A realização da pesquisa de fatores de risco para o desfecho DECH em anemia aplástica é pouco frequente, quando comparada a outras doenças. Em estudos específicos, relata-se aumento do risco de DECH aguda: em condicionamento com radioterapia; doador não aparentado; incompatibilidade de sexo receptor/doador; idade mais avançada; e uso de esquemas profiláticos diferentes do comumente utilizado, ciclosporina e metotrexate (Ades, Mary et al. 2004; Passweg, Perez et al. 2006; Stern, Passweg et al. 2006) (Tabela 5). Para DECH crônica foram identificados como fatores de risco: profilaxia para DECH com metotrexate isoladamente; idade mais avançada; alto número de células nucleadas totais no enxerto (medula óssea); incompatibilidade de sexo receptor/doador; e sorologia positiva para CMV no doador (Ades, Mary et al. 2004; Kahl, Leisenring et al. 2005; Passweg, Perez et al. 2006; Inamoto, Suzuki et al. 2008; Konopacki, Porcher et al. 2012) (Tabela 5). Apenas em uma publicação a variável DECH aguda foi incluída no modelo como variável mutável no tempo, sendo identificada como risco significante para surgimento de DECH crônica (Ades, Mary et al. 2004) (Tabela 5).
Tabela 5 . Resultados significantes de estudos em anemia aplástica - revisão bibliográfica Referência bibliográfica Desenho do estudo, tamanho amostral e período do TMO
Desfechos e variáveis explicativas Risco relativo
(Ades, Mary et al. 2004)
coorte retrospectiva unicêntrica, n=133, período: 1978-2001
Mortalidade global
terapia específica prévia RR 2,1 (IC 1,1-3,9; p=0,018)
idade > 15 anos RR 2,4 (IC 1,2-4,7; p=0,011)
condicionamento com radio RR 6,2 (IC 1,5-25,9; p<0,001)
DECH aguda grau II-IV RR 3,6 (IC 1,9-7,0; p<0,0001)
DECH aguda
condicionamento com radio RR 4,3 (IC 2,1-8,9; p<0,0001)
DECH crônica
DECH aguda grau I RR 2,5 (IC 1,4-4,7 ; p=0,003)
DECH aguda grau II-IV RR 4,6 (IC 2,5-8,7; p<0,0001)
prof. de DECH com MTX isoladamente RR 2,9 (IC1,5-5,8; p=0,007)
(Dulley, Vigorito et al. 2004)
coorte retrospectiva unicêntrica, n=81, período: 1993-2001
Mortalidade global
número de transfusões (contínua) RR 1,02 (IC 1,01-1,04 ; p=0,008) tempo para retirada de CsA (contínua) RR 0,99 (IC 0,99-0,999; p=0,01)
DECH aguda RR 2,04 (IC 1,11-3,75; p=0,007)
Falha do enxerto
número de transfusões (contínua) RR 1,02 (IC 1,00-1,04 ; p=0,004)
(Kahl, Leisenring et al. 2005) coorte retrospectiva unicêntrica, n=81, período: 1988-2004 Mortalidade global
idade mais avançada RR np (p=0,03)
DECH crônica
idade > 38 anos RR 3,9 (IC: 1,1-14,1; p=0,04)
CNT ≥ 3,4x108/Kg receptor RR 7,7 (IC: 2,0-30,6; p=0,004)
Tabela 5. Continuação (Passweg, Perez et al.
