Estudo de coorte, com acompanhamento mensal de 119 pacientes acompanhados nos dois centros de referência acima, de Novembro de 2011 a Maio de 2014. A amostra foi, portanto, de conveniência, ou seja, composta pelos indivíduos que procuraram ou que foram encaminhados a esses centros de referência para iniciar o tratamento da doença. Todos os indivíduos candidatos ao estudo, ou responsáveis, em caso de menores de dezoito anos, assinaram termo de consentimento livre e esclarecido (Anexo 1).
4.3 Seleção de pacientes 4.3.1 Critérios de inclusão
1. Pacientes admitidos no projeto (Des)Mancha e no Centro de Referência em Hanseníase do CEMAR, durante o período compreendido entre Novembro de 2011 a Maio de 2013, para iniciar o tratamento de hanseníase com a PQT preconizada pela OMS (Organização
Mundial de Saúde).
2. Assinatura do TCLE.
3. Coleta dos exames laboratoriais antes de iniciar a PQT.
4.3.2 Critérios de exclusão
1. Pacientes que não iniciaram a PQT específica.
2. Pacientes que optaram fazer o tratamento na Unidade de Saúde próxima à sua residência ao invés desses centros de referência.
3. Pacientes que iniciaram o tratamento antes da coleta de exames laboratoriais.
A figura 3 mostra o fluxograma que detalha quantos dos pacientes que deram entrada em cada um dos dois serviços de referência, durante o período de Novembro de 2011 a Maio de 2013, para iniciar a PQT, foram introduzidos na pesquisa.
Figura 3. Fluxograma dos pacientes a partir do momento em que deram entrada em cada um dos dois serviços de referência durante o período de Novembro de 2011 a Maio de 2013 para iniciar a PQT.
Embora seja um serviço de porta aberta, com demanda espontânea, funcionando todos os dias da semana, o pesquisador comparecia ao CEMAR somente 2 vezes por semana, o que
Critérios de inclusão e exclusão CEMAR 191 pacientes Des(MANCHA) 54 pacientes Captação de pacientes 2 vezes / semana Critérios de inclusão e exclusão 74 pacientes 45 pacientes 119 pacientes
gerou, nesse serviço, uma grande perda de pacientes. O Des(MANCHA), por outro lado, funciona em ambulatório específico, 1 vez por semana, o que facilitou a captação de pacientes, tornando as perdas menos prováveis, dentre os pacientes que deram entrada no serviço para iniciar a PQT no período do estudo. Descontando-se as perdas de pacientes do CEMAR pelos motivos já mencionados, e após aplicação dos critérios de inclusão e de exclusão, o número de pacientes reduziu de 245 (54 pacientes do Des(MANCHA) e 191 pacientes do CEMAR) para 119 (45 pacientes do Des(MANCHA) e 74 pacientes do CEMAR) .
4.4 Procedimentos
Para o objetivo 1, as variáveis avaliadas foram a frequência e tipos de reações adversas. Para o objetivo 2, as variáveis foram os eventos adversos graves que demandaram troca do esquema terapêutico, as comorbidades existentes e as drogas relacionadas a esses eventos.
Antes de iniciarem a PQT, os pacientes foram entrevistados através de questionário clínico-epidemiológico, elaborado para a realização deste estudo (Anexo 2), e coletaram exames laboratoriais de base. Depois, foram acompanhados mensalmente, no dia da dose supervisionada mensal, pelo mesmo examinador, durante os 6 meses de tratamento, nos casos paucibacilares, e por 12 meses nos multibacilares.
Nas consultas mensais, aplicou-se a parte clínica do formulário para investigação de efeitos adversos da PQT em hanseníase (Anexo 2).
As variáveis clínicas avaliadas foram queixas de dor abdominal, diarreia, constipação, náuseas, dor epigástrica, cefaleia, astenia, tontura, alteração da cor das secreções e do paladar, fotossensibilidade, mialgia, hiporexia, perda de peso, insônia, alteração do humor, confusão mental, alucinações, zumbido, dispneia, ressecamento, ardor e prurido ocular, redução da acuidade visual, prurido cutâneo, ardor urinário, sangramentos e de queixas gripais associadas à dose supervisionada.
