Escolha dos parâmetros

Dividimos a escolha dos parâmetros por compartimento celular: células-tronco, células semidiferenciadas e células especializadas. Nesta seção, não utilizamos o sobrescrito m nos parâmetros porque, nesse caso, apenas m = 0 tem signicado.

Células-tronco

Como já mencionado anteriormente, os vários modelos existentes na literatura utilizam valores signicativamente diferentes para cada parâmetro do modelo. Para a taxa de divisão celular das CT, αT, por exemplo, Tomlinson e Bodmer (1995) [33] usam 0, 5,

Ganguly e Puri (2006) [14] admitem uma faixa que varia entre 0, 4 e 0, 6 e Ashkenazi et al (2008) [4] usam 0, 0115. Diante da vasta possibilidade de escolha, adotamos este último para αT. Assim, o valor que utilizamos para βT é, também, o mesmo adotado por

Ashkenazi et al [4]. Como estamos considerando o caso sem mutação, a taxa de diferen- ciação das CT, γT foi determinada pela condição do modelo de manter xa a população

de CT sem mutação, funcionando como um reservatório, conforme mencionado na seção 2.1. Vale ressaltar que a escolha de um valor diferente para a αT implicaria na adoção de

outros valores para os demais parâmetros. No entanto, embora tais mudanças afetem o número total de células em cada compartimento celular, o comportamento qualitativo, isto é, a proporção entre as populações e o equilíbrio, não são alterados.

Células Semidiferenciadas

Alguns autores como Ganguly & Puri (2006) [14] utilizam a mesma taxa de divisão celular para CT e CSD. Portanto, para nossas simulações, adotaremos, também, αT =

αS. Para a taxa de mortalidade, βS, adotamos, novamente, os valores assumidos por

Ashkenazi et al (2008) [4]: βS = 0, 001. Vale observar que αT = αS, mas βT < βS;

Tomlinson e Bodmer (1995) [33] também admitem uma taxa de mortalide maior para a população de CSD. A escolha da taxa de diferenciação das CSD é uma consideração do modelo e foi descrita na seção 2.2.

Células especializadas

Para este compartimento celular, o número de dados encontrados foi menor já que a maioria dos modelos matemáticos analisados está voltado para a população de CT e CSD. Desta forma, partindo dos valores escolhidos para as outras populações  CT e CSD  procuramos determinar uma faixa de valores para αE e βE capaz de manter

uma proporção adequada de CT na população (0,01%). Já apresentamos, na seção 2.4, o papel desempenhado por estes parâmetros: existe equilíbrio populacional para αE < βE,

αE = βE e αE > βE. Nossas simulações mostram que a proporção celular desejada é

obtida quando esses parâmetros, αE e βE, assumem um dado valor na faixa entre 0,0055

e 0,0065. αE e βE podem ser iguais  como admitido por Spencer et al (2004) [30] 

ou ligeiramente diferentes. O gráco da Figura 3.1.1 apresenta as variações e a faixa de valores encontrados.

Figura 3.1.1: Variação das taxas de mortalidade (βE) e divisão celular (αE) das células especializadas.

O gráco apresenta a variação da taxa de divisão celular, αE, com a taxa de mortalidade xa, βE =

0, 006(linha contínua) e a variação da taxa de mortalidade, βE, com αE= 0, 006xo (linha pontilhada).

A área hachurada mostra a variação das taxas que mantém a proporção de CT entre 0, 01% e 0, 0001%.

A Figura 3.1.1 mostra que, em nosso modelo, existe uma faixa de variação para αE e

βE que mantém a proporção de CT admitida. Esses parâmetros podem sofrer variações

sem que a estabilidade seja perdida. No entanto, se essas taxas se afastarem muito, haverá explosão celular (αE >> βE) ou extinção da população (αE << βE): ambas as

situações são indesejáveis.

Considerando a faixa de variação das taxas αE e βE admitida, passamos, então, a

analisar a comportamento populacional e a qualidade genética do tecido para as três situações: αE < βE, αE = βE e αE > βE. Vale lembrar que uma das etapas da mitose

é a duplicação do material genético da célula-mãe que constitui um processo complexo e minuncioso, que carrega certa probabilidade de erro. Entendemos que a qualidade genética do tecido será melhor quanto menor for o número de células cuja linhagem

acumula muitas mitoses. Desta forma, para analisar a qualidade genética do tecido, observamos, no estado de equilíbrio, a distribuição das células de acordo com o número de mitoses acumuladas.

