Apesar da adaptação do paradigma QbD se poder fazer de forma progressiva e em diferentes setores da empresa, a forma natural de integrar o mesmo é no início do ciclo de vida de um produto, na sua fase de projeto/desenvolvimento. Naturalmente, esta opção terá repercussões em todas as fases desse mesmo ciclo. Deste modo, explica-se aqui o desenvolvimento farmacêutico segundo o paradigma QbD, introduzindo-se assim os elementos e ferramentas que lhe são característicos.
1.4.1. Elementos do QbD farmacêutico
Os elementos do QbD encontram-se interligados e são desenvolvidos sob a perspetiva do utilizador e daquilo que ele considera como crítico na qualidade. Primeiro é estabelecido o Quality Target Product Profile (QTPP) com base nos Critical Quality Attributes (CQAs). Em
seguida identificam-se Critical Material Attributes (CMAs)7 e os Critical Process Parameters
(CPPs)8, pelo aumento do conhecimento e design do produto e do processo. Por fim
estabelece-se uma Control Strategy (CS) que abranja as diversas especificações e todos os passos do processo de manufatura, trabalhando-se na sua capabilidade e na melhoria contínua (10,16). Todos estes passos são levados a cabo com ferramentas de auxílio ao QbD como gestão do conhecimento, gestão de riscos na qualidade, Design of Experiments (DoE) e Process Analytical Technology (PAT).
7 CMAs: “Propriedade ou característica física, química, biológica ou microbiológica de um insumo, que
deve situar-se dentro de um limite, gama ou distribuição para garantir a qualidade desejada da substância ativa, excipiente ou de materiais intermédios” (16).
1.4.1.1. Quality Target Product Profile (QTPP)
A definição de QTTP dá início ao QbD e é o primeiro dos elementos do desenvolvimento farmacêutico descrito na Q8 da ICH (34). Constitui a base do design para desenvolvimento farmacêutico do produto, integrando a qualidade, a segurança e a eficácia (3,16). Consiste num “resumo prospetivo das características de qualidade de um medicamento, que idealmente deverão ser alcançadas para assegurar a qualidade desejada, tendo em conta a segurança e eficácia do medicamento” (3). No QTTP poderão ser incluídos aspetos relacionados com a formulação, via de administração, biodisponibilidade, estabilidade, dosagem, esterilidade, pureza, atributos que afetem as características farmacocinéticas, entre outros (3,16). Clinicamente falando, o QTPP é expresso nas indicações, precauções, reações adversas e contra indicações, representando as características que o produto deve ter para que o utilizador obtenha resultados clínicos reprodutíveis e sistemáticos (15). Juntamente com conhecimentos prévios, o QTPP auxilia na identificação dos CQAs (18). A importância do estabelecimento do QTTP reside na poupança de tempo e de recursos, desempenhando um papel crucial na otimização de um candidato a fármaco, na tomada de decisões, no desenho de estratégias de investigação e na comunicação com entidades reguladoras (15,16). O conceito deve ser revisitado nas principais fases de desenvolvimento do produto, com todas as alterações a serem aprovadas segundo o requerido (21).
1.4.1.2. Critical Quality Attributes (CQAs)
Após identificação do QTPP, é necessário identificar os CQAs, definidos como “propriedade ou característica física, química, biológica ou microbiológica que deve situar-se dentro de um limite, gama ou distribuição para garantir a qualidade do produto desejada” (3). Os CQAs são subjacentes ao princípio ativo, excipientes, intermediários ou produto final (3) e são afetados tanto pelos CMAs como pelos CPPs (34). Os CQAs podem ser identificados pela avaliação do seu impacto potencial variação da qualidade final, na segurança do utilizador e na eficácia do produto e são suscetíveis de alterações pelos mais diversos fatores, justificando assim a sua cuidadosa monitorização (14,17). O que é crítico num atributo tem a ver com a severidade do dano ao utilizador, se o produto ficar aquém do limite estipulado (16).
