DEPARTAMENTO DE ESTAT´ISTICA E INVESTIGAC¸ ˜AO OPERACIONAL
An´
alise de Sobrevivˆ
encia aplicada
ao estudo da infec¸
c˜
ao VIH/SIDA em
Portugal
Marta Susana Ferreira Leit˜
ao Alves
MESTRADO EM BIOESTAT´ISTICA
DEPARTAMENTO DE ESTAT´ISTICA E INVESTIGAC¸ ˜AO OPERACIONAL
An´
alise de Sobrevivˆ
encia aplicada
ao estudo da infec¸
c˜
ao VIH/SIDA em
Portugal
Marta Susana Ferreira Leit˜
ao Alves
Orientadora: Professora Doutora Cristina Maria Trist˜ao Sim˜oes Rocha
MESTRADO EM BIOESTAT´ISTICA
Desde finais dos anos 80 do s´eculo XX que a infec¸c˜ao VIH/SIDA constitui uma pan-demia e, a n´ıvel mundial, um dos maiores problemas de sa´ude p´ublica. A infec¸c˜ao pelo v´ırus da imunodeficiˆencia humana (VIH) leva a uma progressiva destrui¸c˜ao do sistema imunit´ario, originando o aparecimento de algumas doen¸cas graves e a conse-quente evolu¸c˜ao para o estadio de SIDA (S´ındrome da Imunodeficiˆencia Adquirida). Este trabalho teve como objectivos a an´alise estat´ıstica do tempo de evolu¸c˜ao dos casos diagnosticados como Portador Assintom´atico (PA) ou como Complexo Rela-cionado com SIDA (CRS) at´e ao momento que desenvolvem uma doen¸ca indicadora de SIDA, bem como a an´alise estat´ıstica do tempo de sobrevivˆencia dos casos desde que foi diagnosticada a infec¸c˜ao por VIH e cuja evolu¸c˜ao cl´ınica j´a os classificava no estadio de SIDA at´e ao momento que ocorre o ´obito.
Analisaram-se os dados do sistema de vigilˆancia nacional de notifica¸c˜ao dos casos de infec¸c˜ao VIH/SIDA, registados desde Janeiro de 1993 a Mar¸co de 2008. Foram considerados factores demogr´aficos, epidemiol´ogicos, cl´ınicos e virol´ogicos dos casos de infec¸c˜ao VIH/SIDA notificados em Portugal. Procedeu-se a uma an´alise des-critiva dos dados, recorrendo ao estimador de Kaplan-Meier para obten¸c˜ao das cur-vas de sobrevivˆencia correspondentes a diferentes grupos de indiv´ıduos. Foi avaliada a existˆencia de diferen¸cas significativas entre os v´arios grupos e a influˆencia dos v´arios factores no tempo de evolu¸c˜ao e no tempo de sobrevivˆencia dos indiv´ıduos atrav´es da utiliza¸c˜ao de testes n˜ao param´etricos e do modelo de regress˜ao de Cox.
No primeiro estudo analisou-se 17 825 casos diagnosticados como PA ou CRS, tendo se observado a evolu¸c˜ao para SIDA em 2103 casos. Pelo nosso estudo, estimou-se que 60% dos casos n˜ao evoluem para SIDA at´e 16,2 anos ap´os o diagn´ostico, e que 70% dos casos n˜ao desenvolvem SIDA at´e 15,3 anos ap´os o diagn´ostico. Pelos resultados obtidos, o ano de diagn´ostico, o grupo et´ario, a categoria de transmiss˜ao e o n´umero de linf´ocitos T CD4+ s˜ao os factores associados ao desenvolvimento de SIDA. No segundo estudo foram analisados 12 101 casos, tendo sido verificada a morte em 5409 casos, sendo 84,7% do sexo masculino. A mediana do tempo de sobrevivˆencia estimada ´e de 4 738 dias (13 anos), ou seja, metade dos casos com SIDA permanecem vivos, pelo menos at´e aos 13 anos ap´os o diagn´ostico. Da an´alise de sobrevivˆencia dos casos de SIDA destaca-se a importˆancia do ano de diagn´ostico, associada `a disponibilidade de terapˆeutica anti-retrov´ırica (pr´e-HAART e p´os-HAART), a forma de transmiss˜ao do v´ırus e as patologias associadas ao estadio de SIDA como factores influentes.
Palavras-chave: An´alise de sobrevivˆencia, VIH/SIDA
Since the late 80’s of the twentieth century that the HIV/AIDS is a pandemic and one of the major problems of public health effects, in a global way. The infection spread by human immunodeficiency virus (HIV) leads to a progressive destruction of the immune system, resulting in the emergence of some serious diseases and subsequent progression to the stage of AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome).
This study was designed to statistical analysis of the evolution time of patients diagnosed with asymptomatic carriers and AIDS Related Complex, have been deve-loping an indicator disease of AIDS, as well as statistical analysis of survival time of cases since it was diagnosed HIV infection and whose clinical course already classified at the level of AIDS until the time that death has occurred.
We analyzed data from the national surveillance system for reporting cases of HIV/AIDS have occurred since January 1993 to March 2008. To prepare this study, we searched demographic, epidemiological, clinical and virological cases of HIV/AIDS reported in Portugal. There has been a descriptive analysis of data, using the Kaplan-Meier method to obtain the survival curves corresponding to diffe-rent groups of individuals. We sought significant differences between various groups and influence of various factors in evolution time and in survival time, by using non-parametric tests and Cox regression model.
In the first study, we analyzed 17 825 cases diagnosed as asymptomatic carriers or AIDS Related Complex, it has been observed the evolution to AIDS in 2103 cases. For our study, it was estimated that 60% of cases progressed to AIDS up to 16.2 years after diagnosis, and that 70% of cases did not develop AIDS until 15.3 years after diagnosis. The results of our study, the year of diagnosis, age group, category of transmission and the number of lymphocytes T CD4+are the factors associated with
the development of AIDS. In the second study analyzed 12 101 cases were recorded death in 5409 cases, 84.7% were male. The median survival time and estimated 4 738 days (13 years), or at least half of AIDS cases are still alive, to approximately 13 years after diagnosis. Analysis of survival of AIDS cases highlight the importance of year of diagnosis, coupled with availability of antiretroviral therapy (pre-HAART and post-HAART), the mode of transmission of the virus and the diseases associated with AIDS stage as influential factors.
Keywords: Analysis of survival, HIV / AIDS
Que o do Tempo:
Tudo Sujeita,
Tudo Muda,
Tudo Acaba”
Padre Ant´
onio Vieira
pela paciˆencia, pelo amor e carinho, pela alegria de viver e por me fazerem sempre feliz
Aos meus av´os maternos (in memoriam) pelos bons momentos passados juntos e por todos aqueles que a vida nos roubou... ficando apenas a certeza que seriam muito felizes
`
A Dra. Teresa Paix˜ao pelo exemplo de Sabedoria e Dedica¸c˜ao Acreditando sempre em mim e por ter tornado tudo isto poss´ıvel
Um obrigado especial ...
Escrever uma tese de mestrado sobre a SIDA, ´area para mim at´e ent˜ao pouco co-nhecida e aplicar m´etodos estat´ısticos novos, foi um desafio, vivido diariamente com muita intensidade. A d´uvida e o desˆanimo fizeram parte do dia, mas tamb´em a alegria e o entusiasmo ao ver as folhas ganharem vida. Esta parte n˜ao deixa de ser algo complexa e ao mesmo tempo agrad´avel. Tantas pessoas contribu´ıram directa ou indirectamente para esta fase final que, desde j´a, gostaria de agradecer de um modo muito geral a todas elas, pois de algum modo ajudaram a que a ideia de escrever uma tese deixasse de ser s´o um pensamento e se torna-se numa realidade.
Come¸co os agradecimentos pessoais pela pessoa que despertou em mim a ideia de me aventurar pelo mundo dos mestrados. Acabada de “chegar” a uma ´area que engloba a sa´ude e a estat´ıstica, fazer um mestrado n˜ao estava nos meus planos a curto prazo. Mas as palavras s˜ao poucas para agradecer `a Doutora Teresa Paix˜ao. O modo simp´atico e acolhedor com que me recebeu no Instituto, dando-me incentivo para um mundo de coisas novas, mostrando v´arias maneiras de pensar, estar e de actuar em qualquer situa¸c˜ao, desde a mais banal `a mais complexa. Todo o apoio demonstrado ao longo dos dias fica e ficar´a na minha mem´oria e na daqueles que diariamente conviveram comigo. Exemplo de dedica¸c˜ao e incentivo, juntamente com muita determina¸c˜ao e sabedoria. Uma pessoa com uma grande personalidade, que consegue transmitir a sua for¸ca, principalmente nas alturas em que mais precisamos. Gostaria de agradecer o incentivo desde o primeiro dia e a forma como acreditou em mim, em que conseguiria chegar ao fim. Mesmo quando o caminho parecia sem rumo, quando a desilu¸c˜ao era maior do que a capacidade de acreditar, conseguiu sempre demonstrar a sua preocupa¸c˜ao e o seu apoio, e com uma palavra amiga, fazer-me pensar que n˜ao poderia desistir...Obrigada.
`
A Professora Doutora Cristina Rocha, orientadora deste trabalho, pelo incen-tido demonstrado ao longo dos dias, pelas ideias, sugest˜oes de melhoramentos, pela compreens˜ao e paciˆencia em esclarecer as d´uvidas que iam surgindo. Obrigada pelo apoio constante, pela preocupa¸c˜ao em ultrapassar os obst´aculos, de modo a que se atingisse os melhores resultados. Agrade¸co a sua total disponibilidade...a sua dedica¸c˜ao e entusiasmo a este trabalho. Obrigada por ter acreditado que seria poss´ıvel...
`
As Coordenadoras do Mestrado, pelo apoio, pela motiva¸c˜ao e pela disponibili-dade ao longo destes dois anos.
Ao Instituto Nacional de Sa´ude Dr. Ricardo Jorge IP, na pessoa do Prof. Doutor Pereira Miguel, por me ter aceite para a realiza¸c˜ao deste trabalho e por me ter fornecido todas as condi¸c˜oes necess´arias.
`
A Helena Esp´ırito Santo, pelas belas conversas ao longo destes anos e por toda a amizade demonstrada, estando sempre dispon´ıvel para me ajudar, ouvir, e dar con-selhos. Obrigada pelo apoio di´ario em fazer-me acrediar que valia a pena continuar, mesmo nos momentos de tristeza e desˆanimo. Agrade¸co os bons momentos passados em cada dia, o conv´ıvio di´ario...fazendo-me sempre sorrir. Tamb´em pela ajuda em ultrapassar os momentos mais dif´ıceis, sempre com boa disposi¸c˜ao, optimismo e paciˆencia para mim.
