Conceitos b´ asicos

A An´alise de Sobrevivˆencia ´e uma ´area da estat´ıstica que surgiu do interesse na an´alise de dados que s˜ao representativos de tempos, desde um instante inicial bem definido at´e `a ocorrˆencia de determinado acontecimento (evento) de interesse. Assim, as observa¸c˜oes s˜ao tempos de vida, tamb´em designadas por tempos de sobrevivˆencia e podem ser medidas em horas, dias, anos, etc.

Os indiv´ıduos podem ser inclu´ıdos no estudo em diferentes datas do ano ca- lend´ario, e cada indiv´ıduo apresenta o seu tempo de sobrevivˆencia. Este tempo tem um sentido muito vasto pois apesar de frequentemente representar o tempo at´e `a morte, tamb´em poder´a ser o tempo at´e ao aparecimento de met´astases, `a reca´ıda, `

a cura, etc. Para alguns indiv´ıduos pode n˜ao ser poss´ıvel observar o acontecimento de interesse durante o per´ıodo em observa¸c˜ao, existindo assim um tempo de sobre- vivˆencia incompleto. Esta caracter´ıstica designa-se por censura. De facto, existem muitos estudos que apresentam como vari´avel de interesse o tempo at´e `a ocorrˆencia de determinado acontecimento, o que motivou o desenvolvimento de uma adequada metodologia para tratar os dados com censura.

Para al´em da existˆencia de censura, outra caracter´ıstica dos dados de sobre- vivˆencia consiste em exibirem, em geral, uma assimetria positiva, sendo inadequado assumir que provˆem de uma distribui¸c˜ao normal. Mais genericamente, o tempo de sobrevivˆencia ´e uma vari´avel aleat´oria (v.a.) n˜ao negativa.

Nos estudos de sobrevivˆencia existe apenas uma vari´avel resposta, definida como o tempo de sobrevivˆencia, e v´arias vari´aveis explicativas que se encontram rela- cionadas com a sobrevivˆencia e que representam factores de risco.

Distribui¸c˜ao do Tempo de Sobrevivˆencia

Seja T uma vari´avel aleat´oria cont´ınua n˜ao negativa que representa o tempo de sobrevivˆencia de um indiv´ıduo de uma dada popula¸c˜ao homog´enea. A sua dis- tribui¸c˜ao pode ser caracterizada por qualquer uma das seguintes fun¸c˜oes: a fun¸c˜ao de sobrevivˆencia S(t); a fun¸c˜ao densidade de probabilidade f (t); e a fun¸c˜ao de risco h(t).

A fun¸c˜ao de sobrevivˆencia, S(t), ´e definida como a probabilidade de ocorrˆencia do acontecimento de interesse ap´os o instante t :

S(t) = P (T > t), t ≥ 0 (2.1)

Sendo F (t ) a fun¸c˜ao de distribui¸c˜ao de T , ent˜ao a fun¸c˜ao de sobrevivˆencia, S (t ), ´

e tal que

S(t) = 1 − P(T ≤ t)

= 1 − F (t) (2.2)

e representa a probabilidade de um indiv´ıduo sobreviver para al´em do instante t. Esta fun¸c˜ao ´e mon´otona n˜ao crescente, cont´ınua `a esquerda e tal que

S(0) = 1 e S(+∞) = lim

t→∞S(t) = 0

Define-se a fun¸c˜ao densidade de probabilidade da vari´avel aleat´oria T por

f (t) = lim

∆t→0+

P (t < T ≤ t + ∆t)

∆t , t ≥ 0

= −S0(t)

Uma outra fun¸c˜ao muito importante em an´alise de sobrevivˆencia ´e a fun¸c˜ao de risco (hazard function), tamb´em chamada de taxa de falha (espec´ıfica da idade) ou for¸ca de mortalidade (em demografia), sendo definida por

h(t) = lim

∆t→0+

P (t < T ≤ t + ∆t|T > t)

∆t , t ≥ 0 (2.3)

representa a taxa instantˆanea de morte no instante t, condicional `a sobrevivˆencia at´e esse instante, ou seja, sabendo que um indiv´ıduo est´a vivo num dado instante, qual a probabilidade de morrer no instante seguinte. A fun¸c˜ao de risco verifica as seguintes propriedades:

