CINÉTICA DE LIBERAÇÃO IN VITRO

Devido à sua localização na parte terminal do tubo digestivo, o direcionamento de fármacos para o cólon torna-se complicado, pelo que os sistemas farmacêuticos administrados têm de sobreviver a uma ampla gama de valores de pH e diferentes enzimas até atingirem o local alvo (KUMAR, 2009). Visto que o cólon tem um pH neutro ou aproximadamente neutro (6,8), a atividade enzimática desse local é reduzido e o tempo de trânsito intestinal é elevado.

O perfil de liberação in vitro dos sistemas particuladoscontendo triancinolona foi realizado por até 72 horas usando o método de diálise em tampão fosfato (pH= 6,8), no entanto está expresso em até 32 horas, pois nesse período a concentração total do fármaco foi liberada, os resultados foram obtidos por meio da média de três experimentos ± DP. Na figura 20 está representada a cinética de liberação in vitro da triancinolona a partir dos sistemas particulados de quitosana e goma guar (75:25, 50:50 e 25:75 p/p) contendo triancinolona na razão fármaco/polímero (1:10).

O perfil de liberação dos sistemas particulados contendo triancinolona ocorreu em duas fases, a primeira, com uma rápida liberação inical (efeito burst), na qual pode ser atribuída a liberação do fármaco adsorvido na superfície das micropartículas. O efeito burst compreendeu um período de até 1 h, liberando 19,07 ± 0,09%, 27,54 ± 0,74% e 27,98 ± 1,97% das razões poliméricas 75:25, 25:75 e 50:50 p/p, respectivamente, do fármaco encapsulado para as diferentes formulações. A segunda fase de liberação é caracterizada por ser mais controlada, sendo atribuída à difusão do fármaco através da matriz polimérica, após 24 horas as amostras nas razões 75:25, 50:50 e 25:75 p/p liberaram 97,92 ± 1,39%, 99,43 ± 6,5% e 96,14 ± 8,73%, respectivamente. Nessa última etapa, a cinética de liberação pode ser atribuída à difusão do fármaco através da matriz polimérica dos sistemas particulados. Com isso, os dados da cinética de liberação mostraram-se bem ajustados por regressão não-linear (R2 _≥ 0,99) como visto na tabela 5 aos modelos cinéticos teóricos que tem a difusão como principal mecanismo de liberação.

obtiveram os melhores coeficientes de correlação (Tabela 6). Para o modelo uni-exponencial os valores resultantes para constante b devem ser da ordem de magnitude de 6/2 0.6079, entretanto considerando a variabilidade experimental, valores obtidos entre 0 e 1 são aceitáveis23, quando assumida a validade do modelo cinético. Para o modelo de Korsmeyer-Peppas, o valor de n caracteriza o mecanismo de liberação de modo que n ≤ 0.45 corresponde ao mecanismo de liberação fickiana.

Tabela 5 – Correlação dos dados experimentais do perfil de liberação da triancinolona (TRI) com os modelos cinéticos de liberação a partir dos sistemas particulados poliméricos QUIT:GG.

Razão QUI:GG

(%, p/p)

Coeficiente de Correlação (R2₎

Mecanismo de Liberação

Difusão Difusão Difusão + Intumescimento

Uni-Exponencial ) 1 ( / kt t M be M _    Korsmeyer-Peppas n t M kt M / _  Bi-Exponencial ) 1 ( ) 1 ( nt _b 2nt a t M e M e M       75:25 0,99606 0,99229 0,89525 50:50 0,99928 0,99984 0,97974 25:75 0,98775 0,99426 0,74624

Tabela 6 – Parâmetros cinéticos calculados por regressão não-linear usando modelos matemáticos aos dados experimentais do perfil de liberação da triancinolona (TR) a partir dos sistemas particulados

poliméricos QUIT:GG. Razão QUI:GG Parâmetros cinéticos Uni-Exponencial ) 1 ( / kt t M be M _    Korsmeyer-Peppas n t M kt M / _  K B K N 75:25 0,09879 ± 0,00654 0,90664 ± 0,00414 21,39382 ± 3,244066 0,47564 ± 0,03831 50:50 0,13455 ± 0,00837 0,90178 ± 0,00535 73,08009 ± 6,95967 0,20433 ± 0,01509 25:75 0,14177 ± 0,01182 0,87463 ± 0,00945 36,66928 ± 3,45849 0,33176 ± 0,02484

Os valores de k em ambos os modelos são as constantes de velocidade de liberação da triancinolona a partir dos sistemas particulados. Como observado, independente do modelo houve uma redução na velocidade de liberação da triancinolona quando o sistema apresenta uma maior proporção relativa de quitosana (QUIT) em relação à goma guar (GG) (75:25), bem como o valor de n é mais próximo de 0,5, que caracteriza uma melhor correlação com a difusão fickiana.

quitosana e goma guar em 30 h. In Sett: correlação dos dados experimentais com o modelo Korsmeyer- Peppas.

