“Fatores prognósticos para sobrevivência após transplante de medula óssea
em portadores de anemia aplástica”
por
Adriana Martins de Sousa
Dissertação apresentada com vistas à obtenção do título de Mestre em Ciências,
na área de Epidemiologia em Saúde Pública.
Orientador: Prof. Dr. Antonio Guilherme Fonseca Pacheco
Esta dissertação, intitulada
“Fatores prognósticos para sobrevivência após transplante de medula óssea
em portadores de anemia aplástica”
apresentada por
Adriana Martins de Sousa
foi avaliada pela Banca Examinadora composta pelos seguintes membros:
Prof.ª Dr.ª Maria Claudia Rodrigues Moreira
Prof.ª Dr.ª Marilia Sá Carvalho
Prof. Dr. Antonio Guilherme Fonseca Pacheco – Orientador
Catalogação na fonte
Instituto de Comunicação e Informação Científica e Tecnológica Biblioteca de Saúde Pública
S725 Sousa, Adriana Martins de
Fatores prognósticos para sobrevivência após transplante de medula óssea em portadores de anemia aplástica. / Adriana Martins de Sousa. -- 2012.
xvii, 113 f. : il. ; tab. ; graf.
Orientador: Pacheco, Antonio Guilherme Fonseca
Dissertação (Mestrado) – Escola Nacional de Saúde Pública Sergio Arouca, Rio de Janeiro, 2012
1. Anemia Aplástica. 2. Transplante de Medula Óssea. 3. Análise de Sobrevida. I. Título.
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A U T O R I Z A Ç Ã O
Autorizo, exclusivamente para fins acadêmicos e científicos, a
reprodução total ou parcial desta dissertação, por processos
fotocopiadores.
Rio de Janeiro, 20 de setembro de 2012.
________________________________
Adriana Martins de Sousa
Ao meu querido Amâncio,
por todo amor e companheirismo. Aos meus filhos João Pedro e Isabel, pela razão do meu viver.
AGRADECIMENTOS
Aos pacientes do Centro de Transplante de Medula Óssea, pela força, coragem e determinação de viver.
Ao meu orientador, Antonio Pacheco, pelos ensinamentos, paciência e até mesmo pelas “chamadas”, por vezes necessárias, e sobretudo, por acreditar que este trabalho seria possível.
Aos colegas e amigos do CEMO e do IPPMG pelo apoio, incentivo e compreensão. Ao amigo Daniel Bezerra, pela inspiração e estímulo em horas difíceis e pela tutoria nas mais improváveis disciplinas.
A Elias Atta, pela inestimável ajuda na organização do banco de dados e elaboração de questões pertinentes.
A Simone Lermontov, pelas palavras de incentivo e valioso toque de organização. A Alycia Coelho, pelos imprescindíveis cuidado e atenção.
A Maria das Graças, cujo auxílio no cuidado com as crianças foi providencial.
A todos os meus amigos e a minha irmã, Regina, que mesmo em momentos de maior distância física, estão sempre próximos em sentimentos e pensamentos.
A minha mãe, Maria Antônia e meu pai, João, por todo o carinho em minha criação e pela educação que me proporcionaram.
Finalmente, a meu marido, Amâncio, e meus filhos, João Pedro e Isabel, que apesar de tantas horas roubadas, mantiveram apoio, carinho e amor incondicionais, sem os quais todo esforço não teria sentido.
“O começo de todas as ciências é o espanto de as coisas serem o que são”. (Aristóteles)
Sousa, A M. Fatores prognósticos para sobrevida após transplante de medula óssea em
portadores de anemia aplástica. Rio de Janeiro, 2012. 113 f. Dissertação [mestrado em
epidemiologia] – Escola Nacional de Saúde Pública / Fundação Oswaldo Cruz.
RESUMO
Introdução: A anemia aplástica (AA) é uma doença rara, com alta letalidade e
potencialmente curável com o transplante de medula óssea (TMO). A literatura médica em população brasileira é escassa. Objetivos: Analisar os fatores prognósticos associados à mortalidade global e por causas específicas, falha do enxerto secundária e doença do enxerto-contra-hospedeiro (DECH) aguda e crônica. Metodologia: Coorte retrospectiva de todos os pacientes portadores de AA grave adquirida submetidos à TMO no Instituto Nacional de Câncer no período de 1984 a 2010. Foram calculadas taxas de mortalidade até 100 dias pós-TMO, por período de realização do transplante, comparadas com regressão de Poisson. Foram estimadas funções de sobrevivência pelo método de Kaplan-Meier para a população global e estratificada em algumas variáveis, comparadas com teste de Log-Rank. O efeito das covariáveis sobre os diferentes desfechos foram estimados por regressão de Cox, com variáveis tempo-dependentes e modelagem para riscos competitivos. Resultados: Foram incluídos 126 pacientes. A idade mediana foi de 20 anos. A sobrevida global em cinco anos foi de 52% (IC 95%: 44-62%), sendo superior para aqueles com idade menor que 20 anos (64% versus 37%, p<0,01). A causa mais comum de óbito foi infecção. As incidências de falha primária e secundária de enxerto foram de 5,7% e 10%, respectivamente. As incidências da DECH aguda grau II-IV em 100 dias e da DECH crônica moderada-grave em cinco anos foram de 30% e 20%. A taxa de mortalidade nos primeiros 100 dias foi significantemente superior nos anos de 1991 a 1995, período também associado ao maior risco de óbito global e especificamente por infecção. Outros fatores de risco significantes para o óbito global foram: idade maior que 20 anos, DECH aguda e DECH crônica. Na análise multivariada, apenas a DECH aguda perdeu significância. A idade maior que 20 anos esteve independentemente associada ao óbito por DECH até o D+120, enquanto a utilização de radioterapia no condicionamento aumentou o risco de óbito por DECH a partir do D+120. O uso prévio de ATG associou-se ao óbito por falha secundária. O transplante com doador não aparentado associou-se ao risco de óbito por falha secundária e surgimento de DECH aguda. A ocorrência de DECH aguda representou forte fator de risco para surgimento de DECH crônica. O período de realização do TMO de 2006 a 2010 associou-se aproteção da DECH aguda e ao risco de óbito por falha secundária. Discussão: A sobrevida global alcançada nesta amostra foi inferior à maioria dos estudos. Há em nossa amostra, excesso de mortalidade precoce e por infecção no período de 1991-1995, refletindo a realização de alguns transplantes fora da unidade apropriada, devido à realização de obras na mesma. Observamos efeito deletério da DECH crônica, o que foi até o momento pouco relatado na literatura em populações semelhantes. A mudança do ATG de cavalo para coelho parece estar relacionada a redução do risco de desenvolvimento de DECH aguda e aumento do risco de óbito por falha do enxerto, com consequente piora na sobrevida global. Esta hipótese necessita ser reavaliada em estudos futuros. Finalmente, a utilização de metodologias estatísticas mais sofisticadas permitiu a captação de resultados, que sob nova óptica, cooperam para validação dos mesmos.
Considerações finais: Há necessidade de ampliar estudos com estas características na
população brasileira, a fim de identificar singularidades e semelhanças a estudos internacionais. É fundamental que o SUS disponha de indicadores de qualidade, como taxas
de sobrevida e qualidade de vida, para que se façam ajustes necessários em programas de alta complexidade e custo, como o TMO.
Palavras-chave: 1. Anemia aplástica. 2. Transplante de medula óssea. 3. Análise de
Sousa, A M. Prognostic factors for survival after bone marrow transplantation for
aplastic anemia. Rio de Janeiro, 2012. 113 q f. Dissertação [mestrado em epidemiologia] –
Escola Nacional de Saúde Pública / Fundação Oswaldo Cruz.
