3.3 Senescência e câncer
3.3.1 Resultados
A situação em que a taxa de divisão celular é menor que a taxa de mortalidade para células especializadas é mostrado na Figura 3.3.1. Observamos que a população de células cancerígenas sofre ligeiro aumento quando há reprodução das CE senescentes.
Isso mostra que, mesmo quando a taxa de mortalidade é maior que a taxa de mitose, há contribuição das células senescentes na proliferação de células cancerígenas, mesmo que de forma modesta.
Figura 3.3.1: Comparação da população de células cancerígenas na ausência e presença da reprodução de células senescentes quando a taxa de divisão celular é menor que a taxa de mortalidade (αE < βE).
As taxas utilizadas são: αE = 0, 006, βE = 0, 0065, δ = 0, 001, αT = αS = 0, 0115, βT = 0, 0001,
βS= 0, 001.
A Figura 3.3.2 foi gerada quando utilizamos valores iguais para as taxas de divisão celular e mortalidade das CE (αE = βE = 0, 006). Através dela, veri camos que um
aumento na taxa de reprodução, sem que esse ultrapasse a taxa de mortalidade, resulta em um aumento apreciável do número de células cancerígenas quando a senescência é evitada. Nosso modelo sugere, então, que a reprodução de células senescentes contribui para a disseminação e desenvolvimento de tumores.
Figura 3.3.2: Comparação da população de células cancerígenas na ausência e presença da reprodução de células senescentes quando as taxas de divisão celular e mortalidade são iguais (αE= βE). As taxas
Por m, utilizando para a população de CE uma taxa de divisão celular maior que a mortalidade, observamos um crescimento muito mais pronunciado da população de células cancerígenas causado pela divisão das células senescentes. Sem a reprodução dessas células (linha tracejada da Figura 3.3.3), há um aumento apenas moderado da população de células cancerígenas, mas a possibilidade de reprodução das células que evitam a senescência leva a um crescimento ilimitado de células cancerígenas, como pode ser observado na Figura 3.3.3.
Figura 3.3.3: Comparação da população de células cancerígenas na ausência e presença da reprodução de células senescentes quando a taxa de divisão celular é maior que a taxa de mortalidade (αE > βE).
As taxas utilizadas são: αE = 0, 006, βE = 0, 0059, δ = 0, 001, αT = αS = 0, 0115, βT = 0, 0001,
βS= 0, 001.
A senescência, conforme citado anteriormente, funciona como mecanismo de defesa que defende a qualidade genética do tecido. Nosso modelo está de acordo com esta
hipótese, mostrando que, na ausência deste mecanismo de defesa, a população de células cancerígenas é sempre maior em relação ao cenário em que a senescência é respeitada.
Estudos sugerem uma conexão entre câncer e envelhecimento e esta relação é forte- mente dependente da senescência [11, 16, 29]. Quanto maior a quantidade de mitoses acumuladas na linhagem da célula, mais suceptível ela estará a mutações. Entretanto, o organismo remove do processo de mitose as células que já passaram por muitas divisões celulares, levando-as à senescência. Por outro lado, mutações precursoras que permitem à célula ultrapassar o limite de Hay ick, evitando a senescência, podem acarretar crise genética porque as células chegam nesse estágio com muitas mutações ou com telômeros muito curtos. Em organismos mais "velhos", a quantidade de células com muitas mi- toses acumuladas é maior que em organismos "jovens"e, desta forma, a possibilidade de sofrer mutações que originam tumores é maior em organismos mais "velhos".
3.4 Conclusões
Neste capítulo, veri camos que o modelo é capaz de gerar um tecido saudável que pos- sui uma proporção celular de CT adequada, com boa qualidade genética e que alcança equilíbrio. Analisamos, também, o efeito causado por mutações nos compartimentos celulares e concluímos que, de fato, como descreve a literatura, as mutações são mais deletérias quando atingem a população de CT, con rmando a hipótese de que os mais signi cantes eventos cancerígenos ocorrem devido à presença de células-tronco cancerí- genas. Por m, veri camos a ação da reprodução das células senescentes na origem de tumores, concluindo que essas podem atuar como catalizadoras dos processos tumorais. No próximo capítulo, passamos a analisar o efeito de mutações quando essas provo- cam, sequencialmente, alterações nas taxas de divisão celular, mortalidade e variação na própria taxa de mutação, ou seja, quando causam instabilidade genética.
Capítulo 4
Sequências de mutações e a origem de
tumores
O câncer é um processo que envolve um acúmulo sequencial de mutações em células normais que as transformam em células cancerígenas [4, 17, 30]. Hanahan e Weinberg (2000) [17] sugerem que seis mutações, acompanhadas da instabilidade genética, são essenciais na origem e disseminação de tumores, conforme relatado no Capítulo 1. Neste modelo, consideramos as seguintes mutações:
• Mutação R: é caracterizada pelo aumento da taxa de divisão celular, α. Tal mudança pode ocorrer devida à auto-su ciência dos sinais de crescimento e/ou à insensibilidade aos sinais inibidores de crescimento, e ainda ao pontencial replica- tivo ilimitado.
• Mutação D: caracterizada pela redução da taxa de mortalidade, β. A aquisição dessa vantagem corresponde à evasão a morte celular programada (apoptose). • Mutação G: instabilidade genômica, caracterizado pelo aumento da taxa de mu-
tação. Essa última é considerada por Hanahan & Weinberg [17] como sendo um fator essencial para o desenvolvimento da neoplasia.
