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Cadernos de Pesquisa | V. 1, Nº 3, 2023 | ISBN: 978-85-69676-29-4
AVALIAÇÃO DO TEOR DE DIPIRONA COMPRIMIDO 500 mg EM
Quando se trata de marcas referência, há uma gama de medicamentos que são comercializados. No entanto, há um fármaco de baixo custo e de mesma propriedade de ativo que é o genérico. O genérico é aquele que apresenta o mesmo fármaco, semelhante na mesma dose e forma farmacêutica. Os medicamentos de referência e similar diferem apenas no tamanho da embalagem, rotulagem e prazo de validade, sendo eles identificados pelo nome de marca ou comercial (MONTEIRO et al., 2005).
Entre os anos de 1999 e 2003, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) apresentou um estudo mostrando que 29% dos medicamentos recolhidos através de denúncias não atendiam os critérios das especificações da farmacopeia vigente daquela época (CORIDIOLA; PELEGRINI, 2016).
É de caráter tanto comercial como também legal e moral a qualidade do fármaco. Infelizmente, há um grande número de medicamentos duvidosos sendo comercializados, e com base no seguimento das Boas Práticas de Fabricação (BPF) e controle de qualidade deve se assegurar que o produto seja comercializado dentro das normas estabelecidas e das análises apresentadas na farmacopeia brasileira (JÚNIOR, 2013).
Dentro dos métodos quantitativos utilizados para determinar o teor, aplica-se à titulação iodométrica sendo ela um método indireto manuseada junto a solução padrão de tiossulfato de sódio (ANDRADE, 2018).
Diante do exposto, o seguinte trabalho pretende realizar a avaliação do teor de dipirona 500 mg em medicamentos de referência, similar e genérico utilizando a técnica de titulação iodométrica conforme descritos na farmacopeia brasileira.
2 DIPIRONA
Em 1920 a dipirona foi sintetizada pela primeira vez na Alemanha, e começou sua produção em larga escala em 1922 (FRANCO, 2019).
A dor pode ser definida como experiência sensorial e emocional. Alguns fatores sociais, individuais, psicológicos e físicos influenciam nesta ocorrência, sendo estas principais razões que leva a população a buscar ajuda médica (BRINGHENTI, 2018).
A dipirona, também conhecida como metamizol (ácido 1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolona-4-metilaminometanossulfônico) é um analgésico bastante utilizado no
Brasil, pertence à classe do medicamento isento de prescrição (MIP), ou seja, podendo ser comercializada sem apresentação de prescrição médica (KNAPPMANN; MELO, 2010).
Este fármaco é considerado um anti-inflamatório fraco com ações analgésicas e antipirética, podendo ter a sua indicação para diversos sintomas como cefaleias, dores reumáticas e neuralgias e pós-operatórias. Suas ações ocorrem no sistema nervoso periférico (SNP) e no sistema nervoso central (SNC) (LANNA et al., 2013).
De acordo com as suas características físico-químicas, a dipirona conforme mostrado na (Figura 1) é um pó de aspecto cristalino de coloração branca e inodoro, sendo apresentadas de várias formas farmacêuticas, tais como: a solução oral, supositórios, comprimidos e injetáveis (JÚNIOR, 2013).
Figura 2: Estrutura da Dipirona
Fonte: Farmacopeia Brasileira, 6ª edição
3 MEDICAMENTOS DE REFERÊNCIA, GENÉRICO E SIMILAR
Os medicamentos são classificados em referência, genérico e similar conforme a (Figura 2). O medicamento de referência é definido como um produto inovador, onde sua eficácia, segurança e qualidade são comprovadas e registradas a um órgão federal de um país. Medicamentos similares contém a mesma indicação farmacêutica, os mesmos princípios ativos, apresentando a mesma concentração e posologia. A cópia desse produto só deve ser realizada após a quebra de patente do medicamento de referência, podendo diferir as características tais como:
tamanho, prazo de validade e forma do produto, devendo sempre conter o nome comercial ou marca (MACHADO; MESQUITA, 2016).
A Lei dos Genéricos (lei 9.787 de 10 de fevereiro de 1999) podem apresentar diferentes dosagens de produtos inovadores, sendo comercializados através de uma nova marca, sendo obrigatória a inclusão do logotipo nas embalagens com a
tarja amarela na qual está escrito “Medicamento Genérico” (BERMUDEZ, 1994).
Esse tipo de classificação deve apresentar a mesma forma farmacêutica do medicamento referência, cumprindo o mesmo requisito de estudos invitro de biodisponibilidades e bioequivalência, através de ensaios clínicos antes de sua comercialização (ARAÚJO et al., 2010).