Na ausência da queixa pré-tratamento, considerou-se positiva caso ela surgisse no decorrer do tratamento, em qualquer tempo. Caso o paciente apresentasse determinada queixa previamente ao início da PQT, questionava-se acerca da piora dos sintomas, e somente nesse caso a queixa era considerada.
No exame físico, as variáveis avaliadas foram a presença de ictiose ou xerose, pigmentação da pele ou da esclera, cianose, icterícia, queilite angular, hepatoesplenomegalia,
adenomegalia, neuropatia ou neurite periférica, trombose, quadros cutâneos como erupção acneiforme, fotoalérgica, até quadros mais severos como a dermatite esfoliativa, a síndrome de hipersensibilidade a drogas (DRESS) e a síndrome de Stevens-Johnson.
Assim como no caso das queixas clínicas, caso determinada alteração ao exame físico existisse previamente ao tratamento, somente se considerava positiva se houvesse piora em relação ao exame inicial. Caso fosse ausente antes do início do tratamento e surgisse a qualquer momento no decorrer do seguimento, a alteração era considerada positiva.
A figura 4 representa a demonstração esquemática dos procedimentos realizados durante o acompanhamento dos pacientes.
Figura 4. Demonstração esquemática dos procedimentos realizados durante o acompanhamento dos pacientes. * Na avaliação clínica mensal, aplicação do questionário clínico para eventos adversos. ** No mês 0, exame neurológico e coleta de exames laboratoriais pré-tratamento. *** No mês 6, exame neurológico e coleta de exames laboratoriais finais em paucibacilares. **** No mês 12, exame neurológico e coleta de exames laboratoriais finais em multibacilares.
Nos exames laboratoriais, foram avaliadas as seguintes variáveis: anemia; anemia hemolítica, avaliada pela queda de Hemoglobina (Hb) e/ou Hematócrito (Ht), associada à
elevação de bilirrubinas às custas da fração indireta, à elevação da desidrogenase lática e à elevação da contagem de reticulócitos; deficiência da enzima glicose-6-fosfato-desidrogenase; neutropenia; eosinofilia; trombocitopenia; elevação de ácido úrico; hiperglicemia; metaemoglobinemia; elevação de enzimas hepáticas; alteração da função renal, pela elevação de ureia e creatinina; elevação de bilirrubinas e hipopotassemia.
Os exames laboratoriais foram feitos no LAMAC (Laboratório de Análises Clínicas), situado à rua Lagarto, 1298, Aracaju-SE. O LAMAC possui certificado pelo ControlLab (Controle de Qualidade para Laboratórios). Os exames foram feitos em dois momentos: previamente à introdução da PQT e durante o último mês de tratamento. Foram avaliados hemograma, contagem de reticulócitos, dosagem da Glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD), glicemia de jejum, transaminase glutâmico-oxalacética (TGO) ou aspartato-aminotransferase (AST), transaminase glutâmico-pirúvica (TGP) ou alanina-aminotransferase (ALT), bilirrubinas totais e frações, albumina, ureia, creatinina, ácido úrico, potássio, desidrogenase lática (DHL), colesterol total e frações, triglicérides, metaemoglobina, sumário de urina, exame parasitológico de fezes em 3 amostras (Anexo 3).
Os exames foram também realizados durante o curso do tratamento, em qualquer momento, caso a avaliação clínica mensal sugerisse efeito colateral significativo, que pudesse exigir troca do esquema terapêutico, como: cianose e/ou dispneia, que sugerissem metaemoglobinemia; astenia, tontura, dispneia, palidez, que denotassem anemia importante, hemolítica ou não; icterícia, que pudesse estar relacionada à hemólise ou a comprometimento hepático; sintomas e sinais gripais intensos, como tosse, febre, mialgia, mal-estar e coriza relacionados à dose supervisionada mensal da PQT, que denotassem a síndrome pseudogripal grave; sintomas gastrointestinais persistentes, refratários e/ou limitantes, como anorexia, diarreia, dores abdominais e vômitos; adenomegalia, hepatoesplenomegalia, associadas a febre e rash cutâneo, que pudessem sugerir a síndrome de hipersensibilidade a drogas (DRESS); quadros cutâneo-alérgicos, para descartar reações adversas graves a drogas; edema facial, que sugerisse alteração renal ou mesmo a síndrome de hipersensibilidade a drogas (DRESS).