Fonte: Dados da pesquisa

Estes resultados corroboram com os obtidos por Diniz (2015) com partículas de quitosana e triancinolona o qual teve o efeito burst no período de até 2 h, liberando 30% do fármaco encapsulado e uma segunda fase de liberação mais controlada, até atingir a concentração máxima de fármaco liberado em 8 horas, de 68,6 ± 1,8 %.

6.9 INTUMESCIMENTO

A partir do teste in vivo, devido uma menor variação de peso e lesões no exame macroscópico do colón nos animais dos grupos placebo mistura física (PMF) foi feito o estudo do grau de intumescimento da amostra PMF em comparação aos sistemas particulados de quitosana e goma guar com triancinolona nas razões poliméricas 25:75, 50:50 e 75:25 p/p (SP) e dos placebo seco por spray drying (PSS) imersos em tampão fosfato por 48 horas na temperatura ambiente. Durante este período, amostras foram retiradas em tempos pré-estabelecidos e o excesso de solvente foi removido. O grau de intumescimento foi determinado pelo ganho de massa, comparada com a massa inicial.

Analisando os resultados (figura 21) observa-se que não há diferença estatística entre as amostras 25:75, 50:50 e 75:25 p/p nos tempos de 0h a 24 h, já que obteve o (p > 0,05).

Nos tempos de 24h a 48h há diferença estatística, (p < 0,05), a razão polimérica 75:25 p/p, com maior quantidade de quitosana, está intumescendo mais que as demais razões. A quitosana é formada

relaxamento de sua estrutura, ocorre a liberação do seu conteúdo (PARIZE, 2009).

Todos os sistemas particulados (25:75, 50:50 e 75:25) p/p estão intumescendo mais que os placebos secos por spray drying e por mistura física, nas primeiras 9 horas é possível observar que os SP ganham mais massa que as demais amostras analisadas, a partir desse tempo ocorre diferença estatística, com (p < 0,05), mantendo-se mais elevados até o fim das 48h de análise. Contudo o placebo feito por mistura física apresentou um grau de intumescimento maior que placebo seco por spray drying. Alguns fatores podem ser responsáveis por essa característica, tais como, a técnica de secagem estaria alterando as propriedades dos compostos fazendo com que este ganhe massa mais devagar, ou ainda a presença de íons, o pH e a força iônica do meio.

Figura 19 - Grau de intumescimento dos sistemas particulados nas diferentes razões poliméricas QUIT/ GG 50:50, 25:75 e 75:25 e placebos seco por spray drying e mistura física

Fonte: Dados da pesquisa.

O quanto o material intumesce depende de uma variedade de fatores, tais como: mudanças da composição do meio (ATHAWALE e RAUT, 2000), da temperatura (GIL e HUDSON, 2004; CAMPESE et al., 2007), do reticulante (HAZER et al., 2008); alterações de pH (SADEGUI e HOSSEINZADEH, 2008); e da força iônica (ZHANG et al., 2005; LIU et al., 2007).

Ainda de acordo com Santos e colaboradores (2000), a adsorção de água, ou outro solvente, provoca o aumento dos poros e dos espaços livres, permitindo a permeação do material microencapsulado, através das cadeias poliméricas.

7 CONCLUSÃO

7. CONCLUSÃO

A análise dos resultados obtidos neste trabalho permite concluir que uma nova forma farmacêutica com sistemas particulados de quitosana e goma guar com triancinolona obtido pela técnica de spray drying é uma inovação promissora devido as propriedades de liberação controlada do glicocorticoide e como sistema de transferência cólon-específico.

Considerando as diferentes razões poliméricas (QUIT:GG 25:75, QUIT:GG 50:50 e QUIT 75:25) com triancinolona 1:10 conclui-se que o sistema com melhores parâmetros (EE %, loading e menor perda de massa no TG) foi QUI:GG 25:75 p/p, entretanto o rendimento de fabricação comprometeu a sua viabilidade.

A amostra com razão 75:25 p/p apresentou no DSC uma melhor estabilidade que as demais razões, com menor eficiência de encapsulação.

Porém, para o teste in vivo optou-se por usar a razão polimérica 50:50 p/p com triancinolona 1:10, visto que este apresentou um bom rendimento e eficiência de encapsulação, levando em consideração a necessidade das propriedades de intumescimento e mucoadesão, esta razão seria uma ótima alternativa, por ter a concentração de meio-a-meio dos polímeros. A cinética de liberação teve um efeito burst no período de até 1 h, liberando 27,98 ± 1,97% do fármaco encapsulado. A segunda fase de liberação é caracterizada por ser mais controlada, sendo atribuída à difusão do fármaco através da matriz polimérica, após 24 horas liberou quase 100% do fármaco, 99,43 ± 6,5%, ideal para o tratamento agudo da colite ulcerativa nos ratos, que utiliza a dosagem a cada 24 horas.

A análise das diferentes razões poliméricas foi importante para os estudos do desenvolvimento do novo produto tecnológico, já que ao mudar as proporções dos compostos, influencia diretamente nas propriedades do sistema particulado obtido.

Diante disso, um novo composto polimérico foi obtido por secagem em spray drying de sistemas particulados a base de quitosana e goma guar capazes de modificar a liberação da triancinolona com potencial para aplicação como antiinflamatório na colite ulcerativa.