Verificamos a associação de alguns fatores associados a certos desfechos já relatados na literatura que, sob nova ótica, cooperam para validação dos mesmos. Também observamos associações com variáveis nunca antes relatadas, como o maior risco de óbito por DECH para indivíduos com intervalo mais prolongado entre o diagnóstico de anemia aplástica e o transplante, e o efeito “protetor” da DECH sobre o óbito por falha secundária do enxerto. Neste último quesito, vale ressaltar que, apesar deste efeito “protetor” sobre o óbito por falha, a presença de DECH aumentou substancialmente o risco global de morte devido a complicações que lhe são próprias. É recomendável, portanto, que todas as medidas que possam reduzir o risco de DECH sejam tomadas nos transplantes para esses pacientes. Em nosso estudo, além das variáveis que são inerentes às características individuais, portanto não modificáveis, duas fazem parte do arsenal terapêutico e recomendamos que sejam evitadas: uso da radioterapia nos condicionamentos e realização de profilaxia de DECH alternativa a ciclosporina e metotrexate. Fica ainda registrado que não é admissível realizar estes procedimentos sem as condições estruturais e tecnológicas adequadas.
Observamos a importante associação negativa da realização do transplante após o ano de 2006 e a ocorrência de DECH aguda. Por outro lado, houve maior risco de óbito por falha secundária no mesmo período, além de ser digna de nota a ocorrência de dois casos de óbito por doença linfoproliferativa pós-transplante. Como reflexo, houve uma tendência à piora da sobrevida global, ainda que sem significância estatística. Fica a hipótese de que esses resultados estejam associados ao efeito imunossupressor do ATG de coelho, mais intenso e qualitativamente distinto do ATG de cavalo. Como não sabemos se será possível retornar ao ATG de cavalo, que apresenta resultados mais consistentemente satisfatórios, devemos nos questionar sobre a posologia ou momento da aplicação do ATG de coelho, o que poderia ser mais bem perscrutado em ensaios clínicos. Sobre este aspecto, este trabalho coopera para consubstanciar fundamento teórico para formulação de estratégias em estudos de intervenção.
Em nosso meio, há extenso e permanente debate em torno de Sistema Único de Saúde. Insuficiência de recursos, unidades sobrecarregadas, grandes filas, graves problemas de gestão de pessoas são dificuldades observadas. Infelizmente, mesmo para programas de alta complexidade e custo, como os transplantes de órgãos sólidos e medula óssea, o SUS não dispõe de sistemas que registrem e divulguem à sociedade os indicadores de qualidade de cada intervenção, como taxas de sobrevivência e qualidade de vida, de modo que as
instituições comparem-se a si mesmas no tempo e entre si. As existências de tais indicadores permitiriam ainda que se fizessem comparações dos resultados brasileiros com os de outros países, de modo sistemático. Tal prática é generalizada no ambiente internacional, e o próprio CEMO fornece dados para um registro internacional, o CIBMTR. Este estudo contribui para destacar a relevância de que se acompanhem os indicadores, em coortes observacionais bem estruturadas, para que o sistema de saúde defina ajustes e mudanças destinados ao aperfeiçoamento do conjunto, observando questões específicas da população brasileira.
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Fatores prognósticos para óbito após transplante de medula óssea
para anemia aplástica.
AM Sousa1, AG Pacheco2
1
Centro de Transplante de Medula Óssea, Instituto Nacional de Câncer, Rio de Janeiro, Brasil;
2
Programa de Computação Científica - PROCC, FIOCRUZ, Rio de Janeiro, Brasil
Resumo:
Introdução: A anemia aplástica grave é uma doença rara, com alta letalidade, porém potencialmente curável com o transplante de medula óssea, um procedimento que pode ocasionar alta morbi- mortalidade. Metodologia: Análise de sobrevivência de 126 pacientes transplantados para AA adquirida, entre janeiro de 1984 e dezembro de 2010, em um único centro, no Rio de Janeiro, Brasil. Foram utilizadas variáveis fixas e tempo-dependentes modeladas pela regressão de Cox no contexto de riscos competitivos, para identificação de fatores prognósticos para óbito global e por causas específicas. Resultados: A sobrevida global em cinco anos foi de 52%. A idade maior que 20 anos (HR 2,1; IC 1,2-3,6; p=0,01), DECH aguda grau II-IV(HR 2,2; IC 1,1-4,3; p=0,02) e DECH crônica moderada a grave (HR 7,8; IC 2,7-22; p<0,01) elevaram o risco de mortalidade global. A idade esteve associada mais especificamente ao óbito por DECH. O período de uso do ATG de coelho (2006-2010) associou-se independentemente a proteção da ocorrência de DECH aguda grau II-IV (HR 0,1; IC 0,0- 0,8; p=0,08) e ao incremento do risco de óbito por falha (HR 5,3; IC 2,0-13,6; p<0,001). A radioterapia no condicionamento e a profilaxia para DECH alternativa ao metotrexate associado a ciclosporina apresentaram efeito deletério para óbito por DECH e óbito por falha do enxerto, respectivamente. Conclusão: A identificação dos riscos associados a determinadas complicações permite uso de terapias individualizadas. Observamos mudança no perfil das complicações pós- transplante nos últimos anos, possivelmente relacionadas à mudança do ATG de cavalo pelo de coelho.