ABSTRACT
Introduction: Aplastic anemia (AA) is a rare disease with high mortality and is potentially
curable with bone marrow transplantation (BMT). The medical literature is scarce in the Brazilian population. Objectives: To analyze prognostic factors associated with overall and cause-specific mortality, secondary graft failure and acute and chronic graft-versus-host disease (GVHD). Methods: Retrospective cohort of all patients with acquired severe AA undergoing BMT at the Instituto Nacional de Câncer in the period of 1984 to 2010. Mortality rates up to 100 days post-BMT was calculated by periods of the transplant, and were compared with Poisson regression. Survival functions were estimated by the Kaplan-Meier method for the all population and stratified by some variables, compared with log-rank test. The effects of covariables on different outcomes were estimated by Cox regression with time-dependent variables and modeling for competing risks. Results: A hundred twenty-six patientswere included. The median age was 20 years. The overall survival at five years was 52% (95% CI: 44-62%), being higher for those aged under 20 years (64% versus 37%, p <0.01). The most common cause of death was infection. The incidence of primary and secondary graft failure was 5.7% and 10% respectively. The incidences of acute GVHD grade II-IV in 100 days and moderate-severe chronic GVHD in five years were 30% and 20%. The mortality rate in the first 100 days was significantly higher in the 1991 to 1995 period, which was also associated with increased risk of death specifically due to infection. Other significant risk factors for overall mortality were age greater than 20 years, acute GVHD and chronic GVHD. In multivariate analysis, acute GVHD has lost significance. Age greater than 20 years was independently associated with mortality due to GVHD until D+120, while the use of radiotherapy in the conditioning regimen increased the risk of death due to GVHD beyond D+120. Previous use of ATG was associated with mortality due to secondary failure. Transplantation from unrelated donor was associated with risk of death due to secondary failure and onset of acute GVHD. The occurrence of acute GVHD represents a strong risk factor for development of chronic GVHD. The timing of BMT from 2006 to 2010 was associated with protection for acute GVHD and risk of death due to secondary failure.
Discussion: The overall survival achieved in this sample was lower than most studies. There
were in our sample, high early mortality due to infection in the period 1991-1995, reflecting the outcome of some transplants which were performed outside the appropriate unit, due to construction works. We observed deleterious effect of chronic GVHD, which was in our knowledge little reported in similar populations. The change of horse ATG to rabbit ATG seems to be related to reduced risk of developing acute GVHD and increased risk of death due to graft failure, with consequent deterioration in overall survival. This hypothesis needs to be reassessed in future studies. Finally, the use of more sophisticated statistical methods allow
collect results, that under new optical concur for their validation. Conclusion: Further studies of this nature are needed in the Brazilian population, to identify singularities and similarities to international studies. It is essential that the national health system has quality indicators, such as survival rates and quality of life, for making adjustments in programs of high complexity and cost, such as BMT.
SUMÁRIO
LISTA DE FIGURAS ... i
LISTA DE TABELAS ... iii
SIGLAS E ABREVIATURAS ... iv 1 INTRODUÇÃO ... 1 2 JUSTIFICATIVA ... 3 3 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA ... 4 DIAGNÓSTICO ... 4 QUADRO CLÍNICO ... 5 CLASSIFICAÇÃO DE GRAVIDADE ... 5 ETIOLOGIA ... 6 FISIOPATOLOGIA ... 8 TRATAMENTO ... 9 TRATAMENTO IMUNOSSUPRESSOR ... 9
TRANSPLANTE ALOGÊNICO DE MEDULA ÓSSEA ... 11
COMPLICAÇÕES SECUNDÁRIAS AO TRANSPLANTE ... 14
3.1.1 Falha do enxerto ... 14
3.1.2 Doença do enxerto-contra-hospedeiro ... 14
3.1.3 Complicações não imunológicas ... 15
FATORES PROGNÓSTICOS PARA ÓBITO ... 16
3.1.4 Fatores relacionados ao período pré-transplante ... 16
3.1.5 Fatores relacionados ao procedimento ... 17
3.1.6 Fatores relacionados ao período pós-transplante ... 20
FATORES PROGNÓSTICOS PARA OUTROS DESFECHOS ... 20
3.1.8 Doença do enxerto-contra-hospedeiro aguda e crônica ... 21 NORMATIZAÇÃO BRASILEIRA ... 27 4 OBJETIVOS ... 29 OBJETIVO GERAL ... 29 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ... 29 5 METODOLOGIA ... 30
DESENHO DO ESTUDO E FONTE DE DADOS ... 30
DESFECHOS E COVARIÁVEIS ... 31
ANÁLISE ESTATÍSTICA ... 33
5.1.1 Análise descritiva ... 33
5.1.2 Funções de sobrevivência ... 33
5.1.3 Modelo de sobrevivência ... 34
5.1.4 Covariáveis tempo dependentes ... 35
5.1.5 Eventos competitivos ... 35
5.1.6 Análise dos resíduos ... 36
5.1.7 Seleção dos modelos ... 37
5.1.8 Programa estatístico ... 37
6 QUESTÕES ÉTICAS ... 38
7 RESULTADOS ... 39
CARACTERÍSTICAS GERAIS ... 39
MORTALIDADE GLOBAL ... 42
MORTALIDADE POR CAUSAS ESPECÍFICAS ... 50
7.1.1 Óbito por infecção ... 52
7.1.2 Óbito por toxicidade ... 53
7.1.3 Óbito por DECH ... 53
7.1.4 Óbito por falha secundária ... 56
FALHA SECUNDÁRIA ... 58
DOENÇA DO ENXERTO-CONTRA-HOSPEDEIRO AGUDA ... 60
DOENÇA DO ENXERTO-CONTRA-HOSPEDEIRO CRÔNICA ... 63
8 DISCUSSÃO ... 66
9 CONSIDERAÇÕES FINAIS ... 76
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ... 78
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Fluxograma para tratamento de anemia aplástica grave adquirida 27 Figura 2. Boxplot de intervalo de tempo diagnóstico-transplante (dias) por tipo de doador
41
Figura 3 Boxplot de intervalo de tempo diagnóstico-transplante (dias) por período do transplante
41
Figura 4. Gráfico da probabilidade de sobrevida em cinco anos estimada pelo método de Kaplan Meier
42
Figura 5. Sobrevida global em cinco anos estratificada por período de realização do transplante
43
Figura 6. Número de transplantes por período 43
Figura 7. Sobrevida global em cinco anos nos transplantes após 1996 43 Figura 8. Sobrevida global em cinco anos, nos transplantes após 1996, estratificada
por tipo de doador
43
Figura 9. Sobrevida global estratificada por faixa etária em cinco anos 44 Figura 10. Gráfico das funções de incidência acumulada em cinco anos para óbito global e segundo transplante
45
Figura 11. Resíduos de Martingale contra modelo nulo para a variável idade 46
Figura 12. Resíduos de Schoenfeld para a variável idade 46
Figura 13. Resíduos de Martingale para a variável idade 46
Figura 14. Resíduos de Martingale contra modelo nulo para a variável diagnóstico-TMO 46
Figura 15. Resíduos de Schoenfeld para a variável diagnóstico-TMO 46
Figura 16. Resíduos de Martingale para a variável diagnóstico-TMO 46 Figura 17. Resíduos de Martingale contra modelo nulo para a variável ano do TMO 47
Figura 19. Resíduos de Martingale para a variável ano do TMO 47 Figura 20. Gráficos dos resíduos de Schoenfeld para modelos univariados, desfecho
óbito global
49
Figura 21. Gráficos dos resíduos de Schoenfeld para modelo multivariado, desfecho óbito global
50
Figura 22. Resíduos de Schoenfeld da variável período de realização do transplante nos modelos para desfecho óbito por infecção
52
Figura 23. Resíduos de Schoenfeld das variáveis idade e condicionamento (com ou sem radioterapia) para o desfecho óbito por DECH
53
Figura 24. Resíduos de Schoenfeld das variáveis idade e condicionamento para o desfecho óbito por DECH, em modelos particionados em intervalos de tempo: antes e após 120 dias do transplante
54
Figura 25. Resíduos de Schoenfeld da variável intervalo diagnóstico-TMO para o desfecho óbito por falha secundária antes da partição no tempo e após a partição em 270 dias
56
Figura 26. Gráfico de incidência acumulada de falha secundária e eventos competitivos
59
Figura 27. Resíduos de Schoenfeld para variável profilaxia de DECH categorizada para o desfecho falha secundária
59
Figura 28. Gráfico de incidência acumulada de DECH aguda em 100 dias 61 Figura 29. Gráfico dos resíduos de Schoenfeld do modelo multivariado para DECH
aguda
62
Figura 30. Gráfico de incidência acumulada de DECH crônica em cinco anos 63 Figura 31. Gráfico dos resíduos de Schoenfeld para idade categorizada em modelo
univariado para DECH crônica
LISTA DE TABELAS
