Incidência no paciente oncológico

Em pacientes com câncer, as arritmias são motivos de

consultas por causa do tratamento quimioterápico e/ ou cirurgia. A relação entre a quimioterapia e arritmias não está bem estabelecida117_{, pois estudos que determinam}

a incidência de arritmias são realizados após o início da quimioterapia e não antes, sendo assim difícil determinar se estas arritmias refletem o estado inicial do paciente ou são efeitos colaterais provocados pela toxicidade de medicamentos quimioterápicos e/ou outras medicações potencialmente arritmogênicas utilizadas, o que torna difícil decidir qual deles causou este efeito adverso (vide Tabela 10).

A arritmia mais frequentemente encontrada é a fibrilação atrial (FA) e o quimioterápico mais relacionado com arritmias são as antraciclinas, com taxa de alterações ao eletrocardiograma (ECG) variando de 6 a 38,6%117_.

8.3.2. Fisiopatologia

No paciente com câncer e em uso de quimioterapia, as arritmias podem ser causadas por diferentes situações: o câncer como fator arritmogênico118,119_{, infecções, distúrbios}

hidroeletrolíticos120_{, drogas quimioterápicas, medicações}

coadjuvantes a esse tratamento e período pós-operatório. Contribuindo ainda para a arritmogênese a fibrose, inflamação crônica, efeitos das drogas sobre o sistema de condução, insuficiência cardíaca, miocardiopatia dilatada com disfunção ventricular.

O mecanismo de cardiotoxicidade se deve à geração de espécies de radicais de oxigênio e peroxidação lipídica da membrana celular. As antraciclinas entram nas mitocôndrias e inibem a cadeia respiratória por intermédio da ligação à cardiolipina ou da interação com o DNA mitocondrial, diminui a produção de ATP, levando à depleção de energia, podendo levar à morte celular. Um ciclo de interligados no DNA mitocondrial e insultos à cadeia respiratória podem continuar após o final do tratamento e na ausência de antraciclinas. Estes insultos podem explicar, em parte, a manifestação tardia de cardiomiopatia. Os cardiomiócitos, que se dividem muito lentamente, não podem substituir as células danificadas durante o tratamento121_.

O intervalo QT no ECG corresponde à duração total da ativação ventricular e recuperação (despolarização e repolarização). A despolarização ocorre por meio de canais dentro da membrana das células do miocárdio que regulam o fluxo de íons para dentro e para fora das células cardíacas. Quando a saída de íons de potássio excede a entrada de sódio e de cálcio, ocorre repolarização do miocárdio. Quando há carga positiva em excesso intracelular, estende a repolarização ventricular resultando em um intervalo QT prolongado122_{. As variâncias biológicas do intervalo QT}

incluem sexo (as mulheres têm intervalos mais longos que os homens QT), os efeitos diurnos, tônus autonômico, níveis de atividade, a ingestão de alimentos, e FC (duração do intervalo QT diminui à medida que a frequência cardíaca aumenta)118,122_.

Tabela 10 – Distribuição dos agentes quimioterápicos e respectivas arritmias20,117- 119

Grupo de Quimioterápico

Tipo de

Quimioterápico Arritmia e Incidência

Antraciclinas* Doxorrubicina Extrassístoles supraventriculares (41,4%), EV (31,0%), FA paroxística(10,3%), BAV do 2o grau transitório, BAVT, prolongamento QT, TV e FV raras

Epirrubicina Antimicrotúbulos**

Alcaloides da vinca,

Bradicardia sinusal (29%), arritmias atriais, BAV do 1o _{grau (25%), VT e VF (0,26%)} taxanos (paclitaxel,

docetaxel),

Antimetabólicos

metotrexate*** Extrassístoles atrial EV, VT / VF, e bradicardia sinusal, 5-fluorouracil

arritmias supraventricular , bradicardia, prolongamento do intervalo QT. EV polimórficas, arritmia ventricular e parada cardíaca quando elevação do segmento ST marcada. Alterações ST-desvio;

inversão da onda T ocorreu em 65%.

Capecitabina Similar 5-fluoracilo

Gencitabina**** tem efeito tóxico direto sobre o nó sinusal e condução atrioventricular.

Citarabina Bradicardias.

Agentes alquilantes

Cisplatina FA, taquicardia supraventricular (12 a 32%) e bradicardia sinusal marcada, com FC de 35bpm. FA _{em 12 a 32% dos pacientes e TVNS em 8% quando intrapericárdica ou intrapleural.}

Melfalano FA.