2006)
coorte prospectiva multicêntrica, n=318, período: 1988-1998
Mortalidade global
idade > 20 anos RR 1,35 (IC 1,02–1,84; p=0,05)
PS ≥ 90 RR 0,52 (IC 0,39–0,69; p=0,001)
DECH aguda
doador parente / não aparente RR 0,26 (IC 0,08–0,84; p=0,023)
DECH crônica
idade > 20 anos RR 1,78 (IC 1,11–2,85; p=0,016)
PS ≥ 90 RR 2,93 (IC 1,58–5,44; p=0,001)
Falha do enxerto
PS ≥ 90 RR 0,38 (IC0,23–0,63; p=0,0002)
(Stern, Passweg et al. 2006)
coorte retrospectiva multicêntrica, n=1.481, período: 1971-2002
Mortalidade global
incompatibilidade de sexo: doadora feminina para receptor masculino
RR 1,52 (IC 1,22–1,88; p<0,001)
incompatibilidade de sexo: doador masculino para receptora feminina
RR 1,44 (IC 1,08–1,93; p<0,001)
idade 21-30 anos (base < 10a) RR 1,86 (IC 1,38–2,50; p<0,001)
idade > 30 anos (base < 10a) RR 2,62 (IC 1,92–3,57; p<0,001)
terapia prévia RR 1,41 (IC 1,22–1,79; p=0,004)
doador não aparentado RR 2,78 (IC 2,02–3,83; p<0,001)
ano TMO ≤ 1980 (base ≥ 1990) RR 2,87 (IC 1,90–4,35; p<0,001)
ano TMO 1980-84 (base ≥ 1990) RR 1,80 (IC 1,33–2,45; p<0,001)
enxerto SP/MO (> 1 ano TMO) RR 2,54 (IC 1,01–6,42; p=0,05)
condic: ciclo+radio (base: ciclo) RR 1,34 (IC 1,11–1,63; p=0,003)
profilaxia de DECH outra (base: CsA+MTX) RR 2,54 (IC 1,01–6,42; p=0,05)
DECH aguda
incompatibilidade de sexo: doadora feminina
para receptor masculino
RR 1,33 (IC 1,02–1,69; p=0,03)
Tabela 5. Continuação
idade 21-30 anos (base <10a) RR 1,51 (IC 1,07–2,13; p=0,02)
idade > 30 anos (base < 10a) RR 2,13 (IC 1,49–3,05; p<0,001)
ano TMO ≤ 1980 (base ≥ 1990) RR 2,11 (IC 1,49–3,01; p<0,001)
ano TMO 1980-84 (base ≥ 1990) RR 2,90 (IC 2,25–3,74; p<0,001)
ano TMO 1985-89 (base ≥ 1990) RR 2,01 (IC 1,51–2,67; p<0,001)
Falha do enxerto‡
incompatibilidade de sexo: doador masculino
para receptora feminina
RR 2,20 (IC 1,17–4,12; p=0,01)
ano TMO ≤1980 (base ≥ 1990) RR 2,52 (IC 1,40–4,54; p=0,02)
ano TMO 1980-84 (base ≥ 1990) RR 0,51 (IC 0,29–0,93; p=0,03)
enxerto SP/MO RR 0,08 (IC 0,01–0,61; p=0,02)
(Locasciulli, Oneto et al. 2007) coorte retrospectiva multicêntrica,n=1.567, período:1991-2002 Mortalidade global
ano TMO 1997-2005 (base 1991-1996) RR 0,69 (IC np; p=0,001)
idade > 16 anos RR 1,66 (IC np; p=0,0001)
diag-TMO> mediana RR 1,56 (IC np; p=0,0006)
doador não aparentado RR 1,97(IC np; p=0,0001)
condic com radio RR 1,47 (IC np; p=0,001)
(Schrezenmeier, Passweg et al. 2007) coorte retrosp. multicêntrica, n=692, período: 1995-2003 Mortalidade global
enxerto SP/MO (<20 anos) RR 2,04 (IC: 1,09-3,78; p=0,024)
PS < 90 (< 20 anos) RR 1,99 (IC: 1,16-3,44; p=0,012)
diag-TMO> 6 meses(< 20 anos) RR 3,22 (IC: 1,93-5,40; p=0,001)
PS < 90 (> 20 anos) RR 2,32 (IC: 1,57-3,44; p<0,001)
diag-TMO> 6 meses (> 20 anos) RR 1,44 (IC: 1,01-2,05; p=0,041)
DECH crônica
enxerto SP/MO (< 20 anos) RR 2,82 (IC 1,46-5,44; p=0,002)
Tabela 5. Continuação (Inamoto, Suzuki et al. 2008) coorte retrospectiva unicêntrica, n=49, período: 1984-2006 Mortalidade global
terapia prévia com ATG RR 15 (IC 1,8-120; p=0,012)
DECH crônica
doadora feminina → receptor masculino RR 3,1 (IC 1,1-8,9; p=0,034)
(Kang, Shin et al. 2010)
coorte prospectiva multicêntrica, n=28, período: 2006-2008
Mortalidade global
transfusões prévias > 15 U RR 5,7 (IC 1,21-27,43; p=0,028)
(Gupta, Eapen et al. 2010) Coorte retrospectiva multicêntrica, n=1.307, período= 1991-2004 Mortalidade global idade 20-40 /< 20 RR 1,69 (IC 1,33-2,14; p<0,001)