Tabela 1. Síndromes de falências medulares congênitas 4
Tabela 2. Classificação de anemia aplástica conforme gravidade clínica 6
Tabela 3. Drogas associadas à anemia aplástica 7
Tabela 4. Critérios de resposta à imunossupressão 10
Tabela 5. Resultados significantes de estudos em anemia aplástica – revisão bibliográfica 22
Tabela 6. Características gerais da população 40
Tabela 7. Taxa de mortalidade nos primeiros 100 dias por período de realização do TMO 44 Tabela 8. Modelos univariados para óbito global em cinco anos 48 Tabela 9. Modelo multivariado para óbito global em cinco anos 48
Tabela 10. Causas específicas de óbito por faixa etária 51
Tabela 11. Causas específicas de óbito por período de realização do TMO 51
Tabela 12. Modelos univariados para óbito por infecção 52
Tabela 13. Modelos univariados para óbito por toxicidade 53
Tabela 14. Modelos univariados para óbito por DECH 55
Tabela 15. Modelo multivariado para óbito por DECH até o D+120 55 Tabela 16. Modelo multivariado para óbito por DECH após o D+120 55 Tabela 17. Modelos univariados para óbito por falha secundária 57 Tabela 18. Modelo multivariado para óbito por falha secundária 57 Tabela 19. Modelos univariados para desfecho falha secundária 60 Tabela 20. Modelos univariados para DECH aguda em 100 dias 61 Tabela 21. Modelo multivariado para DECH aguda em 100 dias 62
Tabela 22. Modelos univariados para DECH crônica 64
SIGLAS E ABREVIATURAS
AA Anemia aplástica
ATG Globulina antitimócito
CEMO Centro de Transplante de Medula Óssea
CIBMTR Center for International Blood and Marrow Transplant Research
Ciclo Ciclofosfamida
CMV Citomegalovírus
CNT Células nucleadas totais
CsA Ciclosporina A
DECH Doença do enxerto-contra-hospedeiro
Diag-TMO Intervalo diagnóstico-transplante de medula óssea DLPT Doença linfoproliferativa pós-transplante
DNA Ácido desoxirribonucleico
Doad Doador
D 0 Dia do transplante
D + n Número (n) de dias após o transplante
EBMT European Group for Blood and Marrow Transplantation EBV Epstein Barr vírus
EUA Estados Unidos da América
G-CSF Granulocyte colony-stimulating factor HEPA High-Efficiency Particulate Air
HLA Human leukocyte antigen
HR Hazard ratio
IC Intervalo de confiança
IL-2 Interleucina-2
INCA Instituto Nacional de Câncer INF-γ Interferon-γ
IS Imunossupressão
Mmf Micofenolato mofetil
MO Medula óssea
MTX Metotrexate
NIH National Institutes of Health
PS Performance status
Radio Radioterapia
Rec Receptor
REDOME Registro Brasileiro de Doadores de Medula Óssea
RR Risco relativo
SCUP Sangue de cordão umbilical e placenta
SP Sangue periférico
TCLE Termo de consentimento livre e esclarecido TIS Terapia imunossupressora
TMO Transplante de medula óssea TNF-α Tumor necrosis fator
1 INTRODUÇÃO
A anemia aplástica é caracterizada por pancitopenia (redução na contagem das três séries sanguíneas: hemácias, leucócitos e plaquetas) associada à hipoplasia da medula óssea. Ehrilich publicou o primeiro relato de caso em 1888, no qual descreveu uma jovem que apresentara sangramentos, febre e anemia grave, em cuja necropsia não foram visualizados precursores hematopoiéticos na medula óssea (Greer and Wintrobe 2009).
É uma doença rara, com taxas de incidências que variam de 1,4 a 14 casos por milhão de habitantes ao ano em diferentes partes do mundo, sendo maiores em países asiáticos (Issaragrisil, Kaufman et al. 2006; Montane, Ibanez et al. 2008; Maluf, Hamerschlak et al. 2009). Em um estudo, a taxa de incidência na população japonesa residente no Havaí é semelhante à da população americana, corroborando a hipótese de que a maior incidência nos países asiáticos está relacionada a fatores ambientais e não genéticos (Greer and Wintrobe 2009). A incidência em países latino-americanos é baixa, estimada em 1,6 casos por milhão de pessoas ao ano (Maluf, Hamerschlak et al. 2009). No Brasil foram estimadas taxas de 2,5 a 2,7 casos por milhão de pessoas-ano (Maluf, Pasquini et al. 2002; Hamerschlak, Maluf et al. 2005). Há variação bimodal conforme a idade, com um pico entre 15 e 20 anos e outro em maiores de 60 anos de vida. Ocorre igualmente em ambos os sexos (Hoffman 2000; Appelbaum and Thomas 2009; Greer and Wintrobe 2009).
Os pacientes com anemia aplástica raramente evoluem para remissão espontânea da doença. Sabe-se que a fisiopatologia, pelo menos na maioria dos casos, se dá através de processo autoimune. Em sua forma grave, quando tratada isoladamente com terapia de suporte (antibioticoterapia e hemotransfusões), está associada a alta letalidade. A terapia específica deve ser iniciada tão logo o diagnóstico seja confirmado e consiste em tratamento imunossupressor ou transplante alogênico de medula óssea (Guinan 2009).
O transplante de medula óssea é uma terapia com potencial de cura para a anemia aplástica, mas apresenta resultados bastante diversos na literatura médica. Em algumas séries, a probabilidade de sobrevivência após o transplante ultrapassa os 90% em cinco anos (Young, Calado et al. 2006; Guinan 2009), enquanto em outras os resultados são bem menos favoráveis.
O acompanhamento sistemático de cada paciente e sua organização em coortes observacionais permite a comparação entre instituições e estabelece referências de qualidade
que sirvam a todos, e os resultados guiam a elaboração de estudos de intervenção. Essa realidade, no entanto, diz respeito aos países desenvolvidos. Em países pobres ou em desenvolvimento, a exemplo do Brasil, há apenas episódicos relatos consistentes, que deem conta de indicadores como sobrevivência em cinco anos, associados a tal ou qual variável. Em literatura indexada na base de dados do PubMed, utilizando-se as palavras-chave “aplastic anemia” e “Brazil” (ou “Brasil”) e “transplantation” há registro de apenas duas publicações que tratam de fatores prognósticos em pacientes transplantados para tratamento de anemia aplástica (Dulley, Vigorito et al. 2004; Ommati, Rodrigues et al. 2009).
2 JUSTIFICATIVA
A anemia aplástica é uma doença crônica e rara, cuja história natural conduz quase invariavelmente à morte. O transplante de medula óssea é uma das principais formas de terapia, com objetivo de cura e preservação da qualidade de vida e autonomia desses pacientes.
O transplante de medula óssea é classificado pelo Ministério da Saúde como um procedimento de alta complexidade e alto custo. Contudo, carecemos de indicadores próprios para avaliar os resultados e identificar o estado da arte em nossa população.
Assim, é relevante a realização deste estudo por representar uma das maiores séries observacionais de pacientes com anemia aplástica que foram submetidos a transplante de medula óssea no Brasil. Permitirá a comparação e a busca de similaridades com outras populações cujos estudos já foram publicados na literatura e singularidades, trazendo à tona características epidemiológicas próprias de nossa população. Enfim, pode e deve contribuir na devida proporção de sua escala e alcance, para o acúmulo de conhecimento com intuito de atingir o melhor resultado possível, com o menor dano, a maior eficiência e o menor custo, beneficiando os pacientes, em primeiro lugar, mas também as instituições e o sistema de saúde, denotando uma importante contribuição para a saúde pública do nosso país.
3 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico de anemia aplástica é baseado na presença de citopenias no sangue periférico, secundárias a insuficiência medular, com exame histopatológico compatível com hipoplasia ou aplasia medular (medula óssea repleta de tecido gorduroso e com resíduos de tecido hematopoiético). Ao mielograma, observam-se escassas células hematopoiéticas, predominantemente linfócitos, plasmócitos e histiócitos, e presença de espículas ósseas vazias (Greer and Wintrobe 2009).
Para o diagnóstico de anemia aplástica adquirida, sobretudo na faixa etária pediátrica, é necessária a exclusão de condições genéticas que predispõem a pancitopenia e hipoplasia medular, denominadas síndromes de falências medulares congênitas (Tabela 1) (Dokal and Vulliamy 2008; Guinan 2009; Myers and Davies 2009). São ainda diagnósticos diferenciais a síndrome mielodisplásica hipoplásica (Bacigalupo 2007; Bennett and Orazi 2009; Marsh, Ball et al. 2009) e a hemoglobinúria paroxística noturna (Greer and Wintrobe 2009). A diferenciação destas patologias nem sempre é fácil, embora indispensável, pois possuem tratamentos e prognósticos distintos (Greer and Wintrobe 2009).
