As ciclodextrinas são oligossacarídeos macrocíclicos unidos por ligações glicosídicas α-1,4 com interesse importante na química supramolecular. Eles têm estrutura anelar e a capacidade de produzir complexos de inclusão, que representam encapsulamentos verdadeiros no nível molecular (Bruschi, 2015).
Os primeiros estudos sobre ciclodextrinas começaram no final do século XIX com as observações do cientista francês Villiers. Ele observou cristais dispersos em álcool deixados após a produção de dextrinas a partir de amido, utilizando uma cultura bacteriana impura (Villiers, 1891). A composição química e algumas propriedades químicas desses cristais foram determinadas e, durante o século XX, várias pesquisas foram realizadas para caracterizar as ciclodextrinas, bem como elucidar seu mecanismo de produção por diferentes microrganismos (Loftsson & Duchêne, 2007).
2.3.1 Classificação
As ciclodextrinas são classificadas de acordo com o número de unidades de glucopiranose que possuem na sua estrutura. Portanto, quando a molécula de ciclodextrina possui seis unidades de glucopiranose, a denominação é α-ciclodextrina. Para sete e oito unidades de glucopiranose, elas são denominadas β-ciclodextrina e γ-ciclodextrina, respectivamente.
Devido à conformação das unidades de glucopiranose, unidas através de ligações α-1,4-glicosídicas, essas estruturas supramoleculares possuem características atraentes. O espaço interno da molécula de ciclodextrina é hidrofóbico, enquanto o exterior é composto por grupos hidroxilo, apresentando comportamento polar ou hidrofílico. Esta característica permite a formação de complexos de inclusão com moléculas ou grupos das mesmas moléculas que apresentam diferentes polaridades. As ciclodextrinas em forma de cone truncado possuem uma cavidade cônica e afiada de 0,78 nm de profundidade, enquanto que os diâmetros superior e inferior aumentam com o número de unidades de glicose (Bruschi, 2015).
Assim que a estrutura cíclica das moléculas de ciclodextrina foi divulgada, propôs-se que elas pudessem incluir moléculas na cavidade. As moléculas lipofílicas podem caber no anel para formar complexos de inclusão solúveis. Devido à cavidade hidrofóbica, as ciclodextrinas têm capacidade de inclusão com uma variedade de substâncias, desde íons até moléculas pequenas, oligonucleótidos e proteínas. A β- ciclodextrina possui o anel com o tamanho correto para várias moléculas de agentes ativos. Estequiometrias diferentes são possíveis, mas normalmente uma molécula do agente ativo se associa com uma molécula de ciclodextrina para formar complexos reversíveis (Bruschi, 2015).
Suas características estruturais determina a aplicação da ciclodextrina como solubilizante para substâncias químicas pouco solúveis em água e como modificador da administração de fármaco. O miconazol, itraconazol, piroxicam, indometacina, digitoxina, naproxeno, hidrocortisona, diazepam e pilocarpina são exemplos de fármacos que melhoraram a sua biodisponibilidade devido ao aumento da solubilidade (Bruschi, 2015).
Com o objetivo de melhorar as características farmacêuticas das ciclodextrinas nativas (solubilidade, capacidade de inclusão, capacidade controlada de liberação de fármaco e redução da toxicidade), foram obtidos alguns compostos semissintéticos. Para isso, modificações químicas são utilizadas para incorporar grupos metilo, etilo, hidroxietilo, carboximetilo e hidroxipropilo nas estruturas originais, fornecendo derivados com diferentes solubilidades (derivados altamente solúveis, anfifílicos e hidrofóbicos). Hoje em dia, mais de 30 tipos são comercializados como produtos farmacêuticos (Bruschi, 2015).
As ciclodextrinas anfifílicas têm maior capacidade de interagir com membranas biológicas, tornando a capacidade de automontagem em soluções aquosas. Eles podem ser classificados como neutros, catiônicos e aniônicos. As ciclodextrinas modificadas hidrofobicamente foram utilizadas para desenvolver sistemas de liberação controlada.Os derivados alquilados, acilados e acetilados foram propostos como derivados da ciclodextrina (Bruschi, 2015).
Além disso, os polímeros contendo ciclodextrina foram sintetizados para obter materiais com características melhoradas.Usando polímeros de várias estruturas, é possível preparar polímeros contendo ciclodextrina que exibem múltiplos locais de reconhecimento para automontagem molecular, aprimoramento da biocompatibilidade de polímeros para aplicações biomédicas, produção de materiais funcionais para liberação controlada de agentes ativos e terapia gênica. Estas características e aplicações melhoradas são possíveis devido às diversas arquiteturas de polímeros e a possibilidade de ligar covalentemente a ciclodextrina nas cadeias principais ou conjugadas como grupos laterais flanqueados (Zhang & Ma, 2013).