`
A Ana Grad´ıssimo, pela motiva¸c˜ao e pelo incentivo di´ario. Pela amizade que cresceu ao longo destes meses e por todos os belos momentos de conversas. Por conseguir fazer-me sorrir, tanto nos bons como nos maus momentos...Obrigada por todos os conselhos, pela ajuda em ultrapassar as dificuldades e a crescer como pessoa.
`
A Cˆandida Delgado, por todo o apoio, motiva¸c˜ao, e grande incentivo demons-trado ao longo desde ano em como conseguia terminar.
`
As colegas do Instituto Ricardo Jorge, Ana Rei¸cadas, Adelaide, Isabel, Ol´alia e Carina, pela maneira agrad´avel que fui recebida no Instituto. Pela preocupa¸c˜ao, pelo apoio e pela motiva¸c˜ao que demonstraram ao longo destes “bons” anos no Instituto. Agrade¸co o bom conv´ıvio, a paciˆencia e os belos conselhos que me foram dados nestes anos...n˜ao me vou esque¸cer...
Aos meus pais, pelo apoio demonstrado, pelo incentivo, pela preocupa¸c˜ao cons-tante para que tudo acontecesse de modo a estar feliz e sempre com um sorriso verem mais uma etapa da minha vida terminada.
`
A Sofia Santos, pela amizade demonstrada, pelo apoio e incentivo. Por estar sempre dispon´ıvel para me ajudar, para ouvir as minhas “hist´orias” e mesmo nos momentos mais dif´ıceis fazer-me sorrir. Obrigada pela paciˆencia em me ajudar na fase final desta tese.
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As minhas colegas de mestrado, Marta, Eunice, S´onia, Susana e Inˆes, por cami-nharmos desde o in´ıcio juntas com um esp´ırito de ajuda, um esp´ırito de “vamos con-seguir”. Obrigada amigas por terem tornado as horas de estudo e trabalho....muitas horas....com “grande” desespero `a mistura, em horas de boas conversas, de conv´ıvio, e acima de tudo de muito empenho e dedica¸c˜ao, que originaram bons resultados e boas amizades.
`
As minhas primas, Cristina e Denise, por estarem sempre a apoiar-me, mesmo com os quil´ometros que nos separam, pelas minhas ausˆencias nos nossos conv´ıvios e por sempre acreditarem que conseguia chegar ao fim.
Aos meus amigos, pelas horas que n˜ao pass´amos juntos e por tudo o que deix´amos de combinar, pela compreens˜ao, optimismo demonstrado ao longo dos dias e acima de tudo, por estarem sempre presentes e a apoiarem-me quando mais precisei.
AZT - Zidovudina
CRS - Complexo Relacionado com SIDA
CVEDT - Centro de Vigilˆancia Epidemiol´ogica das Doen¸cas Transmiss´ıveis ECDC - European Centre for Disease Prevention and Control
HAART - Highly active antiretroviral therapy PA - Portador Assintom´atico
SIDA - S´ındrome de Imunodeficiˆencia Adquirida VIH - V´ırus da Imunodeficiˆencia Humana
FIC - Fun¸c˜ao de Incidˆencia Cumulativa
LOWESS - Locally Weighted Scatterplot Smoother
Resumo iii
Abstract v
1 Caracteriza¸c˜ao da infec¸c˜ao VIH/SIDA 1
1.1 Contexto biol´ogico do VIH . . . 1
1.2 A epidemia do VIH/SIDA . . . 3
1.3 A vigilˆancia epidemiol´ogica do VIH/SIDA em Portugal . . . 4
1.4 Objectivos . . . 5
2 Metodologia 7 2.1 Descri¸c˜ao da base de dados . . . 7
2.1.1 Limita¸c˜oes da base de dados . . . 8
2.1.2 Actualiza¸c˜ao dos dados . . . 8
2.1.3 Crit´erios de Inclus˜ao e Exclus˜ao . . . 9
2.2 Defini¸c˜ao das vari´aveis . . . 10
2.2.1 Vari´aveis epidemiol´ogicas . . . 10
2.2.2 Vari´aveis demogr´aficas . . . 12
2.2.3 Vari´aveis resposta . . . 13
2.3 An´alise de Sobrevivˆencia . . . 13
2.3.1 Conceitos b´asicos . . . 13
2.3.2 M´etodos n˜ao param´etricos . . . 16
2.3.3 Modelo de regress˜ao de Cox . . . 23
2.3.4 An´alise de res´ıduos para o modelo de Cox . . . 28
2.3.5 M´etodos de valida¸c˜ao da hip´otese de riscos proporcionais . . . 30
3 Estudo sobre o tempo de evolu¸c˜ao de PA ou CRS at´e ao estadio de SIDA 33 3.1 An´alise para o VIH-1 . . . 33
3.1.1 An´alise explorat´oria . . . 33
3.1.2 An´alise de Sobrevivˆencia dos casos PA e CRS . . . 40
3.1.3 Modelo de Cox . . . 47
3.2 An´alise para o VIH-2 . . . 49
3.2.1 An´alise explorat´oria . . . 49
3.2.2 An´alise de Sobrevivˆencia dos casos PA e CRS . . . 55 xv
3.2.3 Modelo de Cox . . . 62
4 Estudo do tempo desde o diagn´ostico de SIDA at´e ao ´obito 65 4.1 An´alise para o VIH-1 . . . 65
4.1.1 An´alise explorat´oria . . . 65
4.1.2 An´alise de Sobrevivˆencia ap´os diagn´ostico de SIDA . . . 73
4.1.3 Modelo de Cox . . . 82
4.1.4 An´alise de res´ıduos . . . 89
4.2 An´alise para o VIH-2 . . . 95
4.2.1 An´alise explorat´oria . . . 95
4.2.2 An´alise de Sobrevivˆencia ap´os diagn´ostico de SIDA . . . 101
5 Riscos Competitivos 111 5.1 Introdu¸c˜ao . . . 111
5.2 Metodologia . . . 112
5.2.1 Descri¸c˜ao do estudo . . . 112
5.2.2 Conceitos fundamentais . . . 113
5.2.3 Estima¸c˜ao da Fun¸c˜ao de Incidˆencia Cumulativa . . . 115
5.2.4 Testes para compara¸c˜ao de grupos . . . 117
5.2.5 Modelo de regress˜ao . . . 117
5.3 Resultados . . . 118
5.3.1 Ajustamento dos modelos de regress˜ao . . . 123
6 Discuss˜ao e Conclus˜oes 127 6.1 Discuss˜ao . . . 127
6.2 Conclus˜oes . . . 132
Bibliografia 135
3.1 Distribui¸c˜ao dos casos notificados (PA,CRS), para o VIH-1, segundo o Grupo Et´ario e o G´enero. . . 34 3.2 Distribui¸c˜ao dos casos notificados (PA,CRS), para o VIH-1, segundo a
Categoria de Transmiss˜ao e o G´enero. . . 35 3.3 Distribui¸c˜ao dos casos notificados (PA,CRS), para o VIH-1, segundo o
Grupo Et´ario e a Categoria de Transmiss˜ao. . . 36 3.4 Estimativa do tempo (em anos) de evolu¸c˜ao m´edio, mediano e o percentil
10, de acordo com as categorias de cada vari´avel, para a infec¸c˜ao pelo VIH-1 . . . 42 3.5 Teste log-rank e teste de Peto-Peto aplicado a cada vari´avel para o VIH-1. 46 3.6 Valor da estat´ıstica -2 log ˆL e do valor-p associado ao teste de raz˜ao de
verosimilhan¸cas obtido na an´alise univariada para o VIH-1. . . 47 3.7 Valor da estat´ıstica -2 log ˆL e do valor-p associado ao teste de raz˜ao de
verosimilhan¸cas obtido na compara¸c˜ao de modelos para o VIH-1. . . 48 3.8 Resultados para o VIH-1 utilizando o modelo de regress˜ao de Cox. . . 48 3.9 Distribui¸c˜ao dos casos notificados (PA,CRS), para o VIH-2, segundo o
Grupo Et´ario e o G´enero. . . 50 3.10 Distribui¸c˜ao dos casos notificados (PA,CRS), para o VIH-2, segundo a
Categoria de Transmiss˜ao e o G´enero. . . 51 3.11 Distribui¸c˜ao dos casos notificados (PA,CRS), para o VIH-2, segundo o
Grupo Et´ario e a Categoria de Transmiss˜ao. . . 51 3.12 Estimativa do tempo (em anos) de evolu¸c˜ao m´edio, mediano e o percentil
10, de acordo com as categorias de cada vari´avel, para a infec¸c˜ao pelo VIH-2 . . . 57 3.13 Teste log-rank e teste de Peto-Peto aplicado a cada vari´avel para o VIH-2. 62 3.14 Teste de raz˜ao de verosimilhan¸cas obtido na an´alise univariada, para o
VIH-2. . . 62 3.15 Resultados para o VIH-2 utilizando o modelo de regress˜ao de Cox. . . 63 4.1 Distribui¸c˜ao dos casos de SIDA, para o VIH-1, segundo o Grupo Et´ario e
o G´enero. . . 66 4.2 Distribui¸c˜ao dos casos de SIDA, para o VIH-1, segundo a Categoria de
Transmiss˜ao e o G´enero. . . 67 4.3 Distribui¸c˜ao dos casos de SIDA, para o VIH-1, segundo o Grupo Et´ario e
a Categoria de Transmiss˜ao. . . 68 xvii
4.4 Distribui¸c˜ao dos casos de SIDA, para o VIH-1, segundo o Tipo de Patologia e a Categoria de Transmiss˜ao. . . 68 4.5 Estimativa do tempo (em anos) de sobrevivˆencia m´edio, mediano e
per-centil 25, de acordo com as categorias de cada vari´avel, para os casos de SIDA (VIH-1) . . . 75 4.6 Teste log-rank e teste de Peto-Peto aplicado a cada vari´avel para os casos
de SIDA (VIH-1). . . 81 4.7 Valor da estat´ıstica -2 log ˆL e do valor-p associado ao teste de raz˜ao de
verosimilhan¸cas obtido na an´alise univariada para os casos de SIDA (VIH-1). . . 86 4.8 Valor da estat´ıstica -2 log ˆL e do valor-p associado ao teste de raz˜ao de
verosimilhan¸cas obtido na compara¸c˜ao de modelos para os casos de SIDA (VIH-1). . . 87 4.9 Resultados para os casos de SIDA (VIH-1) utilizando o modelo de regress˜ao
de Cox. . . 88 4.10 Teste de proporcionalidade dos riscos para o modelo de Cox ajustado. . . 93 4.11 Distribui¸c˜ao dos casos de SIDA, para o VIH-2, segundo o Grupo Et´ario e
o G´enero. . . 95 4.12 Distribui¸c˜ao dos casos de SIDA, para o VIH-2, segundo a Categoria de
Transmiss˜ao e o G´enero. . . 97 4.13 Distribui¸c˜ao dos casos de SIDA, para o VIH-2, segundo o Grupo Et´ario e
a Categoria de Transmiss˜ao. . . 97 4.14 Distribui¸c˜ao dos casos de SIDA, para o VIH-2, segundo o Tipo de Patologia
e a Categoria de Transmiss˜ao. . . 98 4.15 Estimativa do tempo (em anos) de sobrevivˆencia m´edio, mediano e
per-centil 25, de acordo com as categorias de cada vari´avel, para os casos de SIDA (VIH-2) . . . 102 4.16 Teste log-rank e teste de Peto-Peto aplicado a cada vari´avel para os casos