Tabela 1. Síndromes de falências medulares congênitas
Associadas a pancitopenia Habitualmente associadas a citopenias isoladas
Anemia de Fanconi Anemia de Blackfan-Diamond
Disceratose congênita Neutropenia congênita grave (S. de Kostmann)
Síndrome de Shwachman-Diamond Trombocitopenia com ausênica de rádio
Disgenesia reticular Trombocitopentia amegacariocítica
Síndrome de Pearson
Abreviaturas: AA: anemia aplástica; S: síndrome.
Fonte: Greer, J. P. and M. M. Wintrobe (2009). Wintrobe's clinical hematology. Síndromes não hematológicas (S. de
Down e Dubowits)
AA familiar (formas autossômica e ligada ao X)
QUADRO CLÍNICO
As manifestações clínicas variam de acordo com a intensidade, velocidade de instalação e duração das citopenias. Citopenias graves (plaquetopenia < 20.000/mm3, Hb < 7,0 g/dl e contagem absoluta de neutrófilos < 500/ mm3) levam ao surgimento de infecções, sepse, púrpura, sangramentos e anemia grave sintomática (insuficiência cardíaca de alto débito). Em uma minoria dos pacientes, a instalação das citopenias é mais insidiosa, eventualmente ao longo de meses, e esses podem permanecer pouco sintomáticos durante esse período (Bacigalupo and Passweg 2009). A anemia aplástica adquirida comumente acomete pacientes jovens, previamente hígidos e sem outras patologias associadas. Assim, o exame físico habitualmente não revela outras alterações além das decorrentes da própria insuficiência medular.
CLASSIFICAÇÃO DE GRAVIDADE
Os critérios descritos na Tabela 2 distinguem três graus de gravidade clínica: moderada, grave e muito grave. Esta classificação é fundamental, pois tem valor prognóstico e orienta a forma de tratamento a ser adotada. Os indivíduos com apresentação leve ou moderada podem evoluir para forma grave ou permanecer estáveis por longos períodos. O tratamento não está indicado para formas leves, mas estes pacientes devem ser cuidadosamente acompanhados, para detecção precoce de evolução clínica (Greer and Wintrobe 2009).
ETIOLOGIA
Alguns agentes podem causar diretamente hipoplasia medular, habitualmente reversível, como radiação ionizante em doses baixas e agentes quimioterápicos (Montane, Ibanez et al. 2008; Appelbaum and Thomas 2009; Maluf, Hamerschlak et al. 2009). Em doses elevadas, a radiação ionizante leva a destruição irreversível do sistema hematopoiético (Hoffbrand, Catovsky et al. 2005), a exemplo do que ocorre após a exposição à radiação proveniente da explosão de bombas atômicas, acidentes em usinas nucleares e uso medicinal em condicionamentos para transplante de medula óssea (doses mieloablativas, acima de 10 Gray) (Appelbaum and Thomas 2009).
O benzeno, hidrocarboneto derivado do petróleo, além de efeito cancerígeno, tem importante toxicidade hematológica e, em casos graves, pode ser causa de anemia aplástica. Este efeito é provocado pela exposição crônica ao benzeno (molécula volátil e rapidamente absorvida por inalação) e afeta sobretudo trabalhadores de indústrias que o utilizam como matéria-prima para fabricação de plásticos, gasolina e solventes (Greer and Wintrobe 2009).
Tabela 2. Classificação de anemia aplástica conforme gravidade clínica AA moderada
Biópsia de medula óssea com celularidade < 30% Ausência de pancitopenia grave
Contagens abaixo do normal em pelo menos 2 das 3 séries sanguíneas AA grave
Biópsia de medula óssea com celularidade < 25% Pelo menos 2 das seguintes condições:
Contagem absoluta de neutrófilos < 500/mm3 Contagem absoluta de reticulócitos < 40.000/mm3 Contagem de plaquetas < 20.000/mm3
AA muito grave
Critérios para AA grave
Contagem absoluta de neutrófilos < 200/mm3
Abreviatura: AA: anemia aplástica.
Fonte: Marsh, J. C., S. E. Ball, et al. (2009). "Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia." Br J Haematol 147(1): 43-70.
Algumas drogas estão associadas ao surgimento de anemia aplástica por reação idiossincrática, cujo exemplo mais conhecido é o cloranfenicol. Na Tabela 3 estão exemplificadas algumas dessas drogas (Hoffbrand, Catovsky et al. 2005; Montane, Ibanez et al. 2008; Appelbaum and Thomas 2009; Maluf, Hamerschlak et al. 2009).
Raramente, a anemia aplástica pode estar relacionada a doenças autoimunes como lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjögren e fasciíte eosinofílica, gestação, timoma (Pavithran, Raji et al. 2002; Young, Calado et al. 2006; Greer and Wintrobe 2009), infecções virais (hepatites virais, parvoviroses e vírus Epstein-Barr) e períodos pós-vacinais (Appelbaum and Thomas 2009). É digno de nota que a anemia aplástica associada à hepatite, habitualmente soronegativa, tem particularmente mau prognóstico (Young, Calado et al. 2006; Greer and Wintrobe 2009).
Finalmente, na maioria dos indivíduos não é possível definir uma etiologia para a anemia aplástica, e ela é denominada “idiopática”. Ressalte-se que prognóstico e opção de
Tabela 3. Drogas associadas a anemia aplástica
Classes Exemplos antibióticos cloranfenicol sulfonamidas clotrimoxazol azitromicina antimaláricos cloroquina antinflamatórios fenilbutazona indometacina antireumáticos ouro penicilamina antitireoidianos Fenotiazinas mianserina dotiepina anticonvulsivantes fenitoína carbamazepina hipoglicemiantes clorpropamida
inibidores da anidrase carbônica acetazolamida
Fonte: Marsh, J. C., S. E. Ball, et al. (2009). "Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia." Br J Haematol 147(1): 43-70.
tratamento estão mais relacionados ao diagnóstico da forma (adquirida ou congênita) e à gravidade clínica do que à causa etiológica subjacente (Greer and Wintrobe 2009; Maluf, Hamerschlak et al. 2009).
FISIOPATOLOGIA
Embora a patogênese da anemia aplástica não esteja completamente esclarecida, a via autoimune parece ser a mais importante. A resposta clínica à terapia imunossupressora em pelo menos dois terços dos pacientes reforça esta hipótese e constitui a principal evidência do mecanismo imunológico, o que é reforçado por modelos murinos (Hoffbrand, Catovsky et al. 2005; Young, Calado et al. 2006; Bacigalupo 2007; Young, Scheinberg et al. 2008; Appelbaum and Thomas 2009).
O mecanismo imunológico de dano é iniciado quando antígenos são apresentados aos linfócitos T por células apresentadoras de antígeno que deflagram a ativação e proliferação das células T. O T-bet, um factor transcricional, se liga então à região promotora do interferon-γ (INF-γ) e induz a expressão deste gene. O aumento dos níveis de INF-γ e fator de necrose tumoral (TNF-α) conduzem a autorregulação positiva e liberação de interleucina-2 (IL-2), que estimula a proliferação da população de linfócitos T. O aumento nos níveis de INF-γ e TNF-α reduz o número de células progenitoras hematopoiéticas, principalmente por condução a apoptose, via ativação dos receptores Faz das células progenitoras hematopoiéticas (Young, Calado et al. 2006).
Outro ponto peculiar, de origem não imunológica, é a presença de encurtamento dos telômeros no DNA das células progenitoras hematopoiéticas em pelo menos um terço dos pacientes portadores de anemia aplástica, diminuindo a capacidade autorregenerativa dessas células. Este fenômeno pode explicar, pelo menos em parte, os casos de falha à terapia imunossupressora (Young, Calado et al. 2006).
É possível que haja uma predisposição genética, que necessita ser mais bem esclarecida. Há associação epidemiológica do antígeno leucocitário humano (HLA) DR15 com a anemia aplástica adquirida, e pacientes com essa característica possuem melhores
chances de resposta a terapia imunossupressora (Appelbaum and Thomas 2009; Greer and Wintrobe 2009).
Os pacientes portadores de anemia aplástica possuem um risco elevado de evolução para doenças clonais: hemoglobinúria paroxística noturna, síndrome mielodisplásica e, em menor proporção, leucemia mieloide aguda. Esta complicação é bem mais comum naqueles submetidos a terapia imunossupressora (em torno de 15%) em comparação ao transplante de medula óssea e este é um forte argumento que favorece a realização do transplante (Afable, Tiu et al. 2011).