Até à data, não existe um processo consensual sobre como estabelecer estes atributos (17,34). Pode-se, no entanto, recorrer a conhecimentos prévios (trabalho de laboratório), experiências (clínicas/não-clínicas) e avaliação do risco por forma a estabelecer relações funcionais entre os CMAs e os CPPs que afetam os CQAs (3,10). Só à medida que se progride no ciclo de vida do produto, adquirindo-se um maior conhecimento e maior número de informações (com recurso às ferramentas acima descritas), é que se poderá determinar se um CQA era potencial ou real (14).
1.4.1.3. Design Space (DS)
Design Space é um conceito definido no anexo à guideline ICH Q8 como uma combinação e interação multidimensional das variáveis de entrada (p. ex. atributos materiais) e dos parâmetros do processo que fornecem garantia de qualidade (3,20). Este espaço é proposto pelo candidato e é sujeito a uma avaliação e aprovação regulamentares (15,16,22). Trabalhar dentro deste espaço não é considerado uma mudança, mas a saída de dentro deste é-o, despoletando uma alteração à AIM pós-aprovação (15,16). O DS pode advir diretamente dos dados obtidos por DoE e conhecimentos prévios e pode ser dependente dos equipamentos e da escala usados, sendo demonstrativo do entendimento do processo (6,16,21). É uma ferramenta que pode ser construída para uma única operação, para várias ou para o processo inteiro. Pode ser atualizado e explicado por modelos matemáticos e, embora seja característico do QbD, não é obrigatório (3,6,28). Em suma, o DS constitui as combinações possíveis dos atributos materiais e dos parâmetros do processo que garantem que os CQA se mantenham dentro dos limites definidos, limites denominados de control space (13) .
1.4.1.4. Control Strategy (CS)
A control strategy do processo é essencial para garantir que a variabilidade subjacente seja compensada de uma forma adaptável, continuando a garantir uma qualidade consistente. Os controlos aplicados podem ser referentes aos insumos, às especificações do produto, às operações que tem influência no processamento a jusante, aos testes de libertação e ao programa de monitorização dos modelos multivariados preditivos (16). Este sistema de gestão da qualidade é garantido pela compreensão do produto e do processo em combinação com a gestão dos riscos de qualidade (3,21,23). Fundamentalmente, a CS é um conjunto de controlos que mantem o produto e o processo a operar dentro do DS, assegurando que o produto vai de encontro ao QTTP (35).
1.4.2. Ferramentas Facilitadoras do QbD farmacêutico
As ferramentas que serão descritas abaixo são utilizadas em diversos pontos do desenvolvimento farmacêutico.
1.4.2.1. Gestão do Conhecimento
A gestão do conhecimento prévio é mais uma das ferramentas utilizada no QbD, descrita na guideline ICH Q10 (24). Deve ser levada a cabo durante o ciclo de vida do produto e permite adquirir, analisar, armazenar e disseminar a informação relativa ao processo e aos seus componentes. Existem diversas fontes de conhecimento, desde o saber prévio (documentado publicamente ou internamente), literatura científica, estudos de desenvolvimento farmacêutico, capabilidades do processo, atividades de transferência de tecnologias, estudos da validação do processo, experiência no fabrico, experiência clínica, inovação, melhorias contínuas, entre outros (11,16,24). Este conhecimento pode ser posteriormente colocado em prática aquando da gestão do risco e facilita a comunicação lógica quando se levantam questões (11).