de SIDA (VIH-2). . . 108 5.1 Resultados do modelo de regress˜ao (evolu¸c˜ao para SIDA). . . 124 5.2 Resultados do modelo de regress˜ao (morte como PA ou CRS). . . 125
1.1 V´ırus da Imunodeficiˆencia Humana. . . 1 3.1 Boxplot da vari´avel Idade `a data de diagn´ostico da infec¸c˜ao pelo VIH-1. . 34 3.2 Boxplot da vari´avel Idade `a data de diagn´ostico segundo o G´enero para
VIH-1. . . 34 3.3 Distribui¸c˜ao dos tempos de evolu¸c˜ao para SIDA (VIH-1). . . 37 3.4 Distribui¸c˜ao dos tempos de censura para VIH-1. . . 38 3.5 Estimativa de Kaplan-Meier da fun¸c˜ao de sobrevivˆencia do tempo at´e ao
desenvolvimento de SIDA (VIH-1). . . 40 3.6 Estimativa de Kaplan-Meier da fun¸c˜ao de sobrevivˆencia do tempo at´e ao
desenvolvimento de SIDA (VIH-1), segundo o Ano de Diagn´ostico. . . 41 3.7 Estimativa de Kaplan-Meier da fun¸c˜ao de sobrevivˆencia do tempo at´e ao
desenvolvimento de SIDA (VIH-1), segundo o G´enero. . . 43 3.8 Estimativa de Kaplan-Meier da fun¸c˜ao de sobrevivˆencia do tempo at´e ao
desenvolvimento de SIDA (VIH-1), segundo o Grupo Et´ario. . . 43 3.9 Estimativa de Kaplan-Meier da fun¸c˜ao de sobrevivˆencia do tempo at´e ao
desenvolvimento de SIDA (VIH-1), segundo a Naturalidade. . . 44 3.10 Estimativa de Kaplan-Meier da fun¸c˜ao de sobrevivˆencia do tempo at´e ao
desenvolvimento de SIDA (VIH-1), segundo a Categoria de Transmiss˜ao. 45 3.11 Estimativa de Kaplan-Meier da fun¸c˜ao de sobrevivˆencia do tempo at´e
ao desenvolvimento de SIDA (VIH-1), segundo o N´umero de Linf´ocitos T CD4+. . . 46 3.12 Boxplot da vari´avel Idade `a data de diagn´ostico da infec¸c˜ao pelo VIH-2. . 50 3.13 Boxplot da vari´avel Idade `a data de diagn´ostico segundo o G´enero para o
VIH-2. . . 51 3.14 Distribui¸c˜ao dos tempos de evolu¸c˜ao para SIDA (VIH-2). . . 53 3.15 Distribui¸c˜ao dos tempos de censura para VIH-2. . . 54 3.16 Estimativa de Kaplan-Meier da fun¸c˜ao de sobrevivˆencia do tempo at´e ao
desenvolvimento de SIDA (VIH-2). . . 55 3.17 Estimativa de Kaplan-Meier da fun¸c˜ao de sobrevivˆencia do tempo at´e ao
desenvolvimento de SIDA (VIH-2), segundo o Ano de Diagn´ostico. . . 56 3.18 Estimativa de Kaplan-Meier da fun¸c˜ao de sobrevivˆencia do tempo at´e ao
desenvolvimento de SIDA (VIH-2), segundo o G´enero. . . 58 3.19 Estimativa de Kaplan-Meier da fun¸c˜ao de sobrevivˆencia do tempo at´e ao
desenvolvimento de SIDA (VIH-2), segundo o Grupo Et´ario. . . 59 xix
3.20 Estimativa de Kaplan-Meier da fun¸c˜ao de sobrevivˆencia do tempo at´e ao desenvolvimento de SIDA (VIH-2), segundo a Naturalidade. . . 59 3.21 Estimativa de Kaplan-Meier da fun¸c˜ao de sobrevivˆencia do tempo at´e ao
desenvolvimento de SIDA (VIH-2), segundo a Categoria de Transmiss˜ao. 60 3.22 Estimativa de Kaplan-Meier da fun¸c˜ao de sobrevivˆencia do tempo at´e
ao desenvolvimento de SIDA (VIH-2), segundo o N´umero de Linf´ocitos T CD4+. . . 61 4.1 Boxplot da vari´avel Idade `a data de diagn´ostico de SIDA pelo VIH-1. . . 66 4.2 Boxplot da vari´avel Idade `a data de diagn´ostico de SIDA segundo o G´enero
para o VIH-1. . . 67 4.3 Distribui¸c˜ao dos tempos at´e ao ´obito (VIH-1). . . 70 4.4 Distribui¸c˜ao dos tempos de censura (VIH-1). . . 72 4.5 Estimativa de Kaplan-Meier da fun¸c˜ao de sobrevivˆencia do tempo at´e ao
´
obito (VIH-1). . . 74 4.6 Estimativa de Kaplan-Meier da fun¸c˜ao de sobrevivˆencia do tempo at´e ao
´
obito (VIH-1), segundo o Ano de Diagn´ostico. . . 76 4.7 Estimativa de Kaplan-Meier da fun¸c˜ao de sobrevivˆencia do tempo at´e ao
´
obito (VIH-1), segundo o G´enero. . . 76 4.8 Estimativa de Kaplan-Meier da fun¸c˜ao de sobrevivˆencia do tempo at´e ao
´
obito (VIH-1), segundo o Grupo Et´ario. . . 77 4.9 Estimativa de Kaplan-Meier da fun¸c˜ao de sobrevivˆencia do tempo at´e ao
´
obito (VIH-1), segundo a Naturalidade. . . 78 4.10 Estimativa de Kaplan-Meier da fun¸c˜ao de sobrevivˆencia do tempo at´e ao
´
obito (VIH-1), segundo o Tipo de Patologia. . . 79 4.11 Estimativa de Kaplan-Meier da fun¸c˜ao de sobrevivˆencia do tempo at´e ao
´
obito (VIH-1), segundo a Categoria de Transmiss˜ao. . . 79 4.12 Estimativa de Kaplan-Meier da fun¸c˜ao de sobrevivˆencia do tempo at´e ao
´
obito (VIH-1), segundo o N´umero de Linf´ocitos T CD4+. . . 80 4.13 Gr´afico da fun¸c˜ao log
h
− log( ˆS(t)) i
versus log (t), segundo o Ano de Dia-gn´ostico para os casos de SIDA (VIH-1). . . 82 4.14 Gr´afico da fun¸c˜ao logh− log( ˆS(t))iversus log (t), segundo o G´enero para
os casos de SIDA (VIH-1). . . 83 4.15 Gr´afico da fun¸c˜ao logh− log( ˆS(t))iversus log (t), segundo o Grupo Et´ario
para os casos de SIDA (VIH-1). . . 83 4.16 Gr´afico da fun¸c˜ao log
h
− log( ˆS(t)) i
versus log (t), segundo a Naturalidade para os casos de SIDA (VIH-1). . . 84 4.17 Gr´afico da fun¸c˜ao logh− log( ˆS(t))iversus log (t), segundo o Tipo de
Pa-tologia para os casos de SIDA (VIH-1). . . 84 4.18 Gr´afico da fun¸c˜ao logh− log( ˆS(t))iversus log (t), segundo a Categoria de
Transmiss˜ao para os casos de SIDA (VIH-1). . . 85 4.19 Gr´afico da fun¸c˜ao log
h
− log( ˆS(t)) i
versus log (t), segundo o N´umero de Linf´ocitos T CD4+ para os casos de SIDA (VIH-1). . . 85
4.20 Gr´afico de res´ıduos de Schoenfeld da vari´avel Ano de Diagn´ostico, para os casos de SIDA (VIH-1). . . 89 4.21 Gr´afico de res´ıduos de Schoenfeld da vari´avel G´enero, para os casos de
SIDA (VIH-1). . . 90 4.22 Gr´afico de res´ıduos de Schoenfeld da vari´avel Grupo Et´ario, para os casos
de SIDA (VIH-1). . . 90 4.23 Gr´afico de res´ıduos de Schoenfeld da vari´avel Tipo de Patologia, para os
casos de SIDA (VIH-1). . . 91 4.24 Gr´afico de res´ıduos de Schoenfeld da vari´avel Naturalidade, para os casos
de SIDA (VIH-1). . . 92 4.25 Gr´afico de res´ıduos de Schoenfeld da vari´avel Categoria de Transmiss˜ao,
para os casos de SIDA (VIH-1). . . 92 4.26 Gr´afico de res´ıduos de Schoenfeld da vari´avel N´umero de Linf´ocitos T CD4+,
para os casos de SIDA (VIH-1). . . 92 4.27 Gr´afico de res´ıduos martingala para o modelo final, casos de SIDA (VIH-1). 94 4.28 Gr´afico de res´ıduos para verifica¸c˜ao da forma funcional para a Idade. . . 94 4.29 Boxplot da vari´avel Idade `a data de diagn´ostico de SIDA pelo VIH-2. . . 96 4.30 Boxplot da vari´avel Idade `a data de diagn´ostico de SIDA segundo o G´enero
para o VIH-2. . . 96 4.31 Distribui¸c˜ao dos tempos at´e ao ´obito (VIH-2). . . 99 4.32 Distribui¸c˜ao dos tempos de censura (VIH-2). . . 100 4.33 Estimativa de Kaplan-Meier da fun¸c˜ao de sobrevivˆencia do tempo at´e ao
´
obito (VIH-2). . . 103 4.34 Estimativa de Kaplan-Meier da fun¸c˜ao de sobrevivˆencia do tempo at´e ao
´
obito (VIH-2), segundo o Ano de Diagn´ostico. . . 103 4.35 Estimativa de Kaplan-Meier da fun¸c˜ao de sobrevivˆencia do tempo at´e ao
´
obito (VIH-2), segundo o G´enero. . . 104 4.36 Estimativa de Kaplan-Meier da fun¸c˜ao de sobrevivˆencia do tempo at´e ao
´
obito (VIH-2), segundo o Grupo Et´ario. . . 105 4.37 Estimativa de Kaplan-Meier da fun¸c˜ao de sobrevivˆencia do tempo at´e ao
´
obito (VIH-2), segundo a Naturalidade. . . 105 4.38 Estimativa de Kaplan-Meier da fun¸c˜ao de sobrevivˆencia do tempo at´e ao
´
obito (VIH-2), segundo o Tipo de Patologia. . . 106 4.39 Estimativa de Kaplan-Meier da fun¸c˜ao de sobrevivˆencia do tempo at´e ao
´
obito (VIH-2), segundo a Categoria de Transmiss˜ao. . . 107 4.40 Estimativa de Kaplan-Meier da fun¸c˜ao de sobrevivˆencia do tempo at´e ao
´
obito (VIH-2), segundo o N´umero de Linf´ocitos T CD4+. . . . 108
5.1 Estimativa da fun¸c˜ao de incidˆencia cumulativa para os dois tipos de aconteci-mentos para o v´ırus VIH-1. . . 119 5.2 Estimativa da fun¸c˜ao de incidˆencia cumulativa para os dois tipos de
aconteci-mentos para o v´ırus VIH-1, segundo o Ano de Diagn´ostico. . . 119 5.3 Estimativa da fun¸c˜ao de incidˆencia cumulativa para os dois tipos de
5.4 Estimativa da fun¸c˜ao de incidˆencia cumulativa para os dois tipos de aconteci-mentos para o v´ırus VIH-1, segundo o Grupo Et´ario. . . 121 5.5 Estimativa da fun¸c˜ao de incidˆencia cumulativa para os dois tipos de
aconteci-mentos para o v´ırus VIH-1, segundo a Naturalidade. . . 121 5.6 Estimativa da fun¸c˜ao de incidˆencia cumulativa para os dois tipos de
aconteci-mentos para o v´ırus VIH-1, segundo a Categoria de Transmiss˜ao. . . 122 5.7 Estimativa da fun¸c˜ao de incidˆencia cumulativa para os dois tipos de
Caracteriza¸
c˜
ao da infec¸
c˜
ao
VIH/SIDA
1.1
Contexto biol´
ogico do VIH
O V´ırus da Imunodeficiˆencia Humana (VIH) origina uma progressiva diminui¸c˜ao das defesas imunit´arias do organismo, pois invade o sistema imunit´ario do Homem de modo silencioso, multiplicando-se e destruindo um dos tipos de c´elulas respons´aveis pela defesa do organismo contra as infec¸c˜oes, ou seja, os linf´ocitos T CD4+.