status performance < 90 RR 1,79 (IC 1,42-2,22; p<0,001)
Diag-TMO > 3 meses RR 1,58 (IC 1,26-1,99; p<0,001)
condic outro / ciclo+ATG RR 1,79 (IC 1,36-2,36; p<0,001)
DECH aguda RR 3,63 (IC 2,82-4,67; p<0,001)
DECH crônica RR 1,49 (IC 1,07-2,09; p=0,019)
DECH aguda
idade 20-40 /< 20 RR 1,64 (IC 1,21-2,22; p=0,001)
DECH crônica
idade 20-40 /< 20 RR 2,55 (IC 1,91-3,41; p<0,001)
status performance < 90 RR 1,59 (IC 1,20-2,04; p=0,001)
Falha do enxerto secundária
Idade > 40 / 20-40 RR 2,24 (IC 1,11-4,53; p=0,025)
(Kim, Kim et al. 2011) coorte retrospectiva multicêntrica, n=225, período=1995-2008
Mortalidade global
idade < 31 / > 31 RR 0,28 (IC 0,12-0,42; p<0,001)
doador aparentado RR 0,45 (IC 0,26-0,76; p=0,003)
ausência de DECH aguda RR 0,23 (IC 0,12-0,42; p<0,001)
Tabela 5. continuação (Konopacki, Porcher et al. 2012) coorte retrospectiva unicêntrica, n=61, período: 1991-2010 DECH crônica
sorologia doador + para CMV RR 3,08 (IC 1,01-9,41; p=0,048)
> nº cel CD3+/Kg (receptor) RR 1,15 (IC 1,02-1,29; p=0,017)
(Bacigalupo, Socie et al. 2012) coorte retrospectiva, multicêntrica, n=1.886, período: 1999-2009 Mortalidade global
Idade > 20 anos RR 2,0 (IC 1,6-2,6; p<0,001)
Diag-tmo > 114 dias RR 1,3 (IC 1,0-1,7); p=0,006)
Condic sem ATG RR 1,6 (IC 1,2-1,9; p<0,001)
SP versus MO RR1,6 (IC 1,2-2,0; p<0,001)
Condic outro que não ciclo RR 1,3 (IC 1,1-1,6; p=),009)
ᵻ regressão de Cox. ‡ regressão logística.
Abreviaturas: RR: risco relativo; IC: intervalo de confiança de 95%; np: não publicado; TMO: transplante de medula óssea; diag-TMO: intervalo entre diagnóstico e TMO; DECH: doença do enxerto-contra-hospedeiro; radio: radioterapia; prof.: profilaxia; MTX: metotrexate; CNT: células nucleadas totais; SP: sangue periférico; MO: medula óssea; PS: performance status; U: unidade; CMV: citomegalovírus; nº cel: número de células; condic: condicionamento; ATG: globulina antitimócito; ciclo: ciclofosfamida; doad: doador.
NORMATIZAÇÃO BRASILEIRA
Atualmente o transplante de medula óssea é considerado o tratamento de escolha para pacientes portadores de anemia aplástica grave com menos de 40 anos, que possuam doador aparentado HLA idêntico (Young, Scheinberg et al. 2008; Bacigalupo and Passweg 2009; Marsh, Ball et al. 2009). A terapia imunossupressora constitui-se em primeira linha para pacientes jovens sem doador aparentado, para todos com mais de 40 anos de idade e para portadores de forma moderada da doença (Bacigalupo and Passweg 2009; Marsh, Ball et al. 2009). Após falha de pelo menos um curso de terapia imunossupressora, deve ser considerada a realização de transplante de medula óssea com doador alternativo para os pacientes menores de 60 anos (Bacigalupo 2007; Maluf, Hamerschlak et al. 2009). Os pacientes com mais de 60 anos não devem ser encaminhados para transplante, devido à alta taxa de mortalidade relacionada ao procedimento (Kosaka, Yagasaki et al. 2008; Bacigalupo and Passweg 2009). Na Figura 1 há um fluxograma que sumariza a recomendação atual, que norteia o tratamento dos pacientes com anemia aplástica grave recém-diagnosticados.
Figura 1. Fluxograma para tratamento de anemia aplástica grave adquirida.
Abreviaturas: CsA: ciclosporina A; ATG: globulina anti-timócito; TMO: transplante de medula óssea, IS: imunossupressão
Fonte: Marsh, J. C., S. E. Ball, et al. (2009). "Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia." Br J Haematol 147(1): 43-70.
