3.1. Pesquisa de Artigos Científicos
Este trabalho foi efetuado, corrigindo, estendendo e aprofundando, uma parte dos dados recolhidos na revisão de Kozlovskaya, et al. [28], que faz uma análise dos dados reportados na literatura contemplando a avaliação quantitativa da entrega de fármacos ao SNC a partir de formulações nasais. Além de ser terem adicionados novas fontes, aprofundou-se a análise relativa à composição das formulações usadas e a sua toxicidade.
Da revisão supracitada, foram usados os resultados relativos a formulações dos nanosistemas de interesse contendo fármacos de baixo PM, num total de 13 artigos. Para abranger os artigos científicos publicados depois da revisão ou inadvertidamente excluídos da mesma, realizou-se uma pesquisa na base de dados da PubMed
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/), utilizando as seguintes palavras-chave: “(nasal OR
intranasal) AND (nanoparticle OR liposome OR nanocarrier OR micelles) AND ("brain delivery" OR "drug delivery system") NOT (vaccine OR "protein delivery" OR nanoemulsion OR microemulsion OR nanosuspensions OR transgenes)” (total de 82 artigos). Destes, após leitura
do abstract e do texto integral, foram excluídos os artigos que não apresentavam dados in
vivo, os que não reportaram dados farmacocinéticos do fármaco suficientes para inferir
acerca da sua eficácia após administração parentérica e nasal ou os que se referiam à entrega de fármacos com elevado PM (por ex.: péptidos). Num total, foram incluídos 5 artigos, para além dos 13 já referidos anteriormente.
3.2. Análise dos Artigos Científicos selecionados
3.2.1. Índices que quantificam a entrega do fármaco ao cérebro
Dos inúmeros índices que descrevem a extensão da entrega do fármaco no cérebro, os mais utilizados na literatura científica são a percentagem de fármaco que atinge de forma eficaz o cérebro (drug targeting efficiency percentage, %DTE) e a percentagem de fármaco transportado de forma direta da cavidade nasal ao cérebro (nose-to-brain direct transport
percentage, %DTP).
A percentagem de fármaco que atinge de forma eficaz o cérebro após a administração intranasal comparativamente à administração sistémica é calculada de acordo com a seguinte fórmula:
%DTE = ____________________ x 100
onde, AUC é a área sob a curva da concentração versus tempo do fármaco no cérebro, (AUCcérebro/AUCplasma)in
sistémica, “in” significa via intranasal e “iv” significa via intravenosa (ou outra via parentérica). Valores de %DTE entre ]0-100%[ indicam entregas de fármaco no cérebro mais eficiente via iv, e superiores a 100% (até +∞) via in.
Por sua vez, a percentagem de fármaco transportado de forma direta da cavidade nasal ao cérebro via nervos olfativos e trigémeo em relação a todas as vias de entrega (via direta e via BHE), é calculada de acordo com a seguinte fórmula:
%DTP = _______ x 100
onde, Bin é a AUCcérebro ao longo do tempo após a administração intranasal e BX é a fração da AUCcérebro devida à contribuição da circulação sistémica através da BHE após administração
intranasal, sendo calculada:
BX = ____ x Pin
onde, Piv é a AUCplasma ao longo do tempo após administração intravenosa e Pin é a AUCplasma ao
longo do tempo após a administração intranasal. O valor de %DTP pode variar entre -∞ e 100%, os valores abaixo de zero indicam que a entrega do fármaco ao cérebro foi maior após administração sistémica em comparação com a administração nasal, ou seja, indicam a ineficácia da entrega direta do fármaco ao cérebro.
Os valores de %DTE e %DTP obtidos para cada formulação identificada foram calculados tendo em conta as fórmulas anteriores, a não ser nos casos onde os próprios autores já o tinham feito (sendo apenas foram retirados do artigo em causa). Quando os parâmetros necessários para o seu cálculo (valores de AUC no sangue e no cérebro após administração nasal ou parentérica) não estavam disponíveis no artigo, os valores assumidos foram os indicados na revisão de Kozlovskaya, et al. [28]).
3.2.2. Avaliação da solubilidade e permeabilidade dos fármacos
O sistema de classificação biofarmacêutica (SCB) permite dividir as substâncias em 4 grupos diferentes, de acordo com a solubilidade e permeabilidade da mesma [30]:
Classe I Elevada Solubilidade Elevada Permeabilidade Classe II Baixa Solubilidade Elevada Permeabilidade Classe III Elevada Solubilidade Baixa Permeabilidade Classe IV Baixa Solubilidade Baixa Permeabilidade
Figura 13. Classes do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB).
BinB – Bin X
Biv
Segundo o SCB, um fármaco é altamente solúvel quando a dose máxima administrada oralmente é solúvel em 250 ml ou menos de meio aquoso com pH entre 1,2 - 6,8 e a uma temperatura de 37 ± 1ºC. Caso contrário, a substância é considerada pouco solúvel. Um
fármaco é considerado altamente permeável, se a extensão de absorção intestinal é 90% ou superior. Caso contrário, a substância é considerada pouco permeável. Por fim, um produto dissolve-se rapidamente se 85% ou mais da quantidade rotulada do fármaco se dissolve em 30 min., num aparelho de pás a 75 rpm ou num aparelho de cesto a 100 rpm, num volume de 900 ml ou menos, em cada um dos seguintes meios: tampão de pH 1,2, tampão de pH 4,5 e tampão de pH 6,8. Caso contrário, o produto tem uma dissolução lenta [29-31].
Para cada um dos fármacos investigados foi feito o levantamento da respetiva classe SCB, utilizando os dados reunidos no artigo de Benet, et al. [32].
3.2.3. Carga superficial das partículas
O potencial zeta é definido por Zhang, et al. [33] como o potencial eletrostático existente no plano de cisalhamento de uma partícula e que depende da carga da sua superfície e do meio onde se encontra. Pode ser visto, por isso, como uma medida da magnitude da repulsão ou da atração eletrostática ou das cargas entre partículas e, consequentemente como um indicador útil da estabilidade dos sistemas coloidais [33].
O potencial Zeta ao tomar valores elevados, quer negativos ou positivos, indica que a dispersão coloidal é estável, uma vez que a repulsão entre partículas evita a ocorrência de fenómenos de agregação [34]. O valor do potencial zeta das formulações analisadas foi retirado dos respetivos artigos científicos.
3.3. Resumo dos dados quantitativos e qualitativos
Os principais resultados da análise das publicações selecionadas foram resumidos na Tabela 1. Os parâmetros analisados incluíram informações sobre as tendências de publicação no campo da entrega intranasal de fármacos ao cérebro e sobre as propriedades dos fármacos e das formulações investigadas. Os índices %DTE e %DTP sempre que conseguidos para cada fármaco nos diferentes sistemas de entrega também se encontram na Tabela 1, bem como a respetiva classificação SCB.