Figura 1.1: V´ırus da Imunodeficiˆencia Humana.
Com a deple¸c˜ao do sistema imunit´ario, a progress˜ao da infec¸c˜ao leva `a ocorrˆencia de algumas doen¸cas graves, designadas por infec¸c˜oes oportunistas, sendo o estadio SIDA (S´ındrome da Imunodeficiˆencia Adquirida) a situa¸c˜ao cl´ınica mais grave na evolu¸c˜ao da infec¸c˜ao pelo VIH.
O VIH ´e um retrov´ırus que pertence `a fam´ılia do lentiv´ırus e sub-g´enero dos lentiv´ırus dos primatas. As infec¸c˜oes por lentiv´ırus caracterizam-se por uma infec¸c˜ao aguda inicial (definida pelo per´ıodo de tempo entre a infec¸c˜ao inicial e o desenvolvi-mento da resposta imunol´ogica), podendo esta n˜ao ser identificada, seguida de um longo per´ıodo de latˆencia cl´ınica com a dura¸c˜ao de cerca de 10 anos. Durante este
per´ıodo, os indiv´ıduos infectados podem n˜ao apresentar sintomas ou sinais durante anos, embora se verifique uma cont´ınua diminui¸c˜ao de fun¸c˜oes imunit´arias que levam ao aparecimento de manifesta¸c˜oes cl´ınicas, nomeadamente as infec¸c˜oes oportunistas (Hoffmann et al., 2007; Antunes, 2004).
Em 1981 o aparecimento de cinco casos, nos Estados Unidos, de pneumonia por Pneumocystis carinii e de sarcoma de Kaposi em doentes homossexuais e/ou utilizadores de drogas intravenosas, n˜ao fazia prever que se estava perante o in´ıcio de uma epidemia, mais tarde denominada de SIDA pelo Centers for Disease Control and Prevention (CDC), e que representa uma das mais s´erias crises a n´ıvel mundial com um grande impacto na sociedade (CDC, 1981; Greene, 2007).
Apesar de os primeiros casos terem surgido em indiv´ıduos homossexuais e em utilizadores de drogas intravenosas n˜ao demorou muito tempo at´e outros grupos da popula¸c˜ao terem sido afectados, passando esta doen¸ca a surgir atrav´es do contacto sexual heterossexual, assim como em hemof´ılicos, associada a produtos terapˆeuticos, e em crian¸cas.
Estudos epidemiol´ogicos evidenciam que a SIDA ´e uma doen¸ca infecciosa trans-mitida durante as rela¸c˜oes sexuais, atrav´es do sangue ou dos seus derivados, atrav´es do uso de drogas intravenosas e verticalmente da m˜ae para o filho (Hoffmann et al., 2007).
A identifica¸c˜ao do v´ırus tipo 1 s´o foi poss´ıvel em 1983, pela equipa de inves-tiga¸c˜ao do Instituto Pasteur, liderada por Luc Montagnier (Barre-Sinoussi et al., 1983), que isolou um v´ırus, denominado LAV (Lymphadenopathy associated virus), a partir de um gˆanglio linf´atico de um doente com o n´umero de linf´ocitos T CD4+
bastante baixo. Paralelamente, em 1984, um conjunto de investigadores liderados por Roberto Gallo, tamb´em isolaram um retrov´ırus, denominado HTLV-III (Human T-Lymphotrophic Virus) e confirmaram o facto de este retrov´ırus ser o agente causal da imunodeficiˆencia observada nos doentes e a sua associa¸c˜ao com a SIDA (Gallo et al., 1983; Gallo et al., 1984). A compara¸c˜ao dos dois v´ırus por meio serol´ogico de-mostrou serem semelhantes, e em 1986 uma comiss˜ao define a sigla mais apropriada para o v´ırus, sendo denominado HIV, iniciais de Human Imunodeficiency Virus ou, em Portuguˆes, V´ırus de Imunodeficiˆencia Humana. Para o v´ırus do tipo 2, a sua identifica¸c˜ao ocorreu em 1986 a partir de um doente da ´Africa Ocidental, pela inves-tigadora portuguesa Odette Ferreira e a sua equipa, em colabora¸c˜ao com a equipa dirigida por Luc Montagnier (Clavel et al., 1986). O v´ırus do tipo 2 est´a mais asso-ciado `a ´Africa Ocidental, em pa´ıses como o Senegal, Nig´eria, Guin´e-Bissau e Gana. Contudo, o VIH-2 ´e tamb´em encontrado em outras partes do mundo, nomeadamente nos pa´ıses com fortes liga¸c˜oes a ´Africa Ocidental, como Portugal, Fran¸ca e Angola. As infec¸c˜oes pelo VIH-1 e pelo VIH-2 apresentam estruturas semelhantes, em-bora existam diferen¸cas no que respeita `a sua evolu¸c˜ao, desde a fase de infec¸c˜ao aguda at´e ao final do per´ıodo de latˆencia e respectiva classifica¸c˜ao como SIDA, bem como relativamente `a distribui¸c˜ao geogr´afica da origem do v´ırus. Contudo, apesar de apresentarem diferen¸cas em alguns pontos da sua estrutura, originam a mesma doen¸ca: a SIDA.
O aparecimento em 1986 do primeiro f´armaco, o AZT, trouxe uma grande es-peran¸ca pois demonstrou efeitos cl´ınicos favor´aveis para os indiv´ıduos infectados
pelo VIH, em estadios avan¸cados da doen¸ca. Contudo, no que se refere `a evolu¸c˜ao para SIDA, a utiliza¸c˜ao da terapˆeutica anti-retrov´ırica com AZT n˜ao demonstrou os mesmos benef´ıcios. A utiliza¸c˜ao da terapˆeutica anti-retrov´ırica potente (HAART), introduzida na d´ecada de 90, foi respons´avel por algumas modifica¸c˜oes na hist´oria natural da infec¸c˜ao, nomeadamente atrasando o desenvolvimento das infec¸c˜oes opor-tunistas, transformando a SIDA numa doen¸ca de longa dura¸c˜ao, onde o tempo de vida das pessoas pode ser maior, bem como a sua qualidade de vida pode melhorar. Pelo facto de ser uma doen¸ca infecciosa para a qual ainda n˜ao existe cura terapˆeutica ou vacina eficiente, a ´unica forma de preven¸c˜ao passa pelos indiv´ıduos n˜ao terem comportamentos de risco, como por exemplo, a partilha de agulhas e seringas ou rela¸c˜oes sexuais n˜ao protegidas.
1.2
A epidemia do VIH/SIDA
Decorridos 27 anos desde o reconhecimento dos primeiros casos de SIDA nos EUA e em ´Africa, mais de 65 milh˜oes de pessoas foram infectadas com VIH no mundo, sendo que mais de 25 milh˜oes faleceram com SIDA (Merson, 2006). Os primeiros casos diagnosticados n˜ao faziam prever o sentido de evolu¸c˜ao da infec¸c˜ao. A SIDA e o seu agente causal, o v´ırus de imunodeficiˆencia humano, tˆem sido respons´aveis por in´umeras mortes ao longos dos anos, pelo que a infec¸c˜ao pelo VIH constitui um desafio constante em termos de sa´ude p´ublica.
