idade
A idade é o primeiro parâmetro a se considerar na determinação da reserva ovariana. Apesar de a maioria das mulheres atingir o período da menopausa aproximadamente aos 50 anos, a fertilidade começa a declinar de modo significativo mais de uma década antes. Uma mulher próxima ou no início da quinta década apresenta muitas desvantagens em relação à concepção, quando comparada a mulheres até os 35 anos, como maior risco de desenvolver síndromes hipertensivas gestacionais, diabetes gestacional, cromossomo- patias (em especial, trissomias) ou mesmo maior dificuldade em levar uma gestação de um feto normal até o termo. Frequentemente, os mecanismos de regulação responsáveis pela montagem do fuso meiótico se encontram significativamente alterados em mulhe- res mais velhas, tanto no que diz respeito ao alinhamento de cromossomos quanto à matriz de microtúbulos que compõem esse fuso meiótico, levando à alta prevalência de aneuploidias. Tudo isso se traduz com um decréscimo no número de nascidos vivos em mulheres entre os 30 e 40 anos em comparação a mulheres mais jovens. O potencial de
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fertilidade primeiramente declina após os 30 anos, acentuando-se depois dos 35 e, ainda mais depois dos 38 anos, chegando a praticamente zero nos meados da quinta década. Estudos mostram que entre mulheres com níveis normais de FSH, a idade avançada é um importante fator negativo na predição da resposta ovariana à estimulação farmacológica.
Hormônio folículo-estimulante
O FSH é uma glicoproteína sintetizada e secretada pela hipófise anterior sob o estímulo pulsátil do GnRH hipotalâmico e tem como principal função nas mulheres recrutar e promover o crescimento folicular. O nível sérico de FSH dosado entre o terceiro e o quinto dia do ciclo é o teste de rastreamento mais comum para avaliar a funcionalidade ovariana. O FSH é considerado dentro dos limites da normalidade quando tem seus níveis inferiores ou iguais a 15 UI/l, moderadamente elevados entre 15 UI/l e 24,9 UI/l e significantemente elevados quando iguais ou superiores a 25 UI/l, e as taxas de gestação são menores conforme seus níveis aumentam. Além disso, mesmo dentro da faixa de normalidade, uma grande variabilidade do FSH ba- sal se traduz com a diminuição de oócitos e consequente baixa taxa de gestação. O LH também tem seus níveis aumentados cerca de três a quatro anos depois do FSH. Sugeriu-se a relação FSH/LH no terceiro dia do ciclo como um marcador preditivo da reserva ovariana em mulheres com concentrações normais de FSH basal. Rela- ção FSH/LH superior a 3,6 se correlacionou à má resposta à estimulação ovariana. Já se documentou que o aumento dos níveis de FSH ocorre tardiamente em relação aos eventos associados ao envelhecimento gonadal, o que pode não proporcionar uma ideia exata da condição ovariana. Por serem marcadores indiretos da reserva ovariana, a idade e os níveis de FSH possuem baixa sensibilidade no prognóstico de resposta ovariana em FIV. Ao utilizar apenas FSH basal, um considerável núme- ro de pacientes será avaliado com pouca acurácia em relação ao seu potencial de resposta ao estímulo.
estradiol
Pode-se utilizar o nível basal de estradiol (E2) para avaliar a reserva ovariana e, consequentemente, a resposta folicular ao estímulo com gonadotrofinas. O estradiol sérico, assim como o FSH, deve ser medido do terceiro ao quinto dia do ciclo mens- trual e complementa a avaliação da reserva ovariana. Valores basais de E2 menores que 20 ou maiores que 80 pg/ml se relacionam ao aumento das taxas de cancelamento de ciclos. No entanto, se não houver cancelamento do ciclo, parece não haver diferen- ças nas taxas de gravidez e nascidos vivos. A determinação dos níveis séricos basais de E2 é método complementar à dosagem de FSH, devendo ser solicitada com este.
Avaliação da reserva ovariana
ultrassonografia
Outro método preditivo de resposta ovariana é o estudo ultrassonográfico do ová- rio, que inclui a contagem dos folículos antrais e o volume ovariano. Essa contagem se mostrou mais fidedigna que a idade e a dosagem de FSH. A contagem de folículos antrais basais menor que quatro relaciona-se a mau prognóstico em termos de gesta- ção, e valores inferiores a dez folículos já traduzem diminuição da reserva ovariana. Entretanto, esse método de avaliar a reserva ovariana é operador-dependente e nem todos os ultrassonografistas encontram-se na mesma curva de aprendizado. Como des- vantagem, muitas vezes não há consistência na interpretação de exames realizados em uma mesma paciente. Além disso, esse método também não é adequado à predição de resposta ovariana em pacientes com reduzidas chances de gestação. Em relação ao volume ovariano, uma medida basal menor que 2 cm3 se associou, em mulheres sub-
metidas à estimulação ovariana, a maiores taxas de cancelamento de ciclos e baixas taxas de gravidez nos ciclos não cancelados. No entanto, o valor preditivo do volume ovariano na identificação de baixas respondedoras é claramente inferior quando com- parado à contagem dos folículos antrais basais, método esse que deve ser o de escolha quando se deseja estimar ultrassonograficamente a reserva ovariana antes de FIV.