TRATAMENTO
Historicamente, a terapia para anemia aplástica baseava-se em hemotransfusões e antibioticoterapia, portanto dirigida às consequências da insuficiência medular, contexto no qual apenas 28% dos pacientes permaneciam vivos dois anos após o diagnóstico. Na forma grave da doença, mais de 50% morriam nos primeiros seis meses, e 80% no primeiro ano após o diagnóstico (Appelbaum and Thomas 2009; Guinan 2009).
A anemia aplástica adquirida é atualmente tratada com imunossupressores (Locasciulli, Oneto et al. 2007) ou transplante alogênico de medula óssea (Bacigalupo 1994; Appelbaum and Thomas 2009; Greer and Wintrobe 2009).
TRATAMENTO IMUNOSSUPRESSOR
A maioria dos centros induz imunossupressão com as drogas ciclosporina A e globulina antitimócito (ATG), em combinação. A ciclosporina, fármaco da classe dos inibidores da calcineurina, tem ação inibitória sobre ativação de linfócitos T, e o ATG, imunobiológico de origem animal (coelho ou cavalo), é diretamente linfolítico.
A taxa de resposta a esse tratamento varia de 60 a 70%. Os pacientes a exibem, em geral, 3 a 6 meses após a administração do ATG, segundo dados publicados a partir de protocolos que utilizaram, em sua maioria, uma formulação específica de ATG de origem equina, a linfoglobulina. A partir de 2007, sua produção foi suspensa, e outra formulação de ATG equina passou a ser utilizada nos Estados Unidos, ATGAM, que tem uso praticamente restrito aos EUA. Em outros países, inclusive no Brasil, passou-se a utilizar timoglobulina, ATG originária de coelho, formulação anteriormente restrita aos pacientes que haviam falhado a um curso de imunossupressão com ATG equina. Esta mudança foi feita por questão de oferta de mercado, e esperavam-se resultados equivalentes para ambas as formulações. Contudo, em 2011 foi publicado o resultado de um ensaio clínico randomizado com 120 pacientes, comparando imunossupressão por ATG de coelho (linfoglobulina) com ATG de cavalo (ATGAM), e os resultados foram inferiores para ATG de coelho. Ocorreu resposta hematológica, em seis meses, em 37% contra 68% dos pacientes (p<0.001) e sobrevida global em três anos de 76% contra 96% (p=0.04), demonstrando que os preparados não são, de fato, equivalentes (Scheinberg, Nunez et al. 2011). Em 2012 houve publicação de mais um estudo, originário do Severe Aplastic Anaemia Working Party do EBMT, em que foram observados resultados semelhantes, com taxa de resposta e sobrevida menores para o grupo que utilizou ATG de coelho (Marsh, Bacigalupo et al. 2012).
A definição de resposta terapêutica à terapia imunossupressora (TIS) é variável na literatura, sendo mais utilizada a que se demonstra na Tabela 4 (Marsh, Ball et al. 2009).
As principais complicações precoces da terapia imunossupressora são reações alérgicas e febris ao ATG, nefrotoxicidade à ciclosporina e infecções. As tardias são a
Tabela 4. Critérios de resposta a imunossupressão Ausente Persistem critérios para AA grave Parcial Independência transfusional
Ausência de critérios para AA grave Completa Hemoglobina normal para idade
Neutrófilos > 1.500/mm3 Plaquetas > 150.000/mm3
Fonte: Marsh, J. C., S. E. Ball, et al. (2009). "Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia." Br J Haematol 147(1): 43-70.
recidiva da anemia aplástica, que ocorre em 12 a 37% e a evolução para doença clonal, presente em 6 a 15% dos casos (Afable, Tiu et al. 2011). Em metanálise publicada em 2011, a mortalidade após tratamento imunossupressor variou de 9% a 58% (Peinemann, Grouven et al. 2011).
TRANSPLANTE ALOGÊNICO DE MEDULA ÓSSEA
Os primeiros relatos de transplante de medula óssea para anemia aplástica grave foram publicados em 1974 e 1976, por Rainer Storb, E. Donnall Thomas e colaboradores (Storb, Thomas et al. 1974; Camitta, Thomas et al. 1976). Desde então, esta modalidade de tratamento tem sido cada vez mais utilizada, com índices progressivos de sucesso (Bacigalupo 2008).
A expressão “transplante de medula óssea”, historicamente consagrada e de fácil entendimento, pode ser substituída pelas expressões “transplante de células tronco-hematopoiéticas” e “transplante de células progenitoras tronco-hematopoiéticas”, sendo esta a mais precisa, pois enuncia o que de fato se infunde no receptor. As células progenitoras hematopoiéticas são encontradas principalmente na medula óssea, de onde são coletadas através de múltiplas punções, diretamente da cavidade medular do doador. Também estão presentes no sangue de cordão umbilical e placenta, de onde podem ser coletadas logo após o parto, através de cateterização do cordão umbilical. No sangue periférico são encontradas em quantidades mínimas, mas é possível mobilizá-las da medula óssea para a circulação. Procede-se a ciclo de quimioterapia e/ou utilizam-se fatores estimuladores de colônias de granulócitos (granulocyte colony-stimulating factor – G-CSF), após o quê são coletadas por procedimento de aférese.
Denomina-se enxerto o órgão do doador que foi transplantado em um indivíduo receptor, nomenclatura utilizada em transplantes de órgãos sólidos como coração e rim, e também em transplantes de medula óssea. Os transplantes têm características um pouco diferentes, segundo a fonte de células-tronco: em média, a recuperação hematopoiética é mais rápida com o uso de sangue periférico e mais lenta com o sangue de cordão umbilical (Appelbaum and Thomas 2009). Existem evidências de que o sangue periférico está mais
associado ao risco de doença do enxerto-contra-hospedeiro (DECH), mas também à proteção de recidiva de neoplasia hematológica pós-transplante, por induzir efeito enxerto-versus-leucemia mais intenso (Appelbaum and Thomas 2009; Flowers, Inamoto et al. 2011) . As reações imunológicas responsáveis pela DECH e pelo efeito enxerto-versus-leucemia são distintas, mas clinicamente indissociáveis (Appelbaum and Thomas 2009).
A caracterização mais comum para “pega” do enxerto (ou enxertia) de medula óssea é a recuperação da neutropenia grave, cuja data exata define-se como o primeiro de três dias consecutivos em que as contagens de neutrófilos estão acima de 500 células por microlitro. Deve-se confirmar ainda a existência de quimerismo, isto é, a presença de células hematopoiéticas originárias do doador no organismo do receptor. Quimerismo completo implica presença somente de células do doador; se há coexistência de células do receptor e doador, trata-se de quimerismo misto.
Os condicionamentos “preparam” o paciente para recepção do enxerto. Classicamente, têm três finalidades principais: abertura de “espaço” na medula óssea do receptor, erradicação de doença maligna e, no caso de transplantes alogênicos, imunossupressão do receptor para evitar rejeição do enxerto. Os regimes que levam a uma destruição completa da medula óssea original são denominados mieloablativos – caso o paciente não receba infusão de uma nova medula, ele não será capaz de regenerar o sistema hematopoiético. Atualmente sabe-se que a mieloablação não é necessária para todos os transplantes alogênicos, posto que, se houver imunossupressão suficiente, não haverá rejeição do enxerto. Quando ocorre expansão das células hematopoiéticas e imunológicas do doador no organismo do receptor, estas acabam por inibir a população residual do receptor. Em alguns casos, inclusive, as duas populações podem coexistir (quimerismo misto), sem efeito maléfico para o paciente, especialmente quando se tratam de doenças benignas, tais como imunodeficiências primárias. O desenvolvimento de regimes que não são mieloablativos permitiu redução de alguns efeitos tóxicos, de modo que, para muitas doenças, inclusive anemia aplástica, são os de primeira escolha, pelo menos no contexto do transplante aparentado (Appelbaum and Thomas 2009).
Outro aspecto importante na realização do transplante de medula óssea, diz respeito a profilaxia da doença do enxerto-contra-hospedeiro, realizada através de drogas imunossupressoras que são administradas ao receptor. O esquema mais amplamente utilizado é a associação de ciclosporina e metotrexate. A ciclosporina ocasionalmente é substituída pelo tacrolimus, que possuiu mecanismo de ação semelhante. Alternativamente ao metotrexate, utiliza-se mais raramente micofenolato mofetil ou metilprednisolona. A administração de ATG no condicionamento também exerce importante efeito profilático para DECH; embora a
administração ocorra durante o condicionamento, sua meia vida é longa e a ação se dá também sobre os linfócitos do enxerto. Outras formas de profilaxia utilizadas em baixa frequência, especialmente em nosso meio, são os anticorpos monoclonais, como alemtuzumab e a depleção in vitro das células T do enxerto antes da infusão (Appelbaum and Thomas 2009).