A biodisponibilidade é definida pela ANVISA como a velocidade e a extensão de absorção de um fármaco em uma forma de dosagem, a partir de uma área sob a curva de concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção da urina.
A bioequivalência consiste na equivalência farmacêutica entre dois produtos, sob a composição qualitativa do princípio ativo e mesma forma farmacêutica (BUENO, 2005). Esses testes têm a finalidade de comprovar que o medicamento genérico é eficaz e que seja intercambiável, ou seja, ele pode ser substituído durante o tratamento sem causar nenhum mal aos usuários (PITTA, 2004).
Figura 3: Medicamentos de referência, genérico e similar
Fonte: CARRASCO et al., 2012
4 CONTROLE DE QUALIDADE
O controle de qualidade faz parte das BPF, onde se deve assegurar que o medicamento não seja liberado para venda e uso até que sua qualidade seja satisfatória. As diversas apresentações são baseadas na qualidade dos medicamentos das farmacopeias (CORIDIOLA; PELEGRINI, 2016).
É de extrema importância a realização do controle de qualidade nas indústrias farmacêuticas, pois garante a segurança em todas as etapas desde produtivos analíticos, credibilidade na marca e eficácia nos produtos em um conjunto com normas preconizadas pelo órgão competente. As principais
vantagens do controle de qualidade é otimização de processos, padronização de procedimentos, qualidade do ambiente, dos insumos e produtos finais (ROCHA;
GALENDE, 2014).
Historicamente, o controle de qualidade tem papel fundamental, conforme o rei da França João, verificou a necessidade de legislar sobre o controle de qualidade, e com o passar dos anos novas técnicas foram surgindo e tornando cada vez mais evoluídas. No que diz respeito à medicamentos e fármacos no geral, o controle de qualidade é definido com um conjunto de fatores como teor e pureza dos medicamentos e normas de identidade para garantir e controlar todas as etapas de produção desde a matéria prima, insumo, semi-acabado e até o controle do produto acabado (FONSECA, 2016).
Ao adquirir um medicamento, o consumidor espera que o mesmo seja eficaz e que suas reações adversas estejam dentro do esperado com base em suas especificações determinadas por meios laboratoriais. Todos os medicamentos devem ter sua ação farmacológica preservada e toxicidade da formulação com níveis satisfatórios aceitáveis, por meio de testes antes de ser comercializados (KNAPPMANN; MELO, 2010).
A Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) n°17, de 16 de abril de 2010, visa garantir requisitos básicos para a produção de fármacos, em conjunto com as BPF e as características físico-químicas e biológicas são testadas conforme tal resolução visando segurança na utilização do medicamento após sua fabricação (PATRONO, 2019).
5 ESTABILIDADE DOS FÁRMACOS
Um programa de garantia da qualidade (GQ) é fundamental para o estudo da estabilidade, onde se deve manter os fármacos dentro das especificações físicas, químicas, microbiológicas, terapêutica e toxicológicas. Através desses estudos é que se tem maior segurança clínica e confiabilidade. Essa estabilidade vai depender dos fatores ambientais higroscópicos, luminosidade, térmicos e também das propriedades físicas e químicas do produto (SILVA et al., 2011).
A instabilidade dos fármacos está relacionada a perda do efeito terapêutico, se os produtos de degradação formados são tóxicos há uma diminuição da potência
do medicamento, perda considerável de percentual ativo causado pela degradação.
Há alguns efeitos da instabilidade que se manifestam através de desvio da qualidade, como a perda de uniformidade do conteúdo, alterações físicas na forma farmacêutica e contaminação microbiana(LEITE, 2005).
Um dos métodos para avaliação e prevenção dos problemas que estão relacionados à qualidade do produto no decorrer do tempo de vida do fármaco, é a monitorização da estabilidade de fármacos. Entende-se por estabilidade, o aumento de tempo onde o produto mantém dentro dos seus limites específicos as mesmas estabilidades que o fármaco possuía na sua fabricação inicial ao longo do período de uso e armazenamento (WANCZINSKI; SANCHES; WOLF, 2007).
Os principais fatores que influencia a estabilidade dos fármacos estão associados a hidrólise, pH, contaminação microbiológica química, temperatura e oxidação (FONSECA, 2016).
6 TITULAÇÃO
Entende- se por titulação um dos métodos analíticos utilizados para estabelecer a concentração de um reagente desconhecido. Esse método representa a adição de uma solução padrão de concentração conhecida em uma solução de analito. Na titulação por oxirredução a reação acontece com a transferência de elétrons, onde o analito é encontrado apenas em um estado da oxidação. A Titulação por iodometria, representa a oxidação dos íons iodeto (FABRICIO, 2018).