Para o primeiro caso, αE < βE, através da Figura 3.1.2, observamos que todos

os compartimentos celulares  CT, CSD e CE  atingem um estado de equilíbrio. A população total celular, no equilíbrio, é um pouco maior que 10 mil e o número total de CT não varia: é igual a 1, constituindo, assim, cerca de 0,01% da população total. O tecido apresenta boa qualidade genética nesta situação, uma vez que o número de células diminui à medida que o número de mitoses acumuladas aumenta.

Neste caso, αE < βE, observamos o decaimento sensível do número de células à

medida que o número de mitoses acumuladas aumenta, implicando que, mesmo a longo prazo, haverá uma quantidade majoritária de células com poucos defeitos. A taxa de mortalidade é responsável por retirar do sistema aquelas células que possuem muitas mitoses acumuladas em seu gene. A reposição das células mortas é feita por células recém diferenciadas, que possuem boa qualidade genética, pois ainda não tiveram perda telomérica. Isto garante a boa qualidade genética do tecido.

A Figura 3.1.3 apresenta os grácos da distribuição populacional por compartimento e da qualidade genética do tecido para αE = βE. A população total chega a atingir

quase 25 mil células, sendo a população de CT constante e igual a 1, correspondendo a cerca de 0,004% da população total. A qualidade genética é razoável, já que o número de células está igualmente distribuído: se mantém xo para todos os números de mitoses acumuladas.

Como as taxas de mortalidade e divisão celular são iguais, a reposição das células mortas é constante, mantendo constante o número de células por mitoses acumuladas.

Figura 3.1.2: Evolução das popoulações e qualidade genética para αE < βE. O primeiro gráco

mostra a evolução das populações quando αE < βE e o segundo mostra a qualidade genética da

população celular de equilíbrio para a mesma situação. Taxas utilizadas: αE = 0, 006, βE = 0, 0065,

Figura 3.1.3: Evolução das populações e qualidade genética para αE = βE. O primeiro gráco

mostra a evolução das populações quando αE = βE e o segundo mostra a qualidade genética da

população celular de equilíbrio para a mesma situação. Taxas utilizadas: αE = 0, 006, βE = 0, 006,

Analisando o caso em que αE > βE, observamos que, mesmo apresentando uma taxa

de divisão celular maior que a de mortalidade, um equilíbrio populacional é encontrado, mantendo a proporção de CT (população total se aproxima de 30 mil células e a popu- lação de CT se mantém constante, igual a 1, correspondendo a 0,003% do total). Nesta situação, a qualidade genética do tecido é pior que as outras situações, uma vez que o número de células aumenta com o número de mitoses acumuladas. A Figura 3.1.4 apresenta os grácos da distribuição populacional e da qualidade genética.

Neste último caso, é importante observar que, mesmo com uma taxa de mortalidade ligeiramente inferior que a taxa de divisão celular, há um acúmulo de células com muitas mitoses acumuladas em suas linhagens, dando ao tecido um perl de mais "velho".

Diante dos casos analisados, vericamos que, em todos eles, a proporção celular é garantida (entre 0,0001% e 0,01%) e um estado de equilíbrio é encontrado. No entanto, no primeiro caso (αE < βE), alcançamos a proporção desejada de CT (0,01%) e obtemos

um tecido com melhor qualidade genética por apresentar maior número de CE com poucas divisões. Por esta razão, adotamos os valores αE = 0, 006e βE = 0, 0065.

Concluindo, a Tabela 3.1.1 apresenta os valores adotados para os parâmetros que constituem nosso modelo. Como, nesta seção, não estamos considerando a possibilidade de ocorrência de mutações, os parâmetros listados correspondem a m = 0 nas equações do modelo.

Tabela 3.1.1: Parâmetros utilizados para o tecido saudável

Parâmetro Símbolo Valor

taxa de divisão celular de CT αT 0,0115

taxa de mortalidade de CT βT 0,0001

taxa de diferenciação de CT γT 0,0114

taxa de divisão celular de CSD αS 0,0115

taxa de mortalidade de CSD βS 0,001

taxa de diferenciação de CSD γS 0,0115

taxa de divisão celular de CE αE 0,006

Figura 3.1.4: Evolução das populações e qualidade genética para αE> βE. O primeiro gráco mostra

a evolução das populações quando αE > βE e o segundo mostra a qualidade genética do tecido para

a mesma situação. Taxas utilizadas: αE = 0, 006, βE = 0, 0059, αT = αS = 0, 0115, βT = 0, 0001,