• h(t) ≥ 0 ;

• R+∞

A express˜ao (2.3) pode ser escrita como h(t) = lim ∆t→0 P (t < T ≤ t + ∆t|T > t) ∆t = lim ∆t→0 P (t < T ≤ t + ∆t) ∆tP (T > t) = lim ∆t→0 P (t < T ≤ t + ∆t) ∆tS(t) = f (t) S(t) (2.4)

As fun¸c˜oes S(t) e f (t) podem ser expressas em termos de h(t), uma vez que como f (t) = −S0(t), tem-se h(t) = −S 0_(t) S(t) = −d log S(t) d(t) (2.5)

Integrando (2.5) e como S(0) = 1, obtem-se que

S(t) = exp  − Z t 0 h(u)du  (2.6) e f (t) = h(t)S(t) = h(t) exp  − Z t 0 h(u)du 

A fun¸c˜ao H(t), designada por fun¸c˜ao de risco cumulativa (cumulative hazard function) ou fun¸c˜ao de risco integrada, define-se como

H(t) = Z t

0

h(u)du. (2.7)

Esta fun¸c˜ao mede o risco de ocorrˆencia do acontecimento de interesse at´e ao instante t, sendo uma fun¸c˜ao mon´otona n˜ao decrescente. Por (2.6) tem-se que

S(t) = exp [−H(t)] .

Censura

Tal como referido anteriormente, uma das caracter´ıstica principais dos dados de sobrevivˆencia ´e a existˆencia de censura. As observa¸c˜oes censuradas ocorrem quando n˜ao ´e poss´ıvel observar o acontecimento de interesse durante o per´ıodo em que o indiv´ıduo est´a em estudo, sabendo-se apenas que o seu tempo de vida excede determinado valor (censura `a direita) ou ´e inferior a determinado valor (censura `a esquerda). Tal como o acontecimento de interesse, a censura ´e um acontecimento pontual relevante e o per´ıodo em observa¸c˜ao para os indiv´ıduos censurados deve ser registado, uma vez que fornece informa¸c˜ao no que se refere `a distribui¸c˜ao do tempo de sobrevivˆencia.

Existem v´arias situa¸c˜oes que levam a existir observa¸c˜oes censuradas `a direita. Por exemplo, alguns indiv´ıduos podem estar vivos no fim do estudo, pelo que o seu tempo de sobrevivˆencia ´e desconhecido e apenas se sabe que excede um dado valor. Outro exemplo de censura acontece quando n˜ao ´e poss´ıvel saber ao certo o estado vital de alguns indiv´ıduos, porque se perdeu o contacto com esse indiv´ıduo, sendo considerados perdidos para o follow-up. Outra possibilidade ´e a causa de morte de algum indiv´ıduo n˜ao estar relacionada com o evento de interesse.

Em qualquer destes casos, um indiv´ıduo entra no estudo no instante t0 e morre

no instante t0+ t. No entanto, t ´e desconhecido, uma vez que ou o indiv´ıduo ainda

se encontra vivo no final do estudo ou ent˜ao foi perdido para o follow-up. Se o indiv´ıduo se encontra vivo no instante t0 + c, em que c < t, o tempo c designa-se

por tempo de sobrevivˆencia censurado. Portanto trata-se de censura `a direita dado que o acontecimento de interesse ocorre ap´os o per´ıodo de observa¸c˜ao.

A censura pode tamb´em ser classificada em informativa ou n˜ao-informativa. A censura n˜ao-informativa acontece quando o tempo at´e `a censura e o tempo at´e ao evento de interesse s˜ao independentes, ou seja, quando n˜ao h´a motivos para sus- peitar que a ocorrˆencia de censura esteja relacionada com o acontecimento de inte- resse. Caso contr´ario, estaremos a admitir incorrectamente que estes indiv´ıduos s˜ao tamb´em representativos de todos os indiv´ıduos que sobreviveram at´e esse instante, o que n˜ao corresponde `a verdade, podendo originar um vi´es na selec¸c˜ao. Como consequˆencia, os m´etodos usuais de an´alise estat´ıstica que a seguir iremos descrever n˜ao ser˜ao v´alidos. Assim, sempre que a ocorrˆencia de censura informativa n˜ao possa ser evitada devem ser usados m´etodos adequados.