As alterações laboratoriais eram consideradas positivas se ausentes antes do início do tratamento e surgissem a qualquer momento no decorrer do seguimento laboratorial ou, caso existissem previamente ao tratamento, somente eram consideravas positivas se houvesse piora em relação ao exame inicial. No caso de hiperglicemia, não foram considerados os pacientes os
diabéticos nem os que fizeram uso de corticoides durante o tratamento.
Para a avaliação da gravidade das reações adversas laboratoriais, utilizou-se a tabela para aferição da gravidade dos eventos adversos em adultos e crianças, publicada em Dezembro de 2004 pelo ACTG (AIDS Clinical Trials Group), originalmente criada para a AIDS, porém bastante utilizada em ensaios clínicos (Anexo 4) (ACTG, 2004).
Para o objetivo 3, as variáveis independentes avaliadas foram os parâmetros epidemiológicos, como sexo e faixa etária, e os parâmetros clínicos, como o índice de massa corpórea (IMC) e classificação operacional da doença (paucibacilar ou multibacilar). O IMC foi calculado pela fórmula Altura (m)/ peso (Kg2) e a classificação do IMC segundo a classificação da OMS, que divide as faixas etárias em crianças de 2-5 anos, jovens de 5-19 anos, adultos (20-65 anos) e idosos (mais de 65 anos), em indivíduos abaixo do peso, na faixa de peso normal, com sobrepeso e obesos (WHO, BMI Classification, 2006c). As variáveis dependentes foram as reações adversas mais comuns.
Para avaliação do instante de surgimento de cada efeito adverso, calcularam-se os dias entre a data da consulta pré-tratamento e a data em que o evento ocorreu pela primeira vez.
Para o objetivo 4, as variáveis independentes foram as reações adversas mais comuns. As variáveis dependentes avaliadas foram a aderência ao tratamento, a resposta terapêutica e a ocorrência de reação hansênica.
Pacientes que não comparecessem ao serviço de saúde em pelo menos 1 dose supervisionada, exceto quando falta justificada e/ou fossem representados por algum familiar por motivo de força maior, eram considerados faltosos.
A resposta terapêutica foi avaliada por parâmetros clínicos e baciloscópicos, assim definidos:
Boa resposta clínica era avaliada através do aspecto das lesões cutâneas, melhora do comprometimento de nervos acometidos, do edema de mãos, pés e face.
Melhora baciloscópica, nos casos de baciloscopia admissional positiva, era baseada na redução do índice baciloscópico (IB) final em relação ao inicial, bem como na análise qualitativa dos bacilos, os quais deveriam passar de íntegros na baciloscopia admissional para granulosos ou fragmentados (inviáveis) na baciloscopia final, ainda que não houvesse negativação baciloscópica.
A ocorrência clínica de reação hansênica baseou-se nas diretrizes do Ministério da Saúde do Brasil (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, 2002).
Na análise estatística, sintomas e sinais clínicos foram analisados individualmente e depois agrupados, como dor abdominal, diarreia, náuseas, queixas epigástricas e hiporexia como “alterações gastrointestinais”; cefaleia, insônia, alteração do humor, confusão mental, alucinações e zumbido como “alterações neurossensoriais”; ressecamento ocular, ardor e prurido nos olhos e redução da acuidade visual, como “alterações oculares”; fotossensibilidade, prurido, dermatite alérgica, pigmentação da pele, queilite angular, erupção acneiforme, DRESS, erupção fotoalérgica e ictiose/ xerose como “alterações cutâneas”. Foram calculadas as frequências das reações adversas.
Para as análises estatísticas referentes ao IMC, classificado segundo a OMS (WHO, BMI Classification, 2006c), após análise exploratória dos dados, agruparam-se os indivíduos abaixo do peso e na faixa de peso normal, e os indivíduos com sobrepeso e obesos.