1.4.2.2. Gestão de Riscos na Qualidade
O sistema de gestão de risco9 é uma ferramenta importante que permite guiar o design do
produto, o desenvolvimento do processo de fabrico, o estabelecimento da CS, entre outros aspetos da gestão do ciclo de vida do produto (35). É sumariado pela ICH como “um processo sistemático de organização da informação para apoiar uma decisão baseada no risco que seja
feita dentro de um processo de gestão de riscos. Consiste na identificação dos perigos10 e na
análise e avaliação de riscos associados à exposição a esses perigos” (5). Como referido anteriormente, é capaz de identificar e estabelecer a relação entre os atributos materiais e os parâmetros do processo com os CQAs do produto (35). Um dos passos consiste em identificar e classificar os CQAs de acordo com o grau de importância. Esta avaliação é feita através de métodos robustos de gestão do risco mais experiência prévia, dados de moléculas similares e dados de referências da literatura (10). Este sistema de gestão do risco deve ser posto em prática não só no início do desenvolvimento, para priorização, como durante todo o ciclo de vida do produto, para refinação (14,18). Todavia, quando na presença de um processo robusto, os riscos serão menores e um menor controlo será justificável (9). O esforço investido em documentação e investigação deverá ser proporcional ao nível do risco (16). Este sistema de gestão do risco compreende várias etapas: caracterização (identificação, análise, avaliação), controlo (redução ou aceitação), comunicação e revisão (5,17,18,21). Existem múltiplas ferramentas que podem ser utilizadas para a análise e para o estabelecimento das ligações, como métodos básicos e facilitadores da gestão de risco (diagramas de fluxo, check sheets, diagramas de Ishikawa), a Análise Preliminar do Perigo (PHA), a Análise da Árvore de Falhas (FTA), a Análise de Modos de Falhas e seus Efeitos (FMEA), a Análise da Criticidade de Modos de Falhas e seus Efeitos (FMECA), a Análise de Perigos Operacionais (HAZOP), a Análise de Perigos e Controlos de Pontos Críticos (HACCP) e outros métodos estatísticos (como DoE, diagramas de Pareto) (5). Em suma, este sistema permite melhorar a tomada de decisões baseadas no risco, tanto para os reguladores como para a indústria, pelo que é considerado uma mais-valia na submissão do CTD (8,9).
1.4.2.3. Design of Experiments (DoE)
O DoE é uma ferramenta estatística de desenho de experiências. Os diferentes modelos de desenho utilizados, permitem ora fazer um rastreio de fatores, ora estabelecer matematicamente e com detalhe as relações entre os inputs (atributos materiais brutos e parâmetros do processo) e os outputs (CQAs) (13,15,23). Em primeiro lugar é feita uma análise de risco e recolhido conhecimento prévio que identifiquem os parâmetros-chave para a caracterização do processo (36). Este passo é essencial uma vez que existem inúmeras variáveis inputs e outputs, sendo impossível a investigação de todas elas (15). Só em seguida é que são desenhados estudos com o DoE (36). Estes permitem a caracterização da robustez
9 Risco: “Combinação da probabilidade de ocorrência de dano e a gravidade desse dano” (5). 10 Perigo: “Fonte potencial de dano” (5).
de um processo, fazendo variar os inputs de uma forma sistemática para determinar os seus efeitos nos outputs e para identificação dos mais influentes (8,36,37). Como vantagens, permite a longo prazo, uma poupança de tempo e recursos, obtendo-se o máximo de informação para uma quantidade determinada de dados (8,23). Permite, assim, uma exploração simultânea de todo o espaço operacional dos CQAs e dos CPPs para uma resposta específica, determinante para a constituição do DS (8,36,37). Em suma, determina as gamas operacionais que garantem a qualidade com o mínimo de variabilidade (8).
1.4.2.4. Process Analytical Technology (PAT)
PAT foi definido como “sistemas para análise e controlo de processos, baseados em medidas frequentes de parâmetros críticos de qualidade ou atributos de desempenho de matérias- primas ou produtos intermédios, garantindo desta forma a qualidade dos produtos finais” (19). Pode ser aplicado no âmbito da CS e constitui a aplicação de novas tecnologias, de valor acrescido, que permitem a aquisição de novos conhecimentos, através da análise dos dados processados (6,16,36). Segundo a ICH Q8, o PAT garante que os processos se mantêm dentro do DS e providencia uma monitorização contínua dos CPPs, dos CMAs e dos CQAs para tomada de decisões de avanço ou permanência, seja em modo inline ou online (3,6,16). Se se detetarem variações nos inputs, o uso de PAT permite um controlo ativo e um ajuste in loco dos CPPs e/ou dos CMAs (6,16). A aplicação de PAT permite a aquisição e análise de informação multivariada, o uso de ferramentas de química analítica, a monitorização e controlo contínuos, bem como a otimização do processo e gestão do conhecimento (13,16). O PAT é, também, facilitadora do teste e da libertação dos produtos em tempo real em lugar do teste final (3,36).