A actualiza¸c˜ao das estat´ısticas globais da evolu¸c˜ao da infec¸c˜ao est´a a cargo da Or-ganiza¸c˜ao Mundial de Sa´ude (OMS) e das Na¸c˜oes Unidas que recebem informa¸c˜ao dos sistemas de vigilˆancia nacional de mais de 126 pa´ıses, elaborando estimati-vas, com base em m´etodos e parˆametros estipulados pelo grupo de trabalho da UNAIDS/OMS. De acordo com o relat´orio publicado em Agosto de 2008 pela Joint United Nations Programme on HIV/AIDS (UNAIDS) e a Organiza¸c˜ao Mundial de Sa´ude (OMS), o n´umero estimado de pessoas infectadas pelo VIH no mundo ´e de 33,3 milh˜oes em 2007. Assim, verifica-se uma redu¸c˜ao de 16% no n´umero de pessoas infectadas pelo VIH, comparado com as estimativas que foram publicadas em 2006 (39,5 milh˜oes em 2005) (UNAIDS/WHO, 2008).
Por dia estima-se que mais de 6800 pessoas s˜ao infectadas pelo VIH e que mais de 5700 morrem por SIDA, especialmente devido ao inadequado acesso aos servi¸cos de preven¸c˜ao e tratamento. Estimou-se que no ano de 2007 tenha ocorrido 7400 novas infec¸c˜oes pelo VIH por dia, sendo que 1000 em crian¸cas com idades inferiores aos 15 anos, e 6300 em adultos com mais de 15 anos, dos quais 45% no grupo et´ario dos 15 aos 24 anos (UNAIDS/WHO, 2007).
A ´Africa Subsariana corresponde `a regi˜ao do mundo mais afectada por esta doen¸ca infecciosa, sendo a SIDA a principal causa de morte nesta regi˜ao. O n´umero estimado de mortes por SIDA em 2007 ´e de 2,0 milh˜oes no mundo, dos quais 76% ocorreram na ´Africa Subsariana. Nos ´ultimos anos assiste-se a um decl´ınio destes n´umeros, como resultado dos avan¸cos na investiga¸c˜ao para desenvolver no-vas terapˆeuticas. Contudo, a SIDA ´e uma das principais causas de morte a n´ıvel mundial e, ´e a primeira nesta regi˜ao de ´Africa (UNAIDS/WHO, 2008).
Um dos aspectos fundamentais para controlar o aumento do n´umero de pes-soas com VIH passa pela redu¸c˜ao da incidˆencia do VIH. Os pa´ıses, apoiados pela WHO/Joint United Nations Programme on HIV/AIDS (UNAIDS), est˜ao a traba-lhar nesse sentido, de modo a garantir o acesso universal aos programas de apoio, preven¸c˜ao e tratamento do HIV, reduzindo assim o n´umero de novas infec¸c˜oes e consequentemente a progress˜ao para SIDA e a morte. Na d´ecada de 90 a incidˆencia do VIH a n´ıvel mundial registou os valores mais elevados, nomeadamente mais de 3 milh˜oes de novas infec¸c˜oes por ano. No entanto, nos ´ultimos anos os esfor¸cos para alterar os comportamentos de risco, bem como melhorar os programas de preven¸c˜ao contribuiram para a diminui¸c˜ao da incidˆencia do VIH, sendo de 2,7 milh˜oes em 2007. Sabe-se tamb´em que dois ter¸cos (67%) destas novas infec¸c˜oes foram diagnosticadas na regi˜ao da ´Africa Subsariana (WHO, 2006; UNAIDS/WHO, 2008).
Na Europa Ocidental e Central aproximadamente 730 000 mil pessoas est˜ao infectadas pelo VIH, incluindo 27 000 mil pessoas com novo diagn´ostico em 2007. Comparativamente com as restantes regi˜oes, ocorreram menos mortes por SIDA na Europa Ocidental e Central em 2007, estimando-se que faleceram 8 000 pessoas com a infec¸c˜ao. A transmiss˜ao sexual (heterossexual) ´e respons´avel por 42% dos novos casos de VIH nesta regi˜ao em 2006, e apenas 26% dos novos casos est´a associado `a transmiss˜ao sexual (homossexual masculina) (UNAIDS/WHO, 2008).
1.3
A vigilˆ
ancia epidemiol´
ogica do VIH/SIDA em
Portugal
A epidemia do VIH/SIDA, ao longo dos anos, tem-se mostrado um dos maiores pro-blemas de sa´ude p´ublica. Os sistemas de vigilˆancia epidemiol´ogica s˜ao a base para a caracteriza¸c˜ao da epidemia, permitindo o conhecimento da evolu¸c˜ao da doen¸ca e das suas principais formas de transmiss˜ao. O sistema de vigilˆancia do VIH/SIDA na Eu-ropa teve in´ıcio em 1985, ficando a cargo do European Centre for the Epidemiological Monitoring of AIDS, mais tarde designado por EuroHiv e, desde Janeiro de 2008 foi transferido para o ECDC - European Centre for Disease Prevention and Control. Assim, da WHO European Region fazem parte 53 pa´ıses e, de acordo com conside-ra¸c˜oes epidemiol´ogicas, est´a estruturada em trˆes regi˜oes geogr´aficas, nomeadamente Ocidente, Centro e Oriente (ECDC/WHO, 2008).
No ano de 2007 foram notificados 48 892 novos casos de VIH na WHO European Region, correspondendo a uma taxa de incidˆencia de 76 por milh˜ao de habitantes (ECDC/WHO, 2008). A Europa Oriental apresenta a taxa de incidˆencia mais ele-vada da WHO European Region com 165 por milh˜ao de habitantes, sendo mais do dobro da verificada na Europa Ocidental (77 por milh˜ao de habitantes), e quase 17 vezes superior `a observada na Europa Central (10 por milh˜ao de habitantes). Apesar do n´umero de novos casos de infec¸c˜ao pelo VIH continuar a aumentar globalmente na Europa, a incidˆencia de SIDA apresentou um decl´ınio na Europa Ocidental e Cen-tral, desde 1999. Na Europa Ocidental, Portugal apresenta as taxas de incidˆencia mais elevadas, quer para os casos de SIDA, como para os novos casos de infec¸c˜ao VIH, respectivamante, 65,8×106 e 205,0×106 em 2006, e 30,2×106 e 217,0×106 em
2007, estando estes valores associados `a transmiss˜ao por uso de drogas inject´aveis e transmiss˜ao sexual (heterossexual) (EuroHIV, 2007).
Em Portugal, a vigilˆancia do VIH/SIDA ´e baseada na notifica¸c˜ao, efectuada pelo m´edico, dos casos diagnosticados nas diversas fases de evolu¸c˜ao da infec¸c˜ao (porta-dores assintom´aticos e sintom´aticos), a qual foi tornada obrigat´oria em 2005. Assim, a fase onde ainda n˜ao h´a doen¸ca ´e designada por fase assintom´atica, sendo os casos classificados como PA. Depois deste per´ıodo, come¸cam a aparecer os primeiros sinais de doen¸ca e os casos s˜ao notificados como CRS. Quando surgem os sintomas das doen¸cas indicadoras de SIDA, definidas pelo CDC em 1982, os casos s˜ao notificados como casos de SIDA (CDC, 1982). A actual classifica¸c˜ao epidemiol´ogica utilizada foi revista em 1993, e baseia-se na classifica¸c˜ao do CDC, acrescida das novas pa-tologias (tuberculose pulmonar, carcinoma invasivo do colo do ´utero e pneumonia recorrente), e referindo as categorias (cl´ınica) de transmiss˜ao do VIH, para fins de vigilˆancia epidemiol´ogica (EuroHIV, 1993).
O primeiro caso de SIDA registado em Portugal foi diagnosticado em 1983. A partir dessa data, os casos de infec¸c˜ao por VIH e SIDA s˜ao notificados ao Centro de Vigilˆancia Epidemiol´ogica das Doen¸cas Transmiss´ıveis (CVEDT), onde at´e 31 de Mar¸co de 2008, se encontravam notificados 33 134 casos, nos diferentes estadios da infec¸c˜ao (PA, CRS e SIDA).
A tendˆencia inicial da epidemia estava associada ao consumo de drogas por via endovenosa, embora nos ´ultimos anos a transmiss˜ao sexual (heterossexual) tenha assumido uma grande importˆancia. Assim, em termos de casos notificados at´e 2008 a categoria de transmiss˜ao mais relevante s˜ao os “toxicodependentes”, represen-tando 42,5% do total de casos notificados ao CVEDT, seguido da categoria de transmiss˜ao sexual (heterossexual) e depois da transmiss˜ao sexual (homossexual masculina), reflectindo assim a tendˆencia inicial do Pa´ıs. No entanto, desde o ano de 2000, ´e poss´ıvel verificar que os casos notificados de infec¸c˜ao VIH e SIDA tˆem registado, para cada ano, uma tendˆencia evolutiva crescente na categoria de trans-miss˜ao “heterossexual”, e consequente diminui¸c˜ao proporcional dos casos associados `
a toxicodependˆencia. No ano de 2008 foram diagnosticados 1 202 casos nos v´arios estadios da infec¸c˜ao, dos quais 57,6% associados `a categoria de transmiss˜ao sexual (heterossexual), 21,9% na categoria de transmiss˜ao “toxicodependentes” e 16,8% na categoria de transmiss˜ao sexual (homossexual masculina) (DDI et al., 2009).
1.4
Objectivos
• Efectuar a an´alise estat´ıstica do tempo de evolu¸c˜ao dos casos diagnosticados como PA ou CRS at´e ao momento que desenvolvem uma doen¸ca indicadora de SIDA
– Descrever as caracter´ısticas demogr´aficas dos casos diagnosticados como PA ou CRS e que desenvolveram ou n˜ao uma patologia indicadora de SIDA (VIH-1 e VIH-2);
por g´enero, por idade/grupo et´ario, por naturalidade, por categoria de transmiss˜ao e por n´umero de linf´ocitos T CD4+ (VIH-1 e VIH-2);
– Analisar as diferen¸cas no tempo de evolu¸c˜ao de PA ou CRS para SIDA de acordo com o g´enero, ano de diagn´ostico, grupo et´ario, naturalidade, categoria de transmiss˜ao e n´umero de linf´ocitos T CD4+;
– Identificar, de entre as vari´aveis em estudo, aquelas que influenciam si-gnificativamente o tempo de evolu¸c˜ao dos casos de PA ou CRS.