Introdução:
A anemia aplástica (AA) grave é uma doença rara e que na ausência de tratamento específico, possui 80% de letalidade ao final de um ano do diagnóstico. O tratamento imunossupressor é uma alternativa terapêutica, possuindo taxas de resposta variáveis na literatura de 37 a 68%1, risco de recidiva de 12 a 37% e de evolução clonal de 6 a 15%2.
O transplante de medula óssea (TMO) é uma terapia potencialmente curativa para AA, com menores riscos de recidiva e evolução clonal, em comparação com a imunossupressão. Devido aos resultados bastante satisfatórios, é considerado o tratamento de escolha em pacientes menores de 40 anos de idade e com doadores aparentados HLA idênticos3. Entretanto, os resultados não são uniformes em diferentes populações e constitui procedimento de alto custo e complexidade, com risco de mortalidade e morbidade por complicações como a falha do enxerto e doença do enxerto-contra- hospedeiro4. Diversos fatores prognósticos são apontados na literatura como relevantes para morte e outros eventos, sendo a idade um dos mais consistentes4. Entretanto, questões particulares a diferentes populações necessitam ser mais bem definidas.
Há uma clara recomendação de que estudos clínicos na área de transplante de medula, assim como em outras, utilizem técnicas de análise de sobrevivência adequados5-7, com inclusão de variáveis tempo- dependentes, a exemplo da DECH, e modelos com riscos competitivos, como o proposto por Fine e Gray8. Contudo, estudos que utilizem estas metodologias de forma sistemática em amostras de pacientes portadores de anemia aplástica após transplante de medula óssea são escassos, possivelmente em decorrência, entre outros fatores, da raridade da doença.
Materiais e métodos:
Foram selecionados pacientes com diagnóstico de anemia aplástica grave adquirida submetidos a transplante alogênicos de medula óssea no Instituto Nacional de Câncer, Rio de Janeiro, entre janeiro
de 1984 e dezembro de 2010. Falha primária do enxerto foi definida pela ausência de recuperação neutrofílica ao 28º dia pós-transplante de medula óssea (MO), ou 35º dia para transplantes de SCUP. Falha secundária do enxerto foi caracterizada pela queda de neutrófilos abaixo de 500 células/mm3, por no mínimo três dias consecutivos, sem razão aparente. A radioterapia no condicionamento, quando utilizada, foi realizada através de irradiação corporal total ou irradiação linfonodal total, nas doses de 200 a 300 cGy. O ATG foi utilizado na instituição a partir de 1989, e em 2005 houve mudança da formulação originária de cavalo para a de coelho. As variáveis contínuas foram categorizadas: a idade com corte em 20 anos, o intervalo diagnóstico-transplante em 120 dias e o ano-calendário do transplante em períodos de cinco anos. O estudo foi aprovado por Comitê de Ética em Pesquisa do Instituto Nacional de Câncer.
Análise estatística:
As características básicas nos grupos de sobreviventes e mortos foram comparadas e testadas através dos testes não paramétricos de Wilcoxon para variáveis contínuas e teste exato de Fisher para as variáveis qualitativas. Foram calculadas as taxas de mortalidade até o D+100 por período de realização do transplante, comparadas através de regressão de Poisson. As funções de sobrevida estratificadas por faixa etária foram estimadas pelo método de Kaplan-Meier e a desigualdade avaliada pelo teste de Log-Rank. Foram calculadas as incidências cumulativas dos diferentes desfechos. Para estimar o efeito das covariáveis, foram utilizados modelos de regressão de Cox. As variáveis DECH aguda e DECH crônica foram inseridas como tempo-dependentes. Exceto para os modelos cujo desfecho foi o óbito global, foram excluídos os pacientes que não apresentaram pega do enxerto. Em todos os