosticados antes de 1997.

Alguns estudos mostram que a progressão para SIDA não difere segundo o género, embora outros mostrem diferen¸cas (Suligoi, 1997; Melnick et al., 1994; Hubert et al., 2002). Pérez-Hoyos et al. (2003) demonstram um menor risco de progressão para SIDA para os casos femininos, relativamente aos casos masculinos. No estudo que elaborámos, a estimativa da progressão da infeçcão para SIDA apresenta diferen¸cas

de acordo com o género, através do estimador de Kaplan-Meier. De um modo geral, não se estabeleceu se essas diferen¸cas estão relacionadas com factores biológicos ou comportamentais, mas sabe-se que nas mulheres a carga viral parece ser mais reduzida do que nos homens, em ambas as categorias de transmissão (Farzadegan et al., 1998). Contudo, não existe certezas sobre a associa¸cão da carga viral com as diferen¸cas encontradas na progressão para SIDA de acordo com o género.

Os resultados obtidos no nosso estudo mostram que os casos do sexo masculino têm praticamente o mesmo risco de desenvolver SIDA do que os casos do sexo feminino. O facto do género não ser significativo na progressão para SIDA poderá estar relacionado com a diferen¸ca no número de casos diagnosticados em cada uma das categorias, ou seja, os casos do sexo feminino são apenas 5185 do total de 17825 casos diagnosticados. Uma outra razão poderá ser pelo facto de na análise não terem sido consideradas as três formas de transmissão separadamente. Um estudo realizado em Espanha mostrou que para os “toxicodependentes” a progressão para SIDA era mais lenta para o sexo feminino do que para o sexo masculino (Garcia de la Hera et al., 2004).

Pelos resultados obtidos no nosso estudo apenas as variáveis sexo, naturalidade e categoria de transmissão “homossexual” não revelaram significância a 5% no desenvolvimento de SIDA.

Neste estudo sobre a progressão dos casos diagnosticados como PA ou CRS até ao desenvolvimento de SIDA, verificou-se que 2103 casos desenvolveram SIDA. Con- tudo, nos restantes 15722 casos observámos que a morte como PA ou CRS tinha ocorrido em 890 casos. Assim, optou-se por realizar uma nova análise, tendo em aten¸cão este aspecto, o que levou a uma análise baseada em riscos competitivos. Considerou-se então um acontecimento de interesse (desenvolver SIDA) e um acontecimento competitivo (morte como PA ou CRS).

Nesta nova análise obteve-se que as estimativas de probabilidade de desenvolver SIDA até aos 5, 10, 15 e 20 anos são de 0,08; 0,15; 0,20 e 0,37, respectivamente. Pelo método de Kaplan-Meier, as estimativas de probabilidade de desenvolver SIDA aos 5, 10, 15 e 20 anos são de 0,09; 0,16; 0,21 e 0,40, respectivamente. Tal como descrito na literatura, os resultados obtidos das estimativas pelo método de Kaplan- Meier são superiores às obtidas quando estamos na presen¸ca de riscos competitivos, utilizando a estima¸cão da fun¸cão de incidência cumulativa (Satagopan et al., 2004). Isto acontece dado que na estima¸cão pelo método de Kaplan-Meier, um caso que verifique um acontecimento competitivo é considerado um caso censurado, sendo retirado do conjunto de indiv´ıduos em risco.

De acordo com os resultados obtidos nos dois estudos elaborados (sem considerar a existência de um evento competitivo e na presen¸ca de riscos competitivos), podemos observar que o facto de não considerar a existência de um evento competitivo leva a uma sobrestima¸cão das estimativas da probabilidade de desenvolver SIDA. De facto, as estimativas da probabilidade de evoluir para SIDA até aos 5, 10, 15 e 20 anos são mais pequenas quando considerámos a existência de um acontecimento competitivo, do que aquelas que se obteve quando se utilizou o estimador de

Kaplan-Meier, que apenas tem por base um acontecimento.

O ano de diagnóstico é um factor com influência no tempo até ao desenvolvimento de SIDA, bem como no tempo até à morte como PA ou CRS, tendo em conta os restantes factores. Os factores que estão associados à evolu¸cão para SIDA são o ano de diagnóstico, o grupo etário, a categoria de transmissão “toxicodependentes” e o número de linfócitos T CD4+. Para a morte como PA ou CRS, os factores de risco associados são o ano de diagnóstico, o sexo, o grupo etário, a categoria de transmissão “toxicodependentes” e o número de linfócitos T CD4+_.