No Brasil, na portaria nº 2.600 do Ministério da Saúde, de 21 de outubro de 2009, foi publicado um escore com objetivo de uniformizar os critérios de priorização na lista para realização de transplantes alogênicos, que considera a gravidade das doenças, sua potencial curabilidade com o transplante e o tempo de inscrição do paciente em lista única. De acordo com esse escore, os portadores de anemia aplástica têm a maior pontuação inicial (alta gravidade associada a alta curabilidade). Os receptores menores de 13 anos, independentemente da doença, têm seu escore aumentado, devido aos melhores resultados dos transplantes alogênicos na faixa etária pediátrica.
De acordo com o anexo IV da mesma portaria, a indicação de transplante de células tronco hematopoiéticas para tratamento de anemia aplástica está regulamentada em todas as modalidades alogênicas: com ou sem mieloablação; com qualquer fonte de células tronco hematopoiéticas, ou seja, provenientes de medula óssea, sangue periférico mobilizado ou sangue de cordão umbilical e placenta; e provenientes de doadores aparentados ou não aparentados, considerando os limites de faixa etária para cada uma dessas modalidades.
4 OBJETIVOS
OBJETIVO GERAL
Identificar os fatores prognósticos para sobrevivência após transplante de medula óssea em pacientes portadores de anemia aplástica grave em um centro de referência nacional para esta modalidade de transplante.
OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Estimar a função de sobrevivência global em cinco anos após o transplante de medula óssea.
Estimar as funções de incidência acumulada de óbito global, falha do enxerto, doença do enxerto-contra-hospedeiro aguda e doença do enxerto-contra-hospedeiro crônica, considerando-se riscos competitivos.
Estimar o efeito das covariáveis sobre o risco de óbito global e por causas específicas em cinco anos,através da metodologia de subdistribuições de risco.
Estimar o efeito das covariáveis sobre o risco de doença do enxerto-contra-hospedeiro aguda em 100 dias, através da metodologia de subdistribuições de risco.
Estimar o efeito das covariáveis sobre o risco de falha do enxerto e doença do enxerto- contra-hospedeiro crônica em cinco anos, através da metodologia de subdistribuições de risco.
5 METODOLOGIA
DESENHO DO ESTUDO E FONTE DE DADOS
Foi realizado um estudo retrospectivo de coorte composta por todos os pacientes que realizaram transplante de medula óssea alogênico para tratamento de anemia aplástica no Centro de Transplante de Medula Óssea – CEMO – do Instituto Nacional de Câncer – INCA, desde a sua criação, em 1983, até dezembro de 2010 (o primeiro transplante foi realizado em outubro de 1984). Procedeu-se a censura administrativa para todos os pacientes vivos em 30 de junho de 2011.
A pesquisa foi feita a partir de um banco de dados do CEMO, que é preenchido por dois médicos do próprio serviço, utilizando software Excel para Windows, que atualmente possui mais de 1.000 registros. Para este estudo, foram selecionados inicialmente todos os pacientes com diagnóstico de anemia aplástica e estes foram copiados para um novo banco utilizando o programa Access para Windows. A partir deste, para todos os pacientes com informações incompletas foram realizadas consultas aos prontuários. O novo banco, contou com as seguintes variáveis: número de prontuário data de nascimento, data do diagnóstico, sexo do receptor, sexo do doador, fonte de células-tronco, doador aparentado (sim ou não), grau de compatibilidade HLA, uso prévio de ATG, condicionamento, radioterapia (sim ou não), profilaxia de DECH, ano do transplante, falha primária (sim ou não), neoplasia secundária, data da neoplasia secundária, doença linfoproliferativa pós-transplante, data da doença linfoproliferativa pós-transplante, falha secundária, data da falha secundária, óbito (sim ou não), data do óbito, causa do óbito, segundo TMO, data do segundo TMO, DECH aguda grau II a IV, data da DECH aguda grau II a IV, DECH crônica moderada a grave, data da DECH crônica moderada a grave, status sorológico para CMV do receptor, status sorológico para CMV do doador, tipagem HLA do receptor, tipagem HLA do doador, data da avaliação do primeiro quimerismo e resultado do primeiro quimerismo (completo, misto ou ausente).