O aumento da taxa de divisão celular combinado com a resistência à apoptose levam à desconexão entre a vizinhança e o programa de crescimento celular. Dessa forma, as
células com essas mutações adquirem potencial ilimitado de replicação, uma das vanta- gen seletivas mencionadas por Hanahan e Weinberg (2000) [17]. Com essa consideração, concluímos que as mutações R, D e G descritas acima abrangem cinco dos sete fatores considerados essenciais na carcinogênese [17].
Neste capítulo, os parâmetros variam em função do número de mutações m. Nosso objetivo é ressaltar a importância de determinadas mutações como precursoras efetivas da neoplasia, preferenciais em relação a outras. No nosso modelo, estamos interessados nos processos que originam tumores e no potencial que têm para se desenvolverem. Desta forma, não estamos considerando angiogênese e metástase, duas características de tumores em estágio mais avançado.
Analisamos quatro sequências de mutações: RGD, DGR, GRD e GDR. No nosso modelo, admitimos que uma célula pode sofrer, no máximo, três mutações. Assim, a mutação do tipo G, que altera a taxa de mutação, não pode ocorrer no último passo do acúmulo de mutações, isto é, não consideramos sequências de mutações do tipo RDG e DRG.
Pretendemos estabelecer qual das sequências de mutações é a mais deletéria para o tecido. Analisamos cada uma das sequências sem considerar a reprodução de células especializadas que infringiram a senescência. Após determinadas as sequências mais e menos deletérias, analisamos o efeito da reprodução das células senescentes agindo sobre cada uma delas.
O acúmulo das mutações R, D e G está associado à variação das taxas de divisão celular (α), mortalidade (β) e da taxa de mutação (δ). Consideramos que todos os compartimentos estão sujeitos a mutações. No entanto, admitimos que as variações nas taxas podem ser diferentes de acordo com o compartimento celular atingido (CT, CSD ou CE). Para as populações de CT e CSD, adotamos as taxas utilizadas por Ashkenazi et al (2008) [4] para αT, αS, βT, βS, δT e δS. Para a população de CE, os valores utilizados
são os que justi camos no Capítulo 3. Ressaltamos que as taxas de mutação inicias (antes que a população sofra mutação que leve à instabilidade genética) utilizadas neste capítulo são muito menores do que aquelas determinados no Capítulo 3. Porém, neste
capítulo, estamos interessados em veri car o efeito causado por alterações em outras taxas além da taxa de mutação na origem de tumores.
Este capítulo foi baseado nas idéias de Ashkenazi et al (2008) [4], que assumem as mesmas mutações citadas acima. No entanto, nosso modelo apresenta algumas restri- ções, como, por exemplo, não admitir sequências do tipo RDG e DRG. Além disto, analisamos a contribuição das células especializadas que infringem a senescência para as sequências mais e menos deletérias para o tecido.
A seguir, apresentamos os parâmetros utilizados na simulação de cada sequência e uma análise do seu efeito na geração de tumores.
4.1 Sequência RGD
A sequência descrita pela sigla RGD representa que as mutações que afetam as popu- lações celulares ocorrem na seguinte ordem: primeiramente, há alteração na taxa de divisão celular, α, fazendo com que esta aumente. A segunda mutação faz com que a própria taxa de mutação aumente, o que chamamos de instabilidade genética. A terceira e última mutação faz a taxa de mortalidade diminuir. A Tabela 4.1 apresenta os valores atribuídos a cada um desses parâmetros. Nela, os sobrescritos referem-se ao número de mutações acumuladas. Inicialmente (sobrescrito (0)), são mostradas as taxas utilizadas na ausência de mutação. Em seguida (sobrescrito (1)), apresentamos alteração na taxa de divisão celular, α. Na terceira linha da tabela, referente à segunda mutação (sobre- scrito (2)), há alteração na taxa de mutação, δ. A terceira e última mutação (sobrescrito (3)) altera a taxa de mortalidade, β.
Tabela 4.1.1: Parâmetros utilizados para sequência de mutações RGD
CT CSD CE CT CSD CE CT CSD CE
α(0) 0,0115 0,0115 0,0060 β(0) 0,0001 0,001 0,0065 δ(0) 0,00001 0,0 0,0
α(1) 0,0207 0,0207 0,0065 β(1) 0,0001 0,001 0,0065 δ(1) 0,00001 0,00001 0,000011
α(2) 0,0207 0,0207 0,0065 β(2) 0,0001 0,001 0,0065 δ(2) 0,001 0,001 0,001
α(3) 0,0207 0,0207 0,0065 β(3) 0,000005 0,000005 0,0058 δ(3) 0,0 0,0 0,0
por esta sequência de mutações. A Figura 4.1.1 mostra a evolução desta população.
Figura 4.1.1: Evolução da população de células cancerígenas quando o tecido sofre mutações na sequência RGD que altera a taxa de divisão celular, mutação e mortalidade, nesta ordem. A Tabela 4.1 informa os valores dos parâmetros utilizados.
Observamos que há um progresso do número de células cancerígenas. No entanto, essa população constitui apenas uma pequena colônia. Um valor de equilíbrio é en- contrado e, nele, a proporção de células cancerígenas é de apenas 0,25% em relação à população total. As células cancerígenas não constituem uma população signi cativa de 10% e, mesmo com um número grande de iterações, observamos que não é iniciado um tumor, segundo os critérios que adotamos.