Entre 2000 a 2009 foram registrados no Center for International Blood and Marrow
Transplant Research (CIBMTR) 2.447 transplantes com doadores aparentados e 1.124 com
doadores não aparentados, para tratamento de anemia aplástica grave (www.cibmtr.org). No
European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) foram registrados 7.338
transplantes alogênicos para tratamento de falências medulares no período de 1990-2010, dos quais 676 somente em 2010 (www.ebmt.org). CIBMTR e o EBMT são as principais entidades para investigação e armazenamento de dados dos transplantes de medula realizados nos EUA e na Europa, respectivamente. Alguns centros de outros países, inclusive o CEMO, também fornecem dados para o CIBMTR.
Em 2003, o EBMT Severe Aplastic Anaemia Working Party, divulgou dados de sobrevida em oito anos após transplante aparentado, estratificados por idade, com os seguintes resultados: < 10 anos, 89%; 10 a 20 anos, 87%; 21 a 30 anos, 77%; 31 a 40 anos, 68%; e > 40 anos, 47%. A diferença para maiores de 40 anos foi estatisticamente significante (Marsh 2005). A partir desse resultado, a maioria dos centros passou a considerar o transplante alogênico aparentado com doador HLA idêntico como tratamento de escolha para pacientes portadores da forma grave ou muito grave, que tenham menos que 40 anos de idade (Marsh, Ball et al. 2009). A mortalidade global após o procedimento é bastante díspar em diferentes publicações, variando de 3% a 67%, assim como falha primária ou secundária do enxerto, 1% a 43%; DECH aguda grau II a IV, 0% a 88%; e DECH crônica extensa, 3% a 27% (Peinemann, Grouven et al. 2011).
COMPLICAÇÕES SECUNDÁRIAS AO TRANSPLANTE
As complicações de origem imunológica compreendem a falha do enxerto primária, a falha do enxerto secundária, a doença do enxerto-contra-hospedeiro aguda e a doença do enxerto-contra-hospedeiro crônica.
3.1.1 Falha do enxerto
A falha primária do enxerto é definida quando não ocorre “pega” após o 28º dia pós-transplante de células-tronco oriundas de medula óssea, ou 35º dia para pós-transplantes de sangue de cordão umbilical e placenta (SCUP) (Appelbaum and Thomas 2009). A falha secundária do enxerto é caracterizada pela queda, sem outra razão atribuível, de neutrófilos abaixo de 500 células por microlitro, por pelo menos três dias consecutivos (Champlin, Perez et al. 2007).
Portadores de anemia aplástica estão sob maior risco de apresentarem falha do enxerto, primária ou secundária, quando comparados aos que sofrem de doença maligna (Appelbaum and Thomas 2009). A incidência de falha do enxerto (em conjunto) é bastante variável na literatura, de 1% a 43% (Peinemann, Grouven et al. 2011).
3.1.2 Doença do enxerto-contra-hospedeiro
Doença do enxerto-contra-hospedeiro é uma entidade clínica associada a reação aloimune das células oriundas do doador contra o organismo do receptor, com resposta inflamatória sistêmica. O diagnóstico de DECH é clínico, mas pode ser complementado com achados histopatológicos. A DECH aguda afeta tipicamente a pele, trato gastrointestinal e fígado, sendo classificada de acordo com os critérios de Glucksberg em graus I - mais leve) a IV - mais grave (Glucksberg, Storb et al. 1974; Appelbaum and Thomas 2009). A DECH aguda grau I limita-se à pele e habitualmente é tratado apenas topicamente, sem modificação no risco de morte ou outras complicações (Flowers, Inamoto et al. 2011). A DECH aguda classicamente ocorre até o 100º dia pós-transplante, mas atualmente se recomenda que o diagnóstico de DECH aguda seja feito de acordo com a apresentação clínica, e não com o
momento de aparecimento. Em estudos clínicos, para simplificação das análises, é aceitável a utilização arbitrária do critério diagnóstico de DECH aguda como sendo a que surge antes de 100 dias após o transplante (Appelbaum and Thomas 2009).
A DECH crônica é uma doença multissistêmica que se assemelha a algumas doenças do colágeno, como esclerodermia e esclerose sistêmica, e pode afetar quase todos os órgãos e tecidos, sendo os mais comuns a pele, mucosa, músculo, fáscia, fígado e pulmão. Quanto à gravidade, a DECH crônica é classificada desde 1980 em duas formas: limitada (acometimento limitado, sem gravidade, da pele e/ou fígado) e extensa (todos os outros casos) (Shulman, Sullivan et al. 1980). Esta classificação pode ser utilizada na prática clínica para definir os que necessitam de terapia imunossupressora sistêmica. Em 2005, o National
Institutes of Health (NIH) propôs um novo modelo, bem mais complexo e, segundo os
autores, capaz de discriminar melhor o diagnóstico e a gravidade dos pacientes e definir a necessidade de imunossupressão. Nesta classificação, os pacientes são caracterizados como tendo doença leve, moderada ou grave. Habitualmente, formas moderadas e graves necessitam tratamento sistêmico (Filipovich, Weisdorf et al. 2005). Ainda em 2005, o CIBMTR publicou um escore de risco capaz de predizer desfechos desfavoráveis para pacientes portadores de DECH crônica, que vem sendo testado em novas pesquisas. (Arora, Klein et al. 2011).
Diferentemente das doenças malignas onde a presença de DECH frequentemente se associa a redução do risco de recidiva da neoplasia, devida a associação do efeito enxerto-versus-leucemia, em anemia aplástica, por se tratar de uma doença benigna, este efeito não se aplica e só são observados então os seus efeitos deletérios. A DECH representa complicação potencialmente grave do transplante de medula óssea, levando a aumento de morbidade e mortalidade (Braamse, Gerrits et al. 2012). A incidência de DECH aguda, graus II a IV, em anemia aplástica varia de 0% a 88%, e de DECH crônica extensa, de 3% a 27% (Peinemann, Grouven et al. 2011). Em séries mais antigas, representa até 66% das causas de óbito (Socie, Stone et al. 1999; Guinan 2009).
3.1.3 Complicações não imunológicas
Muitas das complicações não imunológicas estão relacionadas aos efeitos tóxicos agudos e tardios dos regimes de condicionamento. Nesse contexto, são complicações observadas: mucosite, cardiotoxicidade, síndrome de obstrução sinusoidal, quadros
infecciosos por vírus, bactérias e fungos, anemia microangiopática, deficiências hormonais, déficits de crescimento, déficits cognitivos, osteonecrose, infertilidade, doença linfoproliferativa pós-transplante relacionada ao vírus Epstein Barr e neoplasias secundárias (Kim, Yoon et al. 2003; Inamoto, Suzuki et al. 2008; Young, Scheinberg et al. 2008; Appelbaum and Thomas 2009; Kang, Shin et al. 2010).
FATORES PROGNÓSTICOS PARA ÓBITO
3.1.4 Fatores relacionados ao período pré-transplante
Alguns fatores relacionados ao período pré-transplante são associados a maior risco de óbito: menor grau no performance status de Karnofsky (Passweg, Perez et al. 2006; Schrezenmeier, Passweg et al. 2007), maior intervalo de tempo entre o diagnóstico de anemia aplástica e a realização do transplante de medula óssea (Ades, Mary et al. 2004; Locasciulli, Oneto et al. 2007; Schrezenmeier, Passweg et al. 2007), maior número de hemotransfusões pré-transplante (Dulley, Vigorito et al. 2004; Kang, Shin et al. 2010) e uso de terapia específica para anemia aplástica previamente ao transplante (Ades, Mary et al. 2004; Kobayashi, Yabe et al. 2006; Stern, Passweg et al. 2006; Inamoto, Suzuki et al. 2008) (Tabela 5). As três últimas variáveis estão bastante relacionadas entre si: pacientes com anemia aplástica grave devem receber mais transfusões quanto maior for o tempo de espera pelo transplante; e pacientes tratados inicialmente com imunossupressores terão pelo menos três meses de acompanhamento para definição de ausência de resposta, consequentemente haverá maior intervalo até o transplante e maior número de transfusões. A realização de transplante de medula óssea como terapia de segunda linha para aqueles que não responderam a esquema imunossupressor pode levar à seleção de pacientes mais graves, determinando viés de seleção.