A iodometria é um método volumétrico indireto, onde um excesso de íons iodeto são adicionados à uma solução contendo o agente oxidante, que reagirá produzindo uma quantidade equivalente de iodo que será titulado com uma solução padronizada de tiossulfato de sódio (ANDRADE, 2018, p.1).
Nesse método de análise é fundamental um menor período de tempo devido os possíveis erros de oxidação da solução de iodeto, evitando a perda de iodo por volatilização (ANDRADE, 2018).
A iodometria é um dos métodos para a determinação da dipirona mencionadas nas farmacopeias para indicação do ponto de viragem, e algumas condições como meio ácido e em baixa temperatura, podendo haver variações
utilizadas nas análises (FRANCO, 2019). Sendo atualmente as metodologias oficiais que constam na farmacopeia britânica e na farmacopeia brasileira, embora seja um método barato e menos complexo, são mais passíveis de erros e menos confiável quando se comparadas as técnicas atuais de HPLC (High Performance Liquid Cromatography) e UPLC (Ultra Performance Liquid Cromatography) que vem sendo mais usadas, por serem mais confiáveis e rápidas, porém mais caras (NASCIMENTO, 2005).
7 MATERIAL E MÉTODOS
O estudo foi realizado utilizando a volumetria de oxirredução para a quantificação do teor de dipirona 500 mg conforme descrito pela Farmacopeia Brasileira VI Edição, e as análises foram realizadas a cada 21 dias em triplicatas.
Desta forma foram analisados três medicamentos (referência, genérico e similar) contendo dipirona 500 mg sob forma de comprimidos adquiridos em uma drogaria localizada na cidade de Anápolis (GO).
Para melhor interpretação dos resultados e a fim de manter o sigilo e segurança dos laboratórios, as amostras foram denominadas S para o medicamento similar, G para os medicamentos genéricos e R para o medicamento referência.
Para o teste de doseamento, os comprimidos foram pulverizados em gral, e 0,35 g do pó foi transferido quantitativamente, para Erlenmeyer, no qual adicionou-se 25 mL de água e 5 mL de ácido acético glacial, adicionou-sendo a mistura agitada até sua completa homogeneização. A mistura homogeneizada foi titulada com iodo 0,05 Mol/L, em temperatura abaixo de 15°C, utilizando 1 mL de amido SI como indicador.
Cada mL de iodo 0,05 Mol/L, equivale a 17,570 mg de dipirona. As análises foram realizadas no laboratório de Química da Faculdade Metropolitana de Anápolis.
8 RESULTADOS E DISCUSSÃO
Após a realização das titulações em triplicatas de cada amostra em medicamentos referência, genérico e similar, os resultados foram descritos na (Tabela 1). Os resultados mostraram que o teor encontrado nos medicamentos similares e genéricos estão em desacordo com os parâmetros da Farmacopeia. Já
o medicamento referência está de acordo as especificações da farmacopeia brasileira.
Essas oscilações, podem ter sido causadas devido à fatores que vão desde a condições de temperatura, umidade, higiene do local, condições de transporte indústria-comércio, condições de armazenamento do fármaco na drogaria. No entanto, pode ser incluído fatores humanos durantes as análises, condições de equipamentos, por se tratar de um ambiente não controlado com os rigores dos órgãos competentes, ou seja, um ambiente que não atente aos requisitos rígidos conforme preconizado pela farmacopeia brasileira.
Tabela 1. Resultados iniciais obtidos nos doseamentos dos medicamentos referência, genérico e similar.
Análise Inicial
Amostras G R S
Teor 94% 99% 86%
Nota: Farmacopeia Brasileira VI Edição: Teor 95% a 105%.
Para as amostras armazenadas no banheiro (Tabela 2) observou-se que apenas na segunda análise, os medicamentos de referência obtiveram resultado satisfatório, diferente do genérico e similar que apresentou perda de princípio ativo em todas as análises, portanto estando reprovados. Por se tratar de um ambiente com alto percentual de atividade higroscópica e um produto higroscópico, estando sujeita também à atividade bacteriana em ambiente propício pra isso, possivelmente pode ter comprometido a integridade físico-química do produto e impactando no percentual de teor, além de parâmetros analíticos.
Tabela 2. Resultados obtidos nos doseamentos de medicamentos referência, genérico e similar armazenadas no banheiro.
Teor (%) - Banheiro
Amostras 2ºAnálise 3ºAnálise Perda Total (%)
G 92% 88% 12%
R 98% 94% 6%
S 84% 80% 20%
Nota: Farmacopeia Brasileira VI Edição: Teor 95% a 105%.