No segundo estudo analisou-se a sobrevivência dos indiv´ıduos diagnosticados com SIDA (VIH-1) até ao momento em que ocorre o óbito. Foram diagnosticados 12101 casos, sendo a idade mediana dos casos de 34 anos. A mesma idade mediana foi também observada num estudo em Itália (Pezzotti et al., 1999). A morte por SIDA ocorreu em 5409 casos, sendo 84,7% do sexo masculino, estando de acordo com o que acontece em vários pa´ıses da União Europeia, onde se verificam mais casos de SIDA, bem como mortes associadas ao sexo masculino. A patologia mais notificada e associada ao falecimento por SIDA é a tuberculose, seguida da pneumocystis jiroveci, com relevância na categoria de transmissão “toxicodependentes” uma vez que mais de 60% dos casos nesta categoria têm diagnosticada tuberculose, como doen¸ca indicadora do estadio de SIDA.

A estimativa do tempo mediano de sobrevivência é de 4738 dias (13 anos), ou seja, pelo menos metade dos casos com SIDA permanecem vivos, aproximadamente até aos 13 anos após o diagnóstico.

Um factor que poderá influenciar a sobrevivência dos casos diagnosticados com SIDA é a terapêutica anti-retrov´ırica utilizada. Dada a exclusão da variável “AZT” do registo indiv´ıdual dos casos a partir de 2005, não é poss´ıvel comprovar, em termos estat´ısticos, o efeito directo da terapêutica. Tomou-se então a decisão de utilizar o “ano de diagnóstico” associado à disponibilidade de fármacos anti-retrov´ıricos como um marco de delimita¸cão de dois per´ıodos: anterior à institui¸cão da terapêutica “HAART” (1992-1996) e após o uso generalizado desta terapêutica (1997-2008). Esta associa¸cão permitiu constatar uma maior sobrevivência dos casos diagnosticados desde 1997, sugerindo que a combina¸cão dos tratamentos anti-retrov´ıricos contribuem para prolongar a vida dos indiv´ıduos. Vários estudos demonstram que a introdu¸cão da terapêutica “HAART” contribui para um aumento da sobrevivência dos indiv´ıduos (Palella et al., 1998; Sterne et al., 2005; Schneider et al., 2005).

No nosso estudo verifica-se que a estimativa da mediana de sobrevivência dos casos diagnosticados antes de 1997 é de 1,79 anos, ao passo que para os casos diagnosticados desde 1997, não foi poss´ıvel calcular esta estimativa, dado que mais de metade dos casos se encontram vivos ou se desconhece terem falecido. Pode- mos também constatar que até 5 anos após o diagnóstico de SIDA, 63% dos casos diagnosticados antes de 1997 faleceram, enquanto que apenas 37,6% dos casos diagnosticados desde 1997 verificou-se o óbito. De acordo com um estudo efectuado na Austrália, a mediana de sobrevivência aumentou de 1,63 anos de sobrevivência, para os casos diagnosticados entre 1993 e 1995, para 3,3 anos de sobrevivência, para

os casos diagnosticados entre 1996 e 2000 (Dore et al., 2002).

Um estudo francês mostra que a estimativa de sobrevivência pelo menos até 2 anos é de 54,8% para casos diagnosticados antes de 1997, e de 82,9% para os casos diagnosticados desde 1997 (Couzigou et al., 2007). De acordo com o nosso estudo, a estimativa de sobrevivência para além de 2 anos é de 47,3% para os casos com diagnóstico antes de 1997 e de 69% para os casos diagnosticados desde 1997. Vários estudos mostraram que o risco de morte é menor para os casos diagnosticados desde 1997 (Schneider et al., 2005; Sterne et al., 2005). Na nossa análise, aplicando o modelo de Cox, obtivemos um risco de morte 48,6% inferior para os casos diagnosticados desde 1997, relativamente aos casos diagnosticados antes de 1997. A melhoria das profilaxias para as infeçcões oportunistas, os melhores acessos aos cuidados de saúde, bem como a existência de mais e melhores op¸cões de tratamento estão na base da diminui¸cão deste risco de morte (Hogg et al., 1997).

No presente estudo, a categoria de transmissão com maior número de casos é a “toxicodependentes”, correspondendo a 60,2% dos casos que faleceram por SIDA. Esta categoria de transmissão é a que apresenta um menor per´ıodo de sobrevivência, com uma estimativa da mediana de sobrevivência de 5,19 anos. Isto poderá ser explicado pelo facto de o contacto através do consumo de drogas por via endovenosa ser a via mais directa e mais rápida de transmissão da infeçcão. Além disso, pelo tipo de patologia associada a esta categoria de transmissão, percebe-se também a razão de apresentar uma sobrevivência inferior às outras categorias. De facto, verificamos que perto de metade dos casos estão associados à tuberculose e à pneumocystis jiroveci, doen¸cas que não apresentam per´ıodos de sobrevivência muito grandes, ou seja, com um elevado risco de morte.