O status sorológico positivo para CMV do doador e/ou receptor também é associado a maior risco de morte e DECH crônica (Appelbaum and Thomas 2009; Konopacki, Porcher et al. 2012), mas sua importância relativa tem diminuído devido ao tratamento após detecção do vírus circulante por exame laboratorial antes do surgimento de sintomas. Em nosso meio, a
alta prevalência de infecção pelo CMV - 90% dos adultos já foram expostos (de Matos, Meyer et al. 2011) - dificulta esse tipo de análise.
Idade mais elevada é consistentemente citada por diversos autores como o principal fator prognóstico para sobrevida em transplante para anemia aplástica (Peinemann, Grouven et al. 2009; Peinemann, Grouven et al. 2011) (Tabela 5), mas o corte para categorização dos grupos etários não é uniforme. Por exemplo: 15 anos (Ades, Mary et al. 2004), 16 anos (Bacigalupo 2008), 20 anos (Passweg, Perez et al. 2006; Gupta, Eapen et al. 2010), 30 anos (Ljungman, Bregni et al. 2010), 38 anos (Kahl, Leisenring et al. 2005) e 40 anos (Marsh, Ball et al. 2009; Gupta, Eapen et al. 2010).
Em um estudo do CIBMTR com uma população pediátrica de 1.317 indivíduos transplantados para anemia aplástica, observou-se associação positiva com risco de morte, a presença de sobrepeso (RR 1,71; IC: 1,24-2,35; p=0,001) e etnia afro-america nos EUA (RR 1,84; IC: 1,17-2,91; p=0,01). Não foi observado maior risco de morte para a população transplantada na região sul-americana em comparação com a etnia caucasiana dos EUA, contudo aquela foi representada por apenas 31 indivíduos (Barker, Agovi et al. 2011).
3.1.5 Fatores relacionados ao procedimento
A fonte de células-tronco preferencial para anemia aplástica é a medula óssea. Stern et al., em 2006, identificaram maior risco de morte associado à utilização de sangue periférico como fonte de células-tronco, ao lado de efeito protetor para falha do enxerto, este insuficiente para mitigar o mau resultado final (Stern, Passweg et al. 2006) (Tabela 5). Em avaliação retrospectiva de 692 transplantes aparentados, publicada em 2007, o risco para mortalidade global e ocorrência de DECH crônico foi maior naqueles que utilizaram células tronco de sangue periférico mobilizado em comparação com medula óssea, efeito demonstrado nesse estudo apenas em menores de 20 anos (Schrezenmeier, Passweg et al. 2007) (Tabela 5). Em 2011, um grupo associado ao CIBMTR, publicou estudo em que foi observado maior risco de DECH aguda e de morte com uso de sangue periférico independentemente da idade (Eapen, Le Rademacher et al. 2011) e em 2012, o grupo do EBMT publicou estudo com 1.886 indivíduos, no qual foi observado maior risco para óbito, DECH aguda e DECH crônica com a utilização de células-tronco de sangue periférico em comparação medula óssea em todas as faixas etárias (Bacigalupo, Socie et al. 2012) (Tabela 5).
Em pacientes que não apresentam resposta a terapia imunossupressora e para os quais não se consegue identificar doadores de medula óssea HLA compatíveis, pode-se proceder transplantes com células-tronco provenientes de sangue de cordão umbilical e placenta (SCUP). A experiência com essa modalidade de células-tronco é mais limitada e a maior preocupação diz respeito a taxa mais elevada de rejeição do enxerto. Em 2011, foi publicado estudo do Eurocord em associação com o Aplastic Anemia Working Party do EBMT, com análise de 71 pacientes transplantados com SCUP não aparentados, no qual foi observada uma sobrevida global em três anos de 38%; o principal fator prognóstico para recuperação do enxerto e sobrevida foi a utilização de cordões com número de células nucleadas totais >4,0x107/kg de peso do receptor (Peffault de Latour, Purtill et al. 2011).
A incompatibilidade HLA associa-se a maior risco de morte, falha do enxerto e DECH (Tabela 5). O risco é proporcional ao número de incompatibilidades, mas a intensidade do efeito não é a mesma para diferentes loci HLA (Leung, Turner et al. 2001; Yagasaki, Kojima et al. 2011). A incompatibilidade de sexo entre receptor e doador foi considerada fator de risco para redução da sobrevida global, ocorrência de DECH e falha do enxerto, em um estudo de desenho especifico para a questão. No entanto, tal risco aumentado não é observado quando se analisa somente o subgrupo de pacientes que receberam ATG no condicionamento, concluindo os autores que a utilização de ATG pode compensar o efeito deletério da incompatibilidade de sexo (Stern, Passweg et al. 2006).
A utilização de doadores não aparentados é historicamente um fator de risco importante para óbito e doença do enxerto-contra-hospedeiro (Marsh 2005), mas as publicações mais recentes têm demonstrado excelentes resultados com essa prática, especialmente na população pediátrica (Eapen 2012). De acordo com dados do CIBMTR, entre pacientes que receberam transplantes de doadores HLA compatíveis aparentados (irmãos), a probabilidade de sobrevivência em três anos foi de 71%, 76% e 79%, para transplantes realizados nos períodos de 1992 a 1995, 1996 a 1999 e 2000 a 2003, respectivamente. Para receptores de transplantes não aparentados, as probabilidades correspondentes foram 41%, 45% e 60% (www.cibmtr.org). Percebe-se que, mesmo com dados mais antigos, o incremento dos resultados dos transplantes não aparentados ao longo dos anos parece ser mais significante. Recente estudo relata sobrevida livre de falha do enxerto, em cinco anos, de 95% para crianças submetidas a transplante não aparentado condicionadas com fludarabina, ciclofosfamida e alemtuzumab (Samarasinghe, Steward et al. 2012).
Diversos estudos demonstram melhoria estatisticamente significante dos resultados dos transplantes ao longo dos anos (Stern, Passweg et al. 2006; Locasciulli, Oneto et al. 2007; Munoz Villa, Diaz de Heredia et al. 2008; Peinemann, Grouven et al. 2011). A utilização de técnicas de alta resolução na tipificação HLA (Maury, Balere-Appert et al. 2007), seleção de doadores com menor grau de incompatibilidade HLA e incremento tecnológico no tratamento de suporte são os principais fatores apontados como responsáveis pela maior sobrevivência, segundo relatório do CIBMTR (www.cibmtr.org).
A busca por condicionamentos que melhorem a sobrevida e reduzam os efeitos adversos é importante foco de pesquisa. Em transplantes aparentados, a associação de ciclofosfamida e globulina antitimócito (ATG) é consistentemente demonstrada como eficaz (Kahl, Leisenring et al. 2005; Konopacki, Porcher et al. 2012) e tem sido a prática na maioria dos centros transplantadores. No entanto, o uso de ATG foi questionado a partir da publicação de um ensaio clínico randomizado, com dois braços de condicionamentos, um somente com ciclofosfamida e outro a tendo associada a ATG. Foi observada sobrevivência em cinco anos de 74% e 80%, respectivamente, sem diferença significativa entre os grupos (p=0,44) (Champlin, Perez et al. 2007). Um grupo brasileiro, motivado a avaliar alternativas ao uso do ATG, em face de seu alto custo, publicou estudo retrospectivo de 41 transplantes realizados entre os anos de 1993 e 2007, com doadores aparentados no Hospital São Paulo e no Hospital Santa Marcelina. Comparou-se condicionamento com ciclofosfamida e ATG versus condicionamento com ciclofosfamida e bussulfano, e observou-se sobrevida global de 69 e 58%, respectivamente, sem diferença estatisticamente significante (p=0.32) (Ommati, Rodrigues et al. 2009).
A utilização da fludarabina tem sido alvo de extensa investigação, por seu grande efeito imunossupressor e moderada mielotoxicidade. Em 2005 houve a publicação, por parte do EBMT, dos resultados de 38 transplantes não aparentados com regime de condicionamento sem radioterapia, composto por fludarabina, ciclofosfamida e ATG. Os resultados foram: sobrevida global de 73% em dois anos, 11% de DECH agudo graus II a IV, 27% de DECH crônico e sete falhas ou rejeições do enxerto (Bacigalupo, Locatelli et al. 2005). Após esta publicação, diversos outros estudos foram realizados para analisar os resultados do uso da fludarabina nos condicionamentos, com sobrevidas globais variando de 77% a 88,9% em cinco anos (Kang, Shin et al. 2010; Al-Zahrani, Nassar et al. 2011; Liu, Sun et al. 2012). A associação de radioterapia (irradiação corporal total ou irradiação linfonodal total) é comum nos transplantes com doadores alternativos (que não são irmãos HLA idênticos). Sua utilização não se faz sem preocupações, devido a possível aumento dos efeitos tóxicos do
condicionamento e sequelas tardias, em especial infertilidade, nova neoplasia, alterações endócrinas e déficits cognitivo e de crescimento. Relata-se aumento no risco de morte e DECH aguda com uso de radioterapia (Stern, Passweg et al. 2006; Locasciulli, Oneto et al. 2007), enquanto outros autores observaram sobrevida de até 100% com uso desta (Novichkova, Maschan et al. 2010; Pillai, Hartford et al. 2011).