2.3.2 Liberação de fármacos dos complexos de ciclodextrina
Os complexos de ciclodextrina são utilizados para a liberação do fármaco, considerando que a sua propriedade principal é a possibilidade de dissolução simples de um agente ativo complexado com ciclodextrina e diluição em meio aquoso. Os complexos de inclusão são estabilizados por forças intermoleculares, como van der Waals e ligação de hidrogênio. O encapsulamento molecular pode ocorrer no estado sólido ou em solução. Processos como ligação de proteína de fármaco, partição direta de drogas do complexo para tecido e ligação competitiva contribuem para liberação rápida de drogas dos complexos (Kurkov & Loftsson, 2013).
As ciclodextrinas aumentam a absorção oral de agentes ativos e, com poucas exceções, os complexos de agentes ativos de ciclodextrina não prejudicam seu efeito terapêutico. Demonstrou-se que a constante de associação dos complexos fármaco- ciclodextrina deve ser superior a aproximadamente 105 M-1 para ter algum efeito sobre
a farmacocinética ativa após a administração parenteral (Stella & He, 2008).
Portanto, os usos farmacêuticos dos complexos de ciclodextrina visam aumentar a hidrossolubilidade das drogas, reduzir seus efeitos adversos e aumentar
sua estabilidade. Além disso é possível a combinação de drogas incompatíveis, sabor e mascaramento de odor e a transformação de agentes ativos líquidos em sólidos (Bruschi, 2015).
2.3.3 Aplicações
As ciclodextrinas são utilizadas nos sistemas de administração de fármacos como uma estratégia para modificar a liberação de terapêutica, incluindo formulações destinadas à administração parenteral. Hoje em dia, as ciclodextrinas estão sendo altamente utilizadas devido aos avanços tecnológicos em sua produção, que reduziram seus custos (Bruschi, 2015).
As ciclodextrinas de forma geral têm várias aplicações: a. Aumenta a solubilidade e estabilidade da droga b. Aumenta a absorção de drogas
c. Máscara os odores e sabores
d. Controla o perfil de liberação de drogas e. Alivia a toxicidade local e sistêmica
f. Melhorara a permeabilidade das drogas em barreiras biológicas
O complexo de inclusão usando ciclodextrina pode aumentar a estabilidade de uma molécula de fármaco (por exemplo, contra o calor), levando à redução da volatilidade ou ao aumento da resistência térmica. As ciclodextrinas e seus derivados foram empregados com sucesso para construir sistemas supramoleculares em escalas de comprimento e para engenharia de novos materiais funcionais, aproveitando ao máximo as interações entre as unidades de ciclodextrina e moléculas hospedes. Neste contexto, as ciclodextrinas podem ser utilizadas como válvulas moleculares para alternar a liberação ON/OFF da carga útil dos nanosistemas híbridos (Zhang & Ma, 2013).
2.3.4 Vantagens e desvantagens
As ciclodextrinas são compostos não tóxicos com a capacidade de complexar e estabilizar uma grande variedade de substâncias. Devido à sua baixa toxicidade e baixa imunogenicidade, as ciclodextrinas possuem aplicações farmacêuticas interessantes.
As formulações farmacêuticas contendo ciclodextrinas podem ser administradas por via oral, nasal, ocular, retal e dérmica. A administração parenteral de ciclodextrina pode causar nefrotoxicidade, particularmente a β-ciclodextrina, devido à formação de β-ciclodextrina/colesterol complexo de baixa solubilidade, que precipita nos rins. A administração parenteral também pode causar hemólise; portanto, foram desenvolvidas substâncias derivadas de ciclodextrinas. Eles têm as mesmas propriedades, mas são muito mais solúveis (por exemplo, a hidroxipropil-p- ciclodextrina) (Bruschi, 2015).
2.3.5 2-Hidroxipropil-β-ciclodextrina (HPβCD)
A HPβCD é uma βCD modificada (sintética) que possui uma solubilidade aquosa muito maior (acima de 60%) a diferencia da βCD original que possui uma solubilidade em água relativamente baixa (1,8%). Possui uma estrutura formada por sete unidades de glicopiranosa e radicais hidroxipropil como se mostra na figura 3. A HPβCD possui um perfil de segurança comprovado para aplicações injetáveis, orais e/ou tópicas (Roquete-Pharma, 2009; Gould & Scott, 2005), o que representa uma vantagem para fármacos cuja absorção é limitada. A formulação com HPβCD é segura e aumenta a biodisponibilidade dos fármacos em formas farmacêuticas dérmicas. Não produz alterações físicas nem químicas na pele, melhora a liberação da droga a partir de uma camada de difusão aquosa e aumenta a solubilidade da droga (Loftsson & Masson, 2001). Muitos fármacos associados à ciclodextrinas foram aprovados para seu uso clínico e estão disponíveis no mercado (Davis & Brewster, 2004).
Figura 3. Molécula de HPβCD identificando a disposição dos açúcares. Na figura, (A) o radical R é uma extensão −CH2CHOHCH3. (B) Diâmetros externo (DE) e interno
(DI) (Adaptado de Gould & Scott, 2005).
3 PROPOSIÇÃO