Nesta seção, analisamos o efeito causado por mutações inseridas num tecido. Considera- mos como cancerígenas as células que acumulam três mutações (M = 3) em seu DNA. Sem que haja angiogênese, um tumor ca limitado, incapaz de assumir grandes pro- porções [30]. Assumimos como cancerígeno o tecido que possui 10% de células cancerí- genas, tomando como referência o valor citado por Spencer et al (2004) [30]. Lembramos que nosso modelo não considera angiogênese.
Encontramos, na literatura, uma larga faixa de variação das taxas de mutação às quais as células estão sujeitas. Spencer et al (2004) [30] assumem os valores descritos por Tomlinson et al (1996) [32], que consideram a taxa de mutação variando entre 10−7
e 10−4. Ashkenazi et al (2008) [4] trabalham com taxas que variam entre 10−6 a 10−3,
esta última também admitida por Ganguly & Puri (2006) [14]. Buscamos, no intervalo 10−7 e 10−2, um valor para a taxa de mutação que proporcionasse uma população de
células cancerígenas equivalente a 10% da população total.
Para entender o efeito das mutações quando estas atingem um compartimento celu- lar em especí co e como se propagam no tecido com o passar do tempo, adotamos dois procedimentos: 1o) consideramos a taxa de mutação não nula apenas em um compar-
timento, ou seja, consideramos os casos: δT 6= 0, δS = δE = 0; δS 6= 0, δT = δE = 0 e
δE 6= 0, δT = δS = 0, variando o termo não nulo a m de obtermos um total de 10%
de células cancerígenas; 2o) consideramos que todos os compartimentos celulares estão
sujeitos à mesma taxa de mutação, isto é, δT = δS = δE = δ, veri cando qual o valor
mínimo de δ capaz de gerar uma população malígna correspondente a 10% da população total. Os valores atribuídos aos demais parâmetros e as condições iniciais são os mesmos de nidos na seção anterior (Tabelas 3.1.1 e 3.1.2).
Seguindo o primeiro procedimento, variamos δT e tomamos δS e δE nulos para consi-
derar o efeito das mutações que ocorrem no compartimento de CT. Os resultados obtidos estão na Figura 3.2.1 (linha contínua do grá co).
Encontramos, então, que quando a mutação ocorre apenas nas CT, o menor valor da taxa de mutação capaz de originar o que de nimos como tumor é δT = 0, 0038. Os
valores encontrados para as taxas de mutação atuando apenas no compartimento de CSD, ou apenas no compartimento das CE que disseminariam um tumor estão acima dos valores de nidos pela literatura, isto é, são maiores que 10−2 e, por esta razão, não
apresentamos os resultados obtidos para essas situações.
No segundo procedimento, assumimos que todos os compartimentos celulares estão sujeitos à mesma taxa de mutação. Dessa forma, buscamos uma taxa que, aplicada a todas as populações, fosse capaz de produzir 10% de células cancerígenas. O resultado está, também, exposto na Figura 3.2.1 (linha pontilhada do grá co). Veri camos que, para esta situação, a taxa procurada é δ = 0, 0035, muito próxima àquela determinada anteriormente para a mutação no compartimento de CT. A capacidade de uma mutação se propagar e gerar novas células mutantes é, obviamente, mais pronunciada quando
Figura 3.2.1: Percentual de células cancerígenas em função da taxa de mutação em duas situações: mutação apenas no compartimento de CT (linha contínua) e mutação atuando nos três compartimentos para todos os compartimentos (linha pontilhada). As taxas utilizadas são: αT = αS = 0, 0115, βT =
a mutação ocorre nas células que precedem as gerações. No entanto, é surpreendente que o efeito de mutações nas CT seja tão mais intenso que nos outros compartimentos. Isso con rma a hipótese de que células-tronco cancerígenas são, de fato, as grandes causadoras e disseminadoras de tumores.
A Figura 3.2.2 mostra a distribuição das populações de acordo com o número de mutações quando submetemos todas as populações do nosso tecido hipotético a mu- tações. Nessa gura, apresentamos a evolução das populações para 105 iterações: se
aumentamos o número de iterações, vemos que mesmo as populações de células com m = 2 e m = 3 atingem um estado de equilíbrio. É importante observar que se usamos como condição inicial as populações de equilíbrio do tecido saudável (sem mutaçao), as populações tendem aos mesmo valores de equilíbrio.
Figura 3.2.2: Distribuição da população celular de acordo com o número de mutações. A população total de células em 100 mil iterações é 17950, sendo a população com 3 mutações igual a 1800 células, ou seja, a população com 3 mutações corresponde a 10% da população total. As taxas utilizadas são: αT = αS= 0, 0115, βT = 0, 0001, βS= 0, 001, αE = 0, 006, βE= 0, 0065, δ = 0, 0035.
3.2.1 Conclusões
Conforme citado anteriormente, consideramos como tumoral o tecido que possui 10% de células cancerígenas. Encontramos, então, uma taxa de mutação de 0,0035 que, atuando em todos os compartimentos celulares, é capaz de originar um tumor num tecido. Quando somente as CT estão sujeitas a mutações, a taxa necessária para originar o tumor é de 0, 0038. Nos demais compartimentos, as taxas superam os valores descritos na literatura. Vale ressaltar que, embora estejam dentro da faixa descrita na literatura, as taxas encontradas nesse modelo são bastante altas. Isto nos chama atenção para o fato de que mutações que alteram apenas a taxa de mutação, sem que haja alterações nos outros parâmetros, como taxa de mortalidade e divisão celular, não são su cientemente e cazes na geração de tumores. De fato, sabe-se que outras alterações são importantes no processo de tumorigênese como descrito por Hanahan e Weinberg (2000) [17]. No próximo capítulo, analisamos os efeitos das mutações associados a alterações em outros parâmetros. Mesmo assim, veri camos que o efeito da mutação nas CT é muito mais danoso ao tecido, con rmando a teoria de células-tronco cancerígenas serem as grandes vilãs na origem de tumores. De fato, as células desse compartimento dão origem a linhagens inteiras de células do tecido, disseminando as mutações com muito mais sucesso que as mutações nos demais compartimentos.
Nesta seção, veri camos que o modelo proposto con rma que as mutações que de- sencadeiam o câncer são mais pronunciadas quando ocorrem na população de CT. A próxima seção é dedicada à inclusão da reprodução das células senescentes no modelo.