3.1.6 Fatores relacionados ao período pós-transplante
Entre os fatores com impacto na morbimortalidade pós-transplante, os mais importantes são DECH aguda e DECH crônica, mas a análise da presença de DECH como variável explicativa para o óbito, no contexto da anemia aplástica, é incomum. Na revisão para este estudo, em apenas cinco artigos essa variável é analisada neste contexto. Em estudo de 40 pacientes transplantados com doadores não aparentados, apresenta-se através de curva de Kaplan Meier uma probabilidade de sobrevida em oito anos de mais de 90% para os que não desenvolveram DECH crônico extenso, e de aproximadamente 60% para os que desenvolveram, com estatística de Log-rank de 0,013; não foi publicado modelo de regressão (Kim, Lee et al. 2007). Nas outras quatro publicações a variável foi utilizada em modelos de Cox e foi significantemente associada ao risco de óbito (Ades, Mary et al. 2004; Dulley, Vigorito et al. 2004; Gupta, Eapen et al. 2010; Kim, Kim et al. 2011), mas somente em uma delas está explicitamente citado na metodologia o uso da DECH como variável tempo-dependente em modelos de Cox com tratamento para risco competitivo (Ades, Mary et al. 2004) (Tabela 5).
FATORES PROGNÓSTICOS PARA OUTROS DESFECHOS
3.1.7 Falha do enxerto primária e secundária
Os fatores de risco para falha do enxerto primária ou secundária são menos estudados do que os associados a óbito global. Nesta revisão, vários foram identificados: performance status de Karnofsky < 90% (escore que classifica a capacidade física de um indivíduo, com
variação de zero – morte – a cem por cento – totalmente capaz); incompatibilidade de sexo (doador masculino para receptora feminina); fonte de células-tronco de medula óssea em comparação com sangue periférico mobilizado; fonte de sangue de cordão umbilical e placenta em comparação com medula óssea; retirada precoce da ciclosporina; utilização de condicionamento sem ATG ou radioterapia (Gupta, Eapen et al. 2010) indivíduos poli-transfundidos; e maior tempo de duração de doença (Dulley, Vigorito et al. 2004; Passweg, Perez et al. 2006; Stern, Passweg et al. 2006; Cho, Eom et al. 2010) (Tabela 5). Vale ressaltar que a fonte de células de sangue periférico teve efeito protetor especificamente para o desfecho falha do enxerto, e não para a sobrevida global.
3.1.8 Doença do enxerto-contra-hospedeiro aguda e crônica
A realização da pesquisa de fatores de risco para o desfecho DECH em anemia aplástica é pouco frequente, quando comparada a outras doenças. Em estudos específicos, relata-se aumento do risco de DECH aguda: em condicionamento com radioterapia; doador não aparentado; incompatibilidade de sexo receptor/doador; idade mais avançada; e uso de esquemas profiláticos diferentes do comumente utilizado, ciclosporina e metotrexate (Ades, Mary et al. 2004; Passweg, Perez et al. 2006; Stern, Passweg et al. 2006) (Tabela 5). Para DECH crônica foram identificados como fatores de risco: profilaxia para DECH com metotrexate isoladamente; idade mais avançada; alto número de células nucleadas totais no enxerto (medula óssea); incompatibilidade de sexo receptor/doador; e sorologia positiva para CMV no doador (Ades, Mary et al. 2004; Kahl, Leisenring et al. 2005; Passweg, Perez et al. 2006; Inamoto, Suzuki et al. 2008; Konopacki, Porcher et al. 2012) (Tabela 5). Apenas em uma publicação a variável DECH aguda foi incluída no modelo como variável mutável no tempo, sendo identificada como risco significante para surgimento de DECH crônica (Ades, Mary et al. 2004) (Tabela 5).
Tabela 5 . Resultados significantes de estudos em anemia aplástica - revisão bibliográfica Referência bibliográfica Desenho do estudo, tamanho amostral e período do TMO
Desfechos e variáveis explicativas Risco relativo
(Ades, Mary et al. 2004)
coorte retrospectiva unicêntrica, n=133, período: 1978-2001
Mortalidade global
terapia específica prévia RR 2,1 (IC 1,1-3,9; p=0,018)
idade > 15 anos RR 2,4 (IC 1,2-4,7; p=0,011)
condicionamento com radio RR 6,2 (IC 1,5-25,9; p<0,001)
DECH aguda grau II-IV RR 3,6 (IC 1,9-7,0; p<0,0001)
DECH aguda
condicionamento com radio RR 4,3 (IC 2,1-8,9; p<0,0001)
DECH crônica
DECH aguda grau I RR 2,5 (IC 1,4-4,7 ; p=0,003)
DECH aguda grau II-IV RR 4,6 (IC 2,5-8,7; p<0,0001)
prof. de DECH com MTX isoladamente RR 2,9 (IC1,5-5,8; p=0,007)
(Dulley, Vigorito et al. 2004)
coorte retrospectiva unicêntrica, n=81, período: 1993-2001
Mortalidade global
número de transfusões (contínua) RR 1,02 (IC 1,01-1,04 ; p=0,008) tempo para retirada de CsA (contínua) RR 0,99 (IC 0,99-0,999; p=0,01)
DECH aguda RR 2,04 (IC 1,11-3,75; p=0,007)
Falha do enxerto
número de transfusões (contínua) RR 1,02 (IC 1,00-1,04 ; p=0,004)
(Kahl, Leisenring et al. 2005) coorte retrospectiva unicêntrica, n=81, período: 1988-2004 Mortalidade global
idade mais avançada RR np (p=0,03)
DECH crônica
idade > 38 anos RR 3,9 (IC: 1,1-14,1; p=0,04)
CNT ≥ 3,4x108/Kg receptor RR 7,7 (IC: 2,0-30,6; p=0,004)
Tabela 5. Continuação (Passweg, Perez et al.
2006)
coorte prospectiva multicêntrica, n=318, período: 1988-1998
Mortalidade global
idade > 20 anos RR 1,35 (IC 1,02–1,84; p=0,05)
PS ≥ 90 RR 0,52 (IC 0,39–0,69; p=0,001)
DECH aguda
doador parente / não aparente RR 0,26 (IC 0,08–0,84; p=0,023)
DECH crônica
idade > 20 anos RR 1,78 (IC 1,11–2,85; p=0,016)
PS ≥ 90 RR 2,93 (IC 1,58–5,44; p=0,001)
Falha do enxerto
PS ≥ 90 RR 0,38 (IC0,23–0,63; p=0,0002)
(Stern, Passweg et al. 2006)
coorte retrospectiva multicêntrica, n=1.481, período: 1971-2002
Mortalidade global
incompatibilidade de sexo: doadora feminina para receptor masculino
RR 1,52 (IC 1,22–1,88; p<0,001)
incompatibilidade de sexo: doador masculino para receptora feminina
RR 1,44 (IC 1,08–1,93; p<0,001)
idade 21-30 anos (base < 10a) RR 1,86 (IC 1,38–2,50; p<0,001)
idade > 30 anos (base < 10a) RR 2,62 (IC 1,92–3,57; p<0,001)
terapia prévia RR 1,41 (IC 1,22–1,79; p=0,004)
doador não aparentado RR 2,78 (IC 2,02–3,83; p<0,001)
ano TMO ≤ 1980 (base ≥ 1990) RR 2,87 (IC 1,90–4,35; p<0,001)
ano TMO 1980-84 (base ≥ 1990) RR 1,80 (IC 1,33–2,45; p<0,001)
enxerto SP/MO (> 1 ano TMO) RR 2,54 (IC 1,01–6,42; p=0,05)
condic: ciclo+radio (base: ciclo) RR 1,34 (IC 1,11–1,63; p=0,003)
profilaxia de DECH outra (base: CsA+MTX) RR 2,54 (IC 1,01–6,42; p=0,05)
DECH aguda
incompatibilidade de sexo: doadora feminina
para receptor masculino
RR 1,33 (IC 1,02–1,69; p=0,03)