Em rela¸cão à categoria de transmissão sexual (homossexual masculina) a estimativa para a mediana é de 14,35 anos, revelando ter um menor per´ıodo de sobre- vivência do que a categoria de transmissão sexual (heterossexual), uma vez que de acordo com estudos cient´ıficos, sabe-se que a forma de transmissão do v´ırus pelo contacto “homossexual” é mais eficaz do que pelo contacto “heterossexual”.

No nosso estudo, os casos diagnosticados na categoria de transmissão “toxicodependentes” apresentam, aproximadamente, 56,6% mais risco de ocorrência do óbito, do que os casos diagnosticados na categoria de transmissão “heterossexual”. Já os casos diagnosticados na categoria de transmissão sexual (homossexual masculina) têm apenas 10% mais risco de ocorrência do óbito, relativamente aos casos diagnosticados na categoria de transmissão “heterossexual” embora este aumento no risco de morte não se tenha mostrado com significância estat´ıstica. Foi realizado em São Paulo um estudo que mostra resultados idênticos (Kilsztajn et al., 2007). Apesar de terem como referência apenas os casos diagnosticados na categoria de transmissão sexual (heterossexual feminina), o que se verifica é que os casos diagnosticados na categoria de transmissão “toxicodependentes” apresentam 27% mais risco de óbito, do que os casos diagnosticados na categoria de transmissão sexual (heterossexual feminina); os casos diagnosticados na categoria de transmissão “homossexual” têm 11% mais risco de óbito, relativamente ao casos diagnosticados na categoria de transmissão sexual (heterossexual feminina). Ainda neste estudo, os casos com idade superior a 40 anos apresentam 31% mais risco de falecer, relati-

vamente aos casos com idade entre os 13 e os 24 anos. Os resultados obtidos no nosso estudo são semelhantes aos do estudo elaborado por Kilsztajn et al. (2007), uma vez que os casos com idade entre os 40 - 49 anos e 50 ou mais anos, têm um aumento de 19,6% e 59,5%, respectivamente, do risco de óbito, relativamente aos casos diagnosticados no grupo etário dos 13 aos 29 anos.

Um estudo efectuado no Brasil com casos diagnosticados entre 1995 e 1996, refere que os indiv´ıduos do sexo masculino apresentam 15% mais risco de falecer, relativamente aos casos do sexo feminino (Marins et al., 2003). Um outro estudo elaborado na Califórnia está de acordo com os resultados obtidos no estudo do Brasil. Assim, refere que a sobrevivência nas mulheres é superior à dos homens, sendo que as mulheres têm 21% menos risco de morte, relativamenente aos homens (Schwarcz et al., 2000). Os resultados da nossa análise são concordantes com ambos os estudos. Assim, obteve-se que os casos do sexo masculino apresentam 12,6% mais risco de morte, relativamente aos casos do sexo feminino, sendo o género um factor com influência significativa no tempo de sobrevivência dos casos de SIDA. Pelas curvas obtidas pelo método de Kaplan-Meier, também se verificam essas diferen¸cas, uma vez que 75% dos casos do sexo feminino sobrevivem pelo menos 1,1 anos após o diagnóstico de SIDA, enquanto que 75% dos casos do sexo masculino sobrevivem pelo menos 0,7 anos após o diagnóstico de SIDA.

Ao analisar a variável “naturalidade” dos casos, verifica-se não existir evidência de diferen¸cas significativas para o per´ıodo de sobrevivência entre a naturalidade portuguesa, a naturalidade africana e as outras naturalidades. Isto poderá estar associado ao facto de os casos que são notificados e apresentam naturalidade africana, ou outra naturalidade, na verdade corresponderem a casos que já estão a residir em Portugal há muitos anos e, portanto apresentarem as mesmas caracter´ısticas comportamentais que os de naturalidade portuguesa.

Pelos critérios descritos na literatura sabe-se que um caso com um número de linfócitos T CD4+ _{inferior a 200/µL apresenta um maior risco de desenvolver SIDA,}

e consequentemente falecer, do que um caso com um n´umero de linf´ocitos T CD4+

superior ou igual a 499/µL (Hanson et al., 1995; Phillips et al., 1991). No presente estudo, sabendo das limita¸cões ao número de casos em que a variável é conhecida, podemos observar que os resultados obtidos vão nesse sentido, ou seja, os casos diagnosticados com um número de linfócitos T CD4+ superior ou igual a 499/µL têm 36,8% menos risco de falecer, relativamente aos casos com um número de linfócitos

No documento Análise de sobrevivência aplicada ao estudo da infecção VIH/SIDA em Portugal (páginas 145-154)