• Efectuar a an´alise estat´ıstica do tempo de sobrevivˆencia dos casos desde que foi diagnosticada a infec¸c˜ao por VIH e cuja evolu¸c˜ao cl´ınica j´a os classificava no estadio de SIDA at´e ao momento que ocorre o ´obito
– Descrever as caracter´ısticas demogr´aficas dos casos a quem foi diagnosti-cado SIDA entre Janeiro de 1993 e Mar¸co de 2008 (VIH-1 e VIH-2); – Obter as curvas de sobrevivˆencia estratificadas, por ano de diagn´ostico,
por g´enero, por idade/grupo et´ario, por naturalidade, por categoria de transmiss˜ao, por tipo de patologia e por n´umero de linf´ocitos T CD4+
(VIH-1 e VIH-2);
– Analisar as diferen¸cas na sobrevivˆencia de acordo com o g´enero, ano de diagn´ostico, grupo et´ario, naturalidade, categoria de transmiss˜ao, tipo de patologia e n´umero de linf´ocitos T CD4+;
– Identificar, os factores que influenciam significativamente o tempo de so-brevivˆencia dos casos de SIDA;
– Comparar as curvas de sobrevivˆencia dos casos diagnosticados com Tu-berculose com os que apresentam outras patologias.
• Efectuar a an´alise estat´ıstica do tempo de evolu¸c˜ao para o estadio de SIDA dos casos diagnosticados como PA ou CRS, ou seja, do tempo desde o diagn´ostico como PA ou CRS at´e ao desenvolvimento de uma doen¸ca indicadora de SIDA, levando em conta a existˆencia de um outro acontecimento que impede que se verifique a respectiva evolu¸c˜ao para SIDA (riscos competitivos)
– Obter as estimativas das curvas de incidˆencia cumulativa para os dois tipos de acontecimentos;
– Analisar as diferen¸cas no tempo de evolu¸c˜ao, para cada um dos acon-tecimentos, segundo o ano de diagn´ostico, o g´enero, o grupo et´ario, a naturalidade, a categoria de transmiss˜ao e n´umero de linf´ocitos T CD4+;
– Identificar os factores de progn´ostico associados a cada acontecimento, nomeadamente os que tˆem influˆencia na evolu¸c˜ao para o estadio de SIDA, e os que tˆem influˆencia na morte como PA ou CRS.
Metodologia
Para a elabora¸c˜ao deste trabalho utilizaram-se os dados provenientes do sistema de notifica¸c˜ao nacional dos casos de infec¸c˜ao VIH/SIDA at´e `a data de 31 de Mar¸co de 2008. A utiliza¸c˜ao destes dados permitiu realizar dois estudos.
O primeiro estudo consiste em avaliar a evolu¸c˜ao dos casos diagnosticados como PA ou CRS at´e ao momento em que desenvolvem uma patologia indicadora de SIDA. O tempo de evolu¸c˜ao corresponde ao tempo decorrido entre o momento do diagn´ostico da infec¸c˜ao e o desenvolvimento de SIDA (representado pela vari´avel Tempo). Para os casos que `a data de 31 de Mar¸co de 2008 n˜ao tinham desenvolvido nenhuma patologia, o seu tempo em observa¸c˜ao foi o registado nessa data.
O segundo estudo pretende analisar a sobrevivˆencia dos casos classificados como estando no estadio de SIDA at´e ao momento em que ocorre o ´obito. Para este estudo o tempo de sobrevivˆencia foi definido como o per´ıodo entre o diagn´ostico de uma doen¸ca indicadora de SIDA e o ´obito (representado pela vari´avel Tempo). O acontecimento de interesse corresponde `a morte do indiv´ıduo e para os casos que permaneceram vivos at´e `a data final do estudo foi registado o seu per´ıodo em observa¸c˜ao.
Em ambos os estudos a an´alise foi feita separadamente para o VIH-1 e VIH-2.
2.1
Descri¸
c˜
ao da base de dados
A base de dados do VIH/SIDA utiliza como software o programa Epi Info 6 e cont´em o registo dos casos notificados ao “Ex-CVEDT” provenientes dos diversos servi¸cos de sa´ude, com base no diagn´ostico cl´ınico e laboratorial.
Os dados que comp˜oem a base de dados s˜ao introduzidos desde 1985, e s˜ao permanentemente actualizados. Assim, at´e 31 de Mar¸co de 2008, a base de dados ´
e constitu´ıda por 33134 registos, os quais correspondem a casos diagnosticados nas diversas fases de evolu¸c˜ao da infec¸c˜ao (portadores assintom´aticos e sintom´aticos). Contudo, para os estudos aqui realizados foram considerados apenas 30106 registos, uma vez que inicialmente foi decidido utilizar os casos com data de diagn´ostico a partir de 1993.
Destes 30106 registos foram verificados 14494 casos diagnosticados como PA, 2675 casos diagnosticados como CRS e 12937 casos diagnosticados como SIDA.
2.1.1
Limita¸
c˜
oes da base de dados
´
E importante referir algumas limita¸c˜oes da base de dados do VIH/SIDA. Estas limita¸c˜oes foram levadas em conta e contribuiram para a defini¸c˜ao dos crit´erios de inclus˜ao e exclus˜ao dos casos nos estudos realizados, de modo a obter resultados mais fi´aveis e representativos da realidade do Pa´ıs.
Em 2005, a notifica¸c˜ao dos casos de infec¸c˜ao VIH/SIDA deixou de ser volunt´aria e foi inclu´ıda na lista de patologias de notifica¸c˜ao obrigat´oria, o que contribuiu para melhorar o sistema de vigilˆancia nacional, permitindo assegurar que a maioria dos casos diagnosticados fossem notificados. No entanto, apesar da notifica¸c˜ao ser obrigat´oria, ser´a importante n˜ao esquecer a existˆencia de subnotifica¸c˜ao por parte da entidade notificadora, o que impede um conhecimento mais profundo sobre a evolu¸c˜ao da epidemia.
Outro aspecto importante est´a relacionado com o atraso na notifica¸c˜ao, por parte dos m´edicos, que ao diagnosticarem um caso por vezes n˜ao o notificam de imediato, o que leva a surgirem, diariamente, casos com data de diagn´ostico mais antigos e que j´a deveriam constar na base de dados. Por esta raz˜ao optou-se por escolher a vari´avel ano de diagn´ostico e n˜ao o ano de notifica¸c˜ao para realizar os estudos, uma vez que a data em que o caso ´e notificado nem sempre corresponde `a data do seu diagn´ostico. No entanto, ao longo dos anos, tem-se verificado um maior empenho dos m´edicos em notificarem os casos no momento do diagn´ostico, no sentido de existirem sempre dados mais actuais e representativos da epidemia no Pa´ıs.
Uma das vari´aveis fundamentais para o estudo de sobrevivˆencia ´e o ano de morte. No entanto, a informa¸c˜ao sobre a mortalidade encontra-se incompleta, uma vez que o ´obito geralmente n˜ao ´e notificado, impossibilitando que a informa¸c˜ao sobre a sobrevivˆencia dos casos seja actualizada.
A vari´avel “terapˆeutica” seria uma das mais importantes. Contudo, no ano em que a notifica¸c˜ao passou a ser obrigat´oria, a folha de notifica¸c˜ao sofreu al-tera¸c˜oes, nomeadamente a omiss˜ao desta vari´avel, apesar de estar inclu´ıda no Sis-tema de Vigilˆancia Epidemiol´ogico Europeu. Assim, optou-se por n˜ao considerar esta vari´avel devido a s´o existirem dados, sobre a aplica¸c˜ao de terapˆeutica aos pa-cientes, at´e ao ano de 2005. Para al´em disso, a terapˆeutica teve modifica¸c˜oes cl´ınicas ao longo dos anos. De facto, desde os primeiros anos da epidemia, 1986 at´e 1995, foi administrada a terapˆeutica AZT, que correspondia a uma monoterapia. A partir de 1996 foi introduzida a terapia tripla, conhecida como “HAART”, que passou a con-jugar entre dois a trˆes anti-retrovirais. No entanto, neste estudo iremos considerar que o uso generalizado da terapˆeutica “HAART” s´o se verificar a partir de 1997.
2.1.2
Actualiza¸
c˜
ao dos dados
Ao longo dos anos, a infec¸c˜ao VIH/SIDA tem-se mostrado uma realidade preocu-pante, tornando-se num dos maiores problemas de sa´ude p´ublica, sendo por isso fundamental a existˆencia de uma base de dados sempre actualizada, para se perce-ber as caracter´ısticas e quais as tendˆencias da epidemia.
notificadora os elementos epidemiol´ogicos em falta, de forma a completar a in-forma¸c˜ao dispon´ıvel. Contudo, nem sempre essa actualiza¸c˜ao ´e poss´ıvel, dado o desconhecimento da evolu¸c˜ao do caso, devido `a altera¸c˜ao de residˆencia do doente ou por altera¸c˜ao da institui¸c˜ao em que o caso ´e seguido clinicamente.
Tal como foi referido anteriormente, a informa¸c˜ao sobre a mortalidade encontra-se incompleta, uma vez que o ´obito geralmente n˜ao ´e notificado, assumindo-se que os indiv´ıduos que desconhecemos que tenham falecido continuam vivos. No entanto, ´
e poss´ıvel que alguns desses indiv´ıduos j´a tenham falecido mas nunca tenha sido enviado, para o Centro de Vigilˆancia, o respectivo ´obito. Assim, com o intuito de melhorar a informa¸c˜ao existente na base de dados, bem como confirmar o estado vital dos indiv´ıduos at´e 31 de Mar¸co de 2008, foi enviado para os diversos servi¸cos de sa´ude existentes no Pa´ıs uma listagem com os casos que apresentavam o estado vital “vivo”. Essa listagem continha as vari´aveis Nome (codificado com as duas primeiras consoantes), Apelido (codificado com as trˆes primeiras consoantes), G´enero (Femi-nino ou Masculino), Data de Nascimento e Estado Vital (Vivo ou Morto) para ser confirmado. A maioria dos servi¸cos de sa´ude respondeu ao pedido de actualiza¸c˜ao de dados, o que permitiu confirmar o estado vital dos casos existentes na base de dados. No total foram alterados 400 casos de estado vital “vivo” para “morto”.
Inicialmente, a base de dados continha apenas uma vari´avel para a data de dia-gn´ostico, pelo que sempre que existia uma segunda notifica¸c˜ao do caso, a evolu¸c˜ao do paciente era perdida, uma vez que a data de diagn´ostico era substitu´ıda. Con-tudo, no ano de 2000 e de acordo com os objectivos do sistema de vigilˆancia da infec¸c˜ao VIH/SIDA nacional e europeu, foi inclu´ıda uma nova vari´avel na base de dados para o ano de diagn´ostico. Todavia, todos os registos anteriores a este ano n˜ao foram preenchidos. Desta forma, para o estudo sobre a evolu¸c˜ao dos casos de PA ou CRS, at´e ao estadio de SIDA, foi necess´ario consultar as notifica¸c˜oes em papel, para ficar a conhecer a primeira data de diagn´ostico, em que os casos foram notificados. S´o com esta actualiza¸c˜ao foi poss´ıvel analisar se existiu ou n˜ao a evolu¸c˜ao do caso, notificado como PA ou CRS, para o estadio de SIDA.