Ciclofosfamida Altas doses, com arritmias relacionadas a miocardite e ICC, taquicardias supraventriculares, flutter _{atrial e FA.} Ifosfamida Altas doses: EA, taquicardia supraventricular, FA, FLA, EV e TV, geralmente em pacientes que _{desenvolveram cardiomiopatias.}

Inibidores da tirosina-quinase

Trastuzumabe***** EV, TV FA, ritmo juncional acelerado e taquicardia atrial sunitinibe,

cetuximab e alemtuzumabe

FA

Rituximabe Associado com a infusão, incluindo arritmias como FA, AF, EV e TV reversível após a _{descontinuação da medicação.}

Outros

Trióxido de arsênio******

Taquicardia sinusal, EVs e TVNS foram observados como prolongamento do intervalo QT (38,4- 50%), QTc= 500ms (26,5%) e BAV.

Talidomida*******, Bradicardia sinusal observada em até 27% dos pacientes. histona de acetilase

Inibidores QT prolongado, TV assintomática, e morte cardíaca súbita.

Depsipeptide, FA associada à infusão rápida,

panobinostat, prolongamento QTc (6-33%) depende da dose

amsacrina prolongamento do intervalo QT, arritmias atriais e ventriculares e morte súbita. interleucina-2 Bradicardia, TV, SVT (0.2 a 11%), FA (4,3% a 8%), e 1,7% arritmias atriais.

*Antraciclinas: uma taxa de 3% de arritmia, principalmente extrassístoles na primeira hora após a infusão de doxorrubicina e 24% nas primeiras 24 horas após a infusão. **Paclitaxel: induz arritmias e bradicardia em doses aproximadamente 10 vezes maior que a terapêutica; há relatos raros de arritmias ventriculares, quase todas não sustentadas.

***5-Fluorouracil: a cardiotoxicidade está representada por vasoespasmo coronariano ou varia efeitos citotóxicos1. Como isquemia do miocárdio parece dominar o quadro de toxicidade cardíaca de 5-FU; ocorrem muitos casos de arritmia na presença isquêmica, como complicações de quimioterapia são raras sem eventos isquêmicos associados.

****Gemcitabina: arritmias foram relatadas em 12,2% dos doentes, cada episódio ocorreu dentro de 18 a 24h após cada infusão do agente quimioterápico. *****Trastuzumabe: associada com disfunção sistólica ventricular esquerda assintomática, mas não é considerada arritmogênico, porém há relatos de taquicardia ventricular com pré-síncope em um paciente com fração de ejeção preservada 6 meses após o uso. Ectopia ventricular resolvida após a interrupção em paciente com disfunção ventricular esquerda.

******Trióxido de arsênio: sinais ECG de envenenamento por arsênio incluem QRS com alargamento, prolongamento do intervalo QT, depressão ST e da onda T. Pacientes com doença preexistente do coração, hipocalemia. Prolongamento do intervalo QT foi signiicativo, mas reversível, e aumentou em 30-60ms em 36,6% dos cursos de tratamento e por 60ms em 35,4% dos pacientes.

*******Talidomida: esta associada com BAVT com hipotensão e sincope em um paciente que tinha começado a talidomida duas semanas antes, havia condução de AV basais normais, e sem outras medicações.

Prolongamentos patológicos do intervalo QT podem resultar de uma anomalia genética nos canais (síndrome do QT longo congênita)118_{, remodelamento elétrico em resposta ao bloqueio}

atrioventricular, hipertrofia cardíaca e insuficiência, ou adminis- tração de medicamentos que prolongam o potencial de ação ventricular em miócitos, desequilíbrios de eletrólitos incluindo hipocalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia e hipotermia122,123_.

O QTc prolongado e patológico pode causar arritmia cardíaca maligna como taquicardias ventriculares polimórficas do tipo

Torsades de Pointes118,122,123_{, que é uma taquiarritmia ventricular}

polimórfica potencialmente fatal; aparece no ECG como uma torção contínua do vetor QRS em torno de uma linha de base isoelétrica. Ela pode degenerar em fibrilação ventricular, levando à morte súbita. Torsades de Pointes são correlacionados com uma medida do intervalo QTc de maior de 500ms118,122_.

Desconhece-se um mecanismo definido para explicar os efei- tos de prolongamento dos novos agentes oncológicos. Mecanis- mos indiretos incluem a variabilidade inerente da repolarização da população com câncer, presença de comorbidades, uma alta prevalência de uso de medicação concomitante criando o potencial para interações medicamentosas, e a predisposição do paciente a fatores adicionais que são conhecidos por aumentar o intervalo QT provocado por qualquer doença subjacente ou tratamento de câncer122,123_.

Esses pacientes experimentam frequentemente náuseas, vômitos, diarreia e diminuição da ingestão oral, quer por causa de sua doença ou do tratamento desses fatores, que por si só podem predispor ao prolongamento do intervalo QT, mas também causar distúrbios eletrolíticos que aumentam o risco de arritmia ventricular118,122_.