inibina b
A inibina B é uma glicoproteína secretada pelas células da granulosa de folículos antrais, a qual exerce feedback negativo na hipófise, diminuindo a produção de FSH. Com a diminuição da quantidade de folículos antrais que ocorre no envelhecimento, há concomitantemente queda de inibina B e consequente aumento de FSH. Esse é um marcador direto da reserva ovariana.
A queda dos níveis de inibina B indica diminuição da função ovariana, corre- lacionando-se também com a resposta à estimulação ovariana. Valores abaixo de 45 pg/ml se relacionam a altos níveis de FSH, baixas taxas de gravidez e resposta inadequada à estimulação.
teste do citrato de clomifeno
O CC, um derivado do trifeniletileno, é um estrogênio não esteroide que possui um efeito estrogênico fraco, ocupando os receptores para esse hormônio no hipo- tálamo e hipófise, bloqueando consequentemente o feedback negativo dos estro- gênios, induzindo, então, a liberação de GnRH e gonadotrofinas. O teste do citrato de clomifeno (TCC) consiste na administração de 100 mg/dia de CC, do terceiro ao sétimo dia do ciclo, com avaliação do FSH no terceiro e décimo dias. A soma dos valores de FSH obtidos superior a 26 mUI/ ml indica comprometimento da reserva ovariana.
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teste de reserva ovariana com hormônio folículo-estimulante exógeno (efort)
Tal teste consiste em aferir os níveis plasmáticos basais de E2 e FSH, seguido da administração intramuscular de 300 UI de FSH purificado no terceiro dia do ciclo. Após 24 horas, afere-se novamente o E2. Para a interpretação do EFORT, considera- se o FSH basal e o aumento obtido nos níveis de E2 após o estímulo. Um FSH basal maior que 11m UI/ml e/ou uma variação de E2 menor que 30 pg/ml são considera- dos de mau prognóstico.
Hormônio antimülleriano
Codificado por um gene situado no braço curto do cromossomo 19, o hormô- nio antimülleriano (HA), ou, ainda, fator inibitório mülleriano (FIM) ou substância inibitória mülleriana (SIM), é uma glicoproteína de 560 aminoácidos pertencente à superfamília do fator de crescimento transformador. A produção de HA é muito baixa no nascimento e atinge seu nível máximo após a puberdade. Na fase adulta, o HA continua a ser sintetizado até sua progressiva diminuição, acompanhando o de- créscimo da reserva folicular, podendo ser indetectável na menopausa. Ao contrário da maioria dos marcadores de reserva folicular, o HA tem produção exclusiva pelo ovário. Tal fato pode ser comprovado em estudos nos quais o HA permanece em cir- culação por apenas três a cinco dias após ooforectomia em mulheres na menacma. O HA é produzido quase exclusivamente pelas células da granulosa de folículos pré-antrais e pequenos folículos antrais, até que esses folículos se diferenciem o suficiente para adquirir a capacidade de se tornar dominantes, mas sua produção, embora em níveis muito baixos, já pode ser detectada em folículos primários. Até o tamanho folicular de 12 mm, o HA é secretado até três vezes mais que folículos maiores que 15 mm. Os níveis séricos de HA variam ao longo da vida da mulher. Logo depois do nascimento, seus níveis estão muito baixos, aumentando levemente perto dos 2 a 4 anos de idade. Passam a ser mensuráveis durante a puberdade e, na menopausa, são praticamente indetectáveis. Durante a vida reprodutiva, suas medidas séricas têm muito pouca ou nenhuma variação durante as fases do ciclo menstrual. O HA pode estar entre os marcadores mais precoces da diminuição da função ovariana, em contraste com os níveis séricos de FSH, que só irão sofrer au- mento expressivo quando os ciclos menstruais forem irregulares. Valores inferiores ou iguais a 1,26 ng/ml de HA são altamente preditivos de baixa reserva ovariana e, consequentemente, de menor resposta à estimulação ovariana. Os níveis de HA não são úteis somente para prever as más respondedoras ao estímulo ovariano com gonadotrofinas e taxas de cancelamento de ciclo, mas são também indicativos de excesso de resposta e da síndrome da hiperestimulação ovariana.
Avaliação da reserva ovariana
leituras suplementares
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