Software utilizado
Depois da actualiza¸c˜ao da base de dados, a an´alise dos dados foi efectuada recor-rendo ao software estat´ıstico R, vers˜ao 2.6.2, dada a sua boa capacidade de an´alise estat´ıstica, tendo em conta as bibliotecas que possui. Para al´em disso, este software estat´ıstico tem tamb´em a grande vantagem de ser de acesso gratuito.
2.1.3
Crit´
erios de Inclus˜
ao e Exclus˜
ao
Estudo sobre o tempo de evolu¸c˜ao de PA ou CRS at´e ao estadio de SIDA Neste estudo foram inclu´ıdos os indiv´ıduos classificados como PA ou CRS, num primeiro diagn´ostico e, para os quais registou-se uma segunda notifica¸c˜ao com data de diagn´ostico entre Janeiro de 1993 e 31 de Mar¸co de 2008, podendo o caso ter mantido o mesmo estadio ou evolu´ıdo para SIDA.
Estudo do tempo desde o diagn´ostico de SIDA at´e ao ´obito
Para este estudo foi estipulado considerar os indiv´ıduos diagnosticados com SIDA desde 1 de Janeiro de 1993 at´e 31 de Mar¸co de 2008. Esta delimita¸c˜ao do tempo teve como finalidade trabalhar com dados mais homog´eneos, dado que foi a par-tir desta data que houve uma modifica¸c˜ao dos crit´erios epidemiol´ogicos, em que a lista de doen¸cas indicadoras de SIDA passou a ser composta por mais trˆes patologias. Em ambos os estudos foram exclu´ıdos os seguintes casos:
• Indiv´ıduos com idade, `a data de diagn´ostico, inferior a 13 anos;
• Indiv´ıduos classificados com v´ırus desconhecido ou classificados com dupla seropositividade (VIH-1 e VIH-2);
• Indiv´ıduos com categoria de transmiss˜ao m˜ae/filho, transfusionado, hemof´ılico, dador, outro/indeterminado e nosocomial;
• Indiv´ıduos que apresentavam tempo de follow-up inferior a 1 dia.
2.2
Defini¸
c˜
ao das vari´
aveis
As vari´aveis consideradas relevantes para a an´alise do tempo de sobrevivˆencia dos pacientes com VIH foram definidas de acordo com a folha de notifica¸c˜ao. No que se segue, caso designa um indiv´ıduo que foi inclu´ıdo na base de dados. Es-sas vari´aveis foram agrupadas em trˆes conjuntos: vari´aveis epidemiol´ogicas, de-mogr´aficas e vari´aveis resposta.
2.2.1
Vari´
aveis epidemiol´
ogicas
Neste grupo foram inclu´ıdas vari´aveis epidemiol´ogicas, virol´ogicas e cl´ınicas. As vari´aveis consideradas para o estudo foram:
Tnot – Vari´avel que indica o tipo de notifica¸c˜ao (ou estadio) do caso, sendo definida da seguinte forma:
Tnot =
1 se foi notificado como PA 2 se foi notificado como CRS 3 se foi notificado como SIDA
AZT – Vari´avel associada `a disponibilidade de f´armacos anti-retrov´ıricos, repre-sentando o per´ıodo em que foi diagnosticado o caso:
AZT =
1 se foi antes da institui¸c˜ao da terapˆeutica “HAART” (1993-1996) 2 se foi ap´os o uso generalizado da terapˆeutica “HAART” (1997-2008)
Doenca – Vari´avel que representa o tipo de patologia que est´a associada ao diagn´ostico de SIDA:
Doenca = 1 se diagnosticada Tuberculose
2 se diagnosticada Pneumocystis jiroveci
3 se diagnosticada Tuberculose e Pneumocystis jiroveci 4 se diagnosticado Linfoma
5 se diagnosticada CMV (Citomegalov´ırus) 6 se diagnosticada Toxoplasmose
7 se diagnosticada outras patologias (inclui cerca de 30 patologias diferentes)
Virus – Vari´avel que representa o tipo de v´ırus associado `a infec¸c˜ao VIH/SIDA:
Virus =
1 se o caso foi positivo para o VIH-1 2 se o caso foi positivo para o VIH-2
Ctrans – Indica a categoria de transmiss˜ao da infec¸c˜ao:
Ctrans =
1 se a infec¸c˜ao foi transmitida por contacto sexual heterossexual 2 se a infec¸c˜ao foi transmitida por via endovenosa
3 se a infec¸c˜ao foi transmitida por contacto sexual homossexual
CD4 – Vari´avel que representa o n´umero de linf´ocitos T CD4+. Foi definida da
seguinte maneira: CD4 =
1 se o caso tem menos de 200/µL 2 se o caso tem entre 200/µL e 499/µL 3 se o caso tem mais de 499/µL
2.2.2
Vari´
aveis demogr´
aficas
As vari´aveis demogr´aficas consideradas para o estudo foram:
Sexo – Vari´avel que representa o g´enero do caso notificado. Foi categorizada do seguinte modo:
Sexo =
0 se o caso ´e do sexo feminino 1 se o caso ´e do sexo masculino
Idade – Vari´avel que representa a idade do caso quando ´e diagnosticada a in-fec¸c˜ao pelo VIH/SIDA.
IdadeG – Vari´avel que representa a idade do caso quando ´e diagnosticada a in-fec¸c˜ao pelo VIH/SIDA, que foi categorizada considerando as seguintes classes et´arias:
IdadeG =
1 se o caso tem entre 13 e 29 anos 2 se o caso tem entre 30 e 39 anos 3 se o caso tem entre 40 e 49 anos 4 se o caso tem mais de 49 anos
Vital – Vari´avel associada ao estado vital do caso no final do seu per´ıodo de observa¸c˜ao. Definiu-se da seguinte forma:
Vital =
0 se o caso est´a vivo 1 se o caso est´a morto
Origem – Vari´avel que representa a naturalidade do caso, sendo definida do seguinte modo: Origem =
1 se o caso tem naturalidade portuguesa 2 se o caso tem naturalidade africana 3 se o caso tem outra naturalidade
2.2.3
Vari´
aveis resposta
Neste trabalho, a vari´avel resposta representa o tempo decorrido desde a data de diagn´ostico do caso at´e `a realiza¸c˜ao de um determinado acontecimento de interesse, sendo designada por vari´avel Tempo.
De acordo com cada estudo, o acontecimento de interesse ´e: – a evolu¸c˜ao para o estadio de SIDA
– a morte por SIDA.
2.3
An´
alise de Sobrevivˆ
encia
2.3.1
Conceitos b´
asicos
A An´alise de Sobrevivˆencia ´e uma ´area da estat´ıstica que surgiu do interesse na an´alise de dados que s˜ao representativos de tempos, desde um instante inicial bem definido at´e `a ocorrˆencia de determinado acontecimento (evento) de interesse. Assim, as observa¸c˜oes s˜ao tempos de vida, tamb´em designadas por tempos de sobrevivˆencia e podem ser medidas em horas, dias, anos, etc.
Os indiv´ıduos podem ser inclu´ıdos no estudo em diferentes datas do ano ca-lend´ario, e cada indiv´ıduo apresenta o seu tempo de sobrevivˆencia. Este tempo tem um sentido muito vasto pois apesar de frequentemente representar o tempo at´e `a morte, tamb´em poder´a ser o tempo at´e ao aparecimento de met´astases, `a reca´ıda, `
a cura, etc. Para alguns indiv´ıduos pode n˜ao ser poss´ıvel observar o acontecimento de interesse durante o per´ıodo em observa¸c˜ao, existindo assim um tempo de sobre-vivˆencia incompleto. Esta caracter´ıstica designa-se por censura. De facto, existem muitos estudos que apresentam como vari´avel de interesse o tempo at´e `a ocorrˆencia de determinado acontecimento, o que motivou o desenvolvimento de uma adequada metodologia para tratar os dados com censura.
Para al´em da existˆencia de censura, outra caracter´ıstica dos dados de sobre-vivˆencia consiste em exibirem, em geral, uma assimetria positiva, sendo inadequado assumir que provˆem de uma distribui¸c˜ao normal. Mais genericamente, o tempo de sobrevivˆencia ´e uma vari´avel aleat´oria (v.a.) n˜ao negativa.
Nos estudos de sobrevivˆencia existe apenas uma vari´avel resposta, definida como o tempo de sobrevivˆencia, e v´arias vari´aveis explicativas que se encontram rela-cionadas com a sobrevivˆencia e que representam factores de risco.
Distribui¸c˜ao do Tempo de Sobrevivˆencia
Seja T uma vari´avel aleat´oria cont´ınua n˜ao negativa que representa o tempo de sobrevivˆencia de um indiv´ıduo de uma dada popula¸c˜ao homog´enea. A sua dis-tribui¸c˜ao pode ser caracterizada por qualquer uma das seguintes fun¸c˜oes: a fun¸c˜ao de sobrevivˆencia S(t); a fun¸c˜ao densidade de probabilidade f (t); e a fun¸c˜ao de risco h(t).