Foram incluídos todos os pacientes com diagnóstico confirmado de anemia aplástica que receberam infusão de células tronco hematopoiéticas de origem alogênica. Aqueles que
faleceram antes da infusão de células tronco, mesmo que já tivessem recebido condicionamento, não foram incluídos. Os pacientes encaminhados ao CEMO com diagnóstico de anemia aplástica, mas que foram reclassificados como tendo forma congênita da doença, síndrome mielodisplásica ou hemoglobinúria paroxística noturna foram excluídos. Inicialmente, identificaram-se 142 transplantes de medula óssea para tratamento de anemia aplástica. Desses, três foram realizados com doadores singênicos (gêmeos univitelinos), e excluídos do estudo. Doze pacientes receberam dois transplantes, e um recebeu três. A ocorrência de segundo transplante foi tratada como evento competitivo para as análises de fatores prognósticos associados aos desfechos após um primeiro transplante.
Os prontuários de três indivíduos, entre os 126 incluídos no estudo (2,4%), não foram localizados. Esses três pacientes foram a óbito, dois deles antes do centésimo dia pós- transplante, e todos realizaram transplante até o ano de 1991. Foram incluídos nas curvas de mortalidade global e taxas de mortalidade, e excluídos das análises por regressão, devido à falta de informações sobre diversas variáveis.
DESFECHOS E COVARIÁVEIS
O desfecho de interesse principal foi óbito global. Foram analisados óbitos por algumas causas específicas, tais como infecção, DECH, falha do enxerto e toxicidade.
Óbitos por falha primária ou secundária do enxerto foram definidos como óbitos por qualquer causa ocorridos após o diagnóstico da falha do enxerto, primária ou secundária (Stern, Passweg et al. 2006). Óbito por DECH foi estabelecido nos casos em que DECH aguda ou crônica esteve diretamente envolvida no processo de morte, por doença irremissível ou complicações do tratamento. Óbitos por neoplasia e doença linfoproliferativa pós- transplante foram os decorrentes da progressão da doença ou complicações do tratamento. Óbitos por toxicidade foram os relacionados à disfunção orgânica secundária à toxicidade do transplante. Óbitos atribuídos à infecção foram os diretamente causados por processos infecciosos, na ausência de uma das condições acima. Óbitos por outras causas são aqueles que, em princípio, não estão diretamente relacionados ao transplante, por exemplo, doença cardiovascular. Finalmente, os de causa desconhecida foram aqueles em que não foi possível
estabelecer uma causa ou ocorreram em outra instituição, sem relatório ao centro transplantador.
Como desfechos secundários, foram analisados: falha primária do enxerto, falha secundária do enxerto, doença do enxerto-contra-hospedeiro aguda e doença do enxerto- contra-hospedeiro crônica. Nesses modelos, os pacientes que não apresentaram pega do enxerto foram excluídos da análise (Ades, Mary et al. 2004).
A variável DECH aguda foi definida como presente nos pacientes diagnosticados até os 100 dias pós-transplante, classificados com graus II a IV. A variável DECH crônica foi considerada presente naqueles indivíduos que utilizaram imunossupressores sistêmicos para tratamento da mesma. A DECH foi utilizada tanto como variável explicativa como desfecho, dependendo do modelo. Nas análises em que foram explicativas, foram tratadas como variáveis que mudam no tempo.
As variáveis explicativas utilizadas foram: idade do receptor, tipo de doador (aparentado ou não aparentado), fonte de células-tronco, sexo do receptor, sexo do doador, intervalo entre o diagnóstico de anemia aplástica e a realização do transplante, uso de globulina antitimócito como terapia imunossupressora previamente ao encaminhamento para transplante, ano-calendário de realização do transplante, regime de condicionamento, regime de profilaxia contra DECH, DECH aguda e DECH crônica.
Nos modelos, as variáveis sexo do receptor e sexo do doador foram substituídas pela presença ou não de incompatibilidade de sexo (doadora feminina para receptor masculino), uma vez que a literatura sugerem ser a presença da incompatibilidade, e não a avaliação isolada dos gêneros, associada a maior risco de óbito e DECH (Stern, Passweg et al. 2006; Appelbaum and Thomas 2009).
Idade; ano-calendário do transplante; e intervalo entre diagnóstico e transplante foram variáveis tratadas como contínuas e categóricas. Idade foi categorizada com corte em 20 anos; o intervalo diagnóstico-TMO com corte em 120 dias; e o ano-calendário em cinco categorias: 1984-1990, 1991-1995, 1996-2000, 2001-2005 e 2006-2010. Nos modelos de óbitos por causas específicas, os anos-calendários foram alocados em um número menor de categorias.