Na Tabela 3 é mostrado os resultados das análises com o fármaco
armazenado no quarto. Nota-se que mais uma vez os medicamentos similares estão em desacordo com a Farmacopeia, não atingindo os valores especificados, sofrendo queda significativa de 12%, juntamente com o medicamento genérico realizada na terceira análise, com o teor de 93%.
Levando em conta o local de armazenamento, vale lembrar que fatores ambientais como umidade, temperatura e luz interfere na perda de princípio ativo de um fármaco, e até mesmo a forma de manuseio, o que pode ser explicado nas amostras dos medicamentos similares, sendo eles o que apresentaram maior porcentagem de perda total, estando assim reprovados.
Uma possível explicação para os resultados das análises no quarto ter ficado melhor é por ser um ambiente menos exposto a temperatura e umidade.
Tabela 3. Resultados obtidos nos doseamentos de medicamentos referência, genérico e similar armazenadas no quarto.
Teor (%) - Quarto
Amostras 2ºAnálise 3ºAnálise Perda Total (%)
G 95% 93% 7%
R 98% 97% 3%
S 90% 88% 12%
Nota: Farmacopeia Brasileira VI Edição: Teor 95% a 105%.
Em relação as análises realizadas com o medicamento sendo armazenado no porta-luvas, como era de se esperar, houve uma degradação maior do ativo (Tabela 4).
Destaca-se que somente o medicamento de referência obteve o melhor resultado, com apenas 10% de perda do seu princípio ativo, já os medicamentos genéricos e similares apresentaram uma perda total muito elevada.
Por ser um local fechado e que sofre forte influência de altas temperaturas devidas as oscilações de funcionamento do veículo, o porta-luvas é um local que traz um elevado potencial em termos de degradação de percentual de ativo.
Tabela 4. Resultados obtidos nos doseamentos de medicamentos referência, genérico e similar armazenadas no porta-luvas.
Teor (%) - Porta-Luvas
Amostras 2ºAnálise 3ºAnálise Perda Total (%)
G 86% 76% 24%
R 97% 90% 10%
S 80% 72% 28%
Nota: Farmacopeia Brasileira VI Edição: Teor 95% a 105%.
Em relação as amostras armazenadas na cozinha (Tabela 5), os medicamentos de referência mantiveram seu teor com o parâmetro preconizado pela Farmacopeia, porém na terceira análise obteve perda em seu princípio ativo maior do que é permitido. As amostras do genérico e similar estão fora do especificado e estão reprovados. O local quente e úmido e com incidência direta da luz pode ter contribuído para a degradação do fármaco.
De acordo com os resultados expostos na Tabela 6 e Figura 3, podemos concluir que dentre os locais de armazenamento analisados foi possível observar que o porta-luvas foi o que mais apresentou maior índice de degradação, tendo a temperatura como seu fator principal de agravamento em termos de degradação do produto, seguida de cozinha e banheiro, pois tratam-se de ambientes que tem grande oscilação de temperatura, levando-se em conta as características físico-química do produto e a particularidade de cada tipo de ambiente.
Tabela 5. Resultados obtidos nos doseamentos de medicamentos referência, genérico e similar armazenadas na cozinha.
Teor (%) - Cozinha
Amostras 2ºAnálise 3ºAnálise Perda Total (%)
G 90% 84% 16%
R 98% 91% 9%
S 82% 77% 23%
Nota: Farmacopeia Brasileira VI Edição: Teor 95% a 105%.
Tabela 6. Resultados obtidos nos locais de armazenamento
Perda Total (%) - Armazenamento
Locais G R S
Quarto 7% 3% 12%
Cozinha 16% 9% 23%
Banheiro 12% 6% 20%
Porta-luvas 24% 10% 28%
Figura 3. Resultados obtidos nos locais de armazenamento
9 CONCLUSÕES
Os medicamentos de referência apresentaram menor índice de degradação em todos os locais de armazenamento, sendo o porta-luvas o local que obteve maior porcentagem de perda de princípio ativo comparado aos demais. Portanto, quando armazenadas de formas inadequadas, em locais quentes e úmidos pode interferir na composição química, de cada medicamento, diminuindo a efetividade terapêutica. O melhor local para armazenamento é um local arejado com temperaturas menos oscilante e longe de umidade, conforme observado nas análises realizados com os medicamentos armazenados no quarto.
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município de palhoça. 2018. 98 f. Dissertação (Pós Graduação em 7%
16%
12%
24%
3%
9%
6%
10%
12%
23%
20%
28%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
Quarto Cozinha Banheiro Porta-luvas
Genérico Referência Similar
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