A fun¸c˜ao de sobrevivˆencia, S(t), ´e definida como a probabilidade de ocorrˆencia do acontecimento de interesse ap´os o instante t :
S(t) = P (T > t), t ≥ 0 (2.1)
Sendo F (t ) a fun¸c˜ao de distribui¸c˜ao de T , ent˜ao a fun¸c˜ao de sobrevivˆencia, S (t ), ´
e tal que
S(t) = 1 − P(T ≤ t)
= 1 − F (t) (2.2)
e representa a probabilidade de um indiv´ıduo sobreviver para al´em do instante t. Esta fun¸c˜ao ´e mon´otona n˜ao crescente, cont´ınua `a esquerda e tal que
S(0) = 1 e S(+∞) = lim
t→∞S(t) = 0
Define-se a fun¸c˜ao densidade de probabilidade da vari´avel aleat´oria T por
f (t) = lim
∆t→0+
P (t < T ≤ t + ∆t)
∆t , t ≥ 0
= −S0(t)
Uma outra fun¸c˜ao muito importante em an´alise de sobrevivˆencia ´e a fun¸c˜ao de risco (hazard function), tamb´em chamada de taxa de falha (espec´ıfica da idade) ou for¸ca de mortalidade (em demografia), sendo definida por
h(t) = lim
∆t→0+
P (t < T ≤ t + ∆t|T > t)
∆t , t ≥ 0 (2.3)
representa a taxa instantˆanea de morte no instante t, condicional `a sobrevivˆencia at´e esse instante, ou seja, sabendo que um indiv´ıduo est´a vivo num dado instante, qual a probabilidade de morrer no instante seguinte. A fun¸c˜ao de risco verifica as seguintes propriedades:
• h(t) ≥ 0 ;
• R+∞
A express˜ao (2.3) pode ser escrita como h(t) = lim ∆t→0 P (t < T ≤ t + ∆t|T > t) ∆t = lim ∆t→0 P (t < T ≤ t + ∆t) ∆tP (T > t) = lim ∆t→0 P (t < T ≤ t + ∆t) ∆tS(t) = f (t) S(t) (2.4)
As fun¸c˜oes S(t) e f (t) podem ser expressas em termos de h(t), uma vez que como f (t) = −S0(t), tem-se h(t) = −S 0(t) S(t) = −d log S(t) d(t) (2.5)
Integrando (2.5) e como S(0) = 1, obtem-se que
S(t) = exp − Z t 0 h(u)du (2.6) e f (t) = h(t)S(t) = h(t) exp − Z t 0 h(u)du
A fun¸c˜ao H(t), designada por fun¸c˜ao de risco cumulativa (cumulative hazard function) ou fun¸c˜ao de risco integrada, define-se como
H(t) = Z t
0
h(u)du. (2.7)
Esta fun¸c˜ao mede o risco de ocorrˆencia do acontecimento de interesse at´e ao instante t, sendo uma fun¸c˜ao mon´otona n˜ao decrescente. Por (2.6) tem-se que
S(t) = exp [−H(t)] .
Censura
Tal como referido anteriormente, uma das caracter´ıstica principais dos dados de sobrevivˆencia ´e a existˆencia de censura. As observa¸c˜oes censuradas ocorrem quando n˜ao ´e poss´ıvel observar o acontecimento de interesse durante o per´ıodo em que o indiv´ıduo est´a em estudo, sabendo-se apenas que o seu tempo de vida excede determinado valor (censura `a direita) ou ´e inferior a determinado valor (censura `a esquerda). Tal como o acontecimento de interesse, a censura ´e um acontecimento pontual relevante e o per´ıodo em observa¸c˜ao para os indiv´ıduos censurados deve ser registado, uma vez que fornece informa¸c˜ao no que se refere `a distribui¸c˜ao do tempo de sobrevivˆencia.
Existem v´arias situa¸c˜oes que levam a existir observa¸c˜oes censuradas `a direita. Por exemplo, alguns indiv´ıduos podem estar vivos no fim do estudo, pelo que o seu tempo de sobrevivˆencia ´e desconhecido e apenas se sabe que excede um dado valor. Outro exemplo de censura acontece quando n˜ao ´e poss´ıvel saber ao certo o estado vital de alguns indiv´ıduos, porque se perdeu o contacto com esse indiv´ıduo, sendo considerados perdidos para o follow-up. Outra possibilidade ´e a causa de morte de algum indiv´ıduo n˜ao estar relacionada com o evento de interesse.
Em qualquer destes casos, um indiv´ıduo entra no estudo no instante t0 e morre
no instante t0+ t. No entanto, t ´e desconhecido, uma vez que ou o indiv´ıduo ainda
se encontra vivo no final do estudo ou ent˜ao foi perdido para o follow-up. Se o indiv´ıduo se encontra vivo no instante t0 + c, em que c < t, o tempo c designa-se
por tempo de sobrevivˆencia censurado. Portanto trata-se de censura `a direita dado que o acontecimento de interesse ocorre ap´os o per´ıodo de observa¸c˜ao.
A censura pode tamb´em ser classificada em informativa ou n˜ao-informativa. A censura n˜ao-informativa acontece quando o tempo at´e `a censura e o tempo at´e ao evento de interesse s˜ao independentes, ou seja, quando n˜ao h´a motivos para sus-peitar que a ocorrˆencia de censura esteja relacionada com o acontecimento de inte-resse. Caso contr´ario, estaremos a admitir incorrectamente que estes indiv´ıduos s˜ao tamb´em representativos de todos os indiv´ıduos que sobreviveram at´e esse instante, o que n˜ao corresponde `a verdade, podendo originar um vi´es na selec¸c˜ao. Como consequˆencia, os m´etodos usuais de an´alise estat´ıstica que a seguir iremos descrever n˜ao ser˜ao v´alidos. Assim, sempre que a ocorrˆencia de censura informativa n˜ao possa ser evitada devem ser usados m´etodos adequados.
2.3.2
M´
etodos n˜
ao param´
etricos
Estimador de Kaplan-Meier
A estima¸c˜ao da fun¸c˜ao de sobrevivˆencia ´e um aspecto fundamental em estudos de sobrevivˆencia, visto ser utilizada para estimar qual a probabilidade de um indiv´ıduo sobreviver pelo menos at´e um determinado instante.
Quando n˜ao existem observa¸c˜oes censuradas, numa amostra de dimens˜ao n, a fun¸c˜ao de sobrevivˆencia, num instante t, pode ser estimada a partir dos tempos de
vida observados. Obtem-se ent˜ao a fun¸c˜ao de sobrevivˆencia emp´ırica que ´e dada por ˆ
S(t) = n´umero de observa¸c˜oes > t
n , t ≥ 0
Kaplan e Meier (1958) propuseram um estimador n˜ao param´etrico para a fun¸c˜ao de sobrevivˆencia, quando estamos na presen¸ca de observa¸c˜oes censuradas. Este estimador ´e designado por estimador de Kaplan-Meier (KM) ou estimador produto-limite.
Suponhamos que t1, t2, ..., tks˜ao os k instantes de morte distintos numa amostra
de dimens˜ao n(k ≤ n), tal que t1 < t2 < ... < tk. Seja di o n´umero de mortes
ocorridas em ti e ni o n´umero de indiv´ıduos em risco no instante ti, ou seja, o
n´umero de indiv´ıduos vivos e n˜ao censurados imediatamente antes do instante ti,
i = 1, 2, ...., k. O estimador de Kaplan-Meier da fun¸c˜ao de sobrevivˆencia ´e dado por ˆ S(t) = Y i:ti≤t ni− di ni = Y i:ti≤t 1 − di ni . (2.9)
Um indiv´ıduo com tempo de censura igual a ti deve ser inclu´ıdo no conjunto de
indiv´ıduos em risco imediatamente antes de ti, uma vez que o instante de morte
precede o instante de censura.
A estimativa ˆS(t) ´e uma fun¸c˜ao em escada que decresce logo ap´os cada instante de morte ti, e tem-se que:
• ˆS(t) = 1 para 0 ≤ t < t1 ;
• se a maior observa¸c˜ao registada ´e um instante de censura, t∗ (neste caso nk>
dk), ent˜ao a fun¸c˜ao de sobrevivˆencia nunca toma o valor 0 e apenas est´a
definida at´e esse instante, t∗, sendo ˆ
S(t) = ˆS(tk) para tk < t < t∗
• se o instante de morte tk for a maior observa¸c˜ao registada, ent˜ao
ˆ
S(t) = 0 para t ≥ tk
Breslow e Crowley (1974) e Meier (1975) provaram que ˆS(t) ´e um estimador con-sistente de S(t), sob certas condi¸c˜oes de regularidade, e tem distribui¸c˜ao assint´otica normal. ˆS(t) pode ser considerado como um estimador de m´axima verosimilhan¸ca n˜ao param´etrica de S(t). A estimativa da variˆancia do estimador ˆS(t) ´e dada por
d V arh ˆS(t)i=h ˆS(t)i 2 X i:ti≤t di ni(ni− di) (2.10)
conhecida como f´ormula de Greenwood.
Obtem-se um intervalo de confian¸ca para a fun¸c˜ao de sobrevivˆencia, num dado instante t, baseado em que o estimador da fun¸c˜ao de sobrevivˆencia nesse instante tem
distribui¸c˜ao normal, com valor m´edio S(t) e variˆancia estimada dV arh ˆS(t) i
. Tem-se ent˜ao um intervalo de 100(1 − α)% de confian¸ca para a fun¸c˜ao de sobrevivˆencia no instante t, definido por
ˆ S(t) ± z1−α/2 r d V arh ˆS(t) i ,
onde zα ´e o quantil de probabilidade α da distribui¸c˜ao N (0, 1).
Para al´em da estima¸c˜ao da fun¸c˜ao de sobrevivˆencia, em muitas situa¸c˜oes interessa tamb´em estimar a fun¸c˜ao de risco cumulativa H(t). De acordo com (2.8) sabe-se que H(t) = − log S(t), e sendo ˆS(t) o estimador de Kaplan-Meier da fun¸c˜ao de sobrevivˆencia, um estimador natural de H(t) ser´a
ˆ
H(t) = − log ˆS(t). Por (2.9) temos ent˜ao
ˆ H(t) = − X i:ti≤t log 1 − di ni ,
para ti ≤ t < ti+1, i = 1, 2, ...., k e t1, t2, ..., tk s˜ao os instantes distintos de morte,
com tk+1 = ∞.
Estimador de Nelson-Aalen
Uma alternativa para estimar a fun¸c˜ao de risco cumulativa ´e utilizar o estimador proposto por Nelson (1972) e estudado por Aalen (1978), designado por estimador de Nelson-Aalen.
Suponhamos que t1, t2, ..., tk s˜ao os k instantes de morte distintos de uma
amostra de dimens˜ao n(k ≤ n), tal que t1 < t2 < ... < tk. Seja di o n´umero
de mortes ocorridas em ti e ni o n´umero de indiv´ıduos em risco no instante ti,
i = 1, 2, ...., k. O estimador de Nelson-Aalen da fun¸c˜ao de risco cumulativa ´e dado por ˆ H(t) = X i:ti≤t di ni . (2.11)
Este estimador apresenta propriedades que o tornam prefer´ıvel ao estimador de Kaplan-Meier para amostras pequenas, embora quando existem ainda muitos in-div´ıduos em risco, as estimativas sejam semelhantes. Contudo, quando as amostras s˜ao suficientemente grandes, as estimativas de Kaplan-Meier e Nelson-Aalen da fun¸c˜ao de sobrevivˆencia s˜ao muito pr´oximas. Neste trabalho optou-se por utilizar o estimador de Kaplan-Meier para a estima¸c˜ao da fun¸c˜ao de sobrevivˆencia, bem como para a fun¸c˜ao de risco cumulativa (Anexo 1, Anexo 2, Anexo 3 e Anexo 4), uma vez que este estimador ´e uma generaliza¸c˜ao da fun¸c˜ao de sobrevivˆencia emp´ırica.