No que diz respeito à idade, após análise exploratória do banco de dados, as análises estatísticas foram realizadas utilizando-se como ponto de corte a idade de 45anos, comparando- se efeitos adversos em indivíduos com idade abaixo e acima de 45 anos.
As avaliações estatísticas foram realizadas utilizando-se o SPSS (Statistical Package for the Social Sciences), versão 17, programa licenciado do departamento de Estatística da Universidade Federal de Sergipe-UFS, através de estatística não-paramétrica, pelo teste do Qui- quadrado; foram calculados os riscos relativos (RR) das reações adversas com intervalo de confiança (IC) de 95%; utilizou-se o teste não-paramétrico de Log Rank seguido do estimador de Kaplan-Meier, a fim de observar o instante do aparecimento das reações adversas clínicas através das curvas de sobrevivência e de risco acumulativo para o momento do surgimento das reações adversas clínicas; a seguir, para as análises estatisticamente significativas pelo método de Kaplan-Meier, utilizou-se o modelo estatístico semi-paramétrico de regressão de riscos proporcionais de Cox, a fim de afastar as variáveis de confusão encontradas no método de Kaplan-Meier, com estimativas das razões de risco, com IC de 95%.
Os métodos que levaram em conta o momento do aparecimento de reações adversas, como o de Kaplan-Meier e o de Cox, não foram usados para avaliação dos eventos adversos laboratoriais, pelo fato de que a coleta de exames ao final do tratamento foi realizada em tempos diferentes em paucibacilares (6 meses) e multibacilares (12 meses), para os quais utilizaram-se
5 ASPECTOS ÉTICOS
Este estudo envolve pesquisa com seres humanos e segue as instruções da resolução 196⁄96 do Conselho Nacional de Saúde. Foi aprovado pelo comitê de ética para pesquisa em humanos pela Plataforma Brasil sob número do CAAE (Certificado de Apresentação para Apreciação Ética) 01874312.7.0000.0058.
5.1 Relevância do Projeto para o conhecimento científico
A hanseníase é doença infectocontagiosa que acomete pele e nervos, com elevado potencial de levar a incapacidades físicas, constituindo-se, ainda nos dias de hoje, em problema de saúde pública em nosso meio. O tratamento da doença é longo, com múltiplas drogas, elevando o risco de reações adversas, algumas delas potencialmente graves, o que implica na necessidade de controle laboratorial desses pacientes. Além disso, as reações adversas são apontadas como uma das causas de abandono terapêutico, tornando-se empecilho no controle da doença como problema de saúde pública. Dessa forma, além de estudar as reações adversas da poliquimioterapia padronizada pela Organização Mundial de Saúde em dois centros de referência da doença em Aracaju, o Centro de Especialidades Médicas (CEMAR) e o Hospital Universitário da Universidade Federal de Sergipe, onde funciona o (DES)MANCHA, o estudo avaliou as relações entre os tipos de reações adversas com aspectos clínicos e epidemiológicos e sua possível repercussão na aderência ao tratamento. Vale ressaltar que a maioria dos estudos referentes ao tema são de natureza retrospectiva ou de relatos de caso, ao contrário deste, que foi prospectivo, favorecendo uma melhor detecção das reações adversas à PQT.
5.2 Contribuições do projeto para os sujeitos da pesquisa e para a população estudada Em relação às contribuições para os sujeitos da pesquisa, além de promover seguimento mais minucioso dos pacientes, uma vez que eles foram mensalmente avaliados por médico e responderam a questionário detalhado referente a suas possíveis queixas relativas aos efeitos colaterais do tratamento, aos eventuais estados reacionais e ao surgimento de sequelas, o presente estudo permitiu que os pacientes realizassem exames laboratoriais gratuitamente, antes, após e, eventualmente, durante o tratamento, visando não somente a detecção de reações adversas, como também o diagnóstico de possíveis doenças preexistentes, como dislipidemias, diabetes, hiperuricemia, alterações hepáticas, renais, anemia, além de infecções ou infestações, como a parasitose intestinal, recebendo tratamento adequado para cada condição clínica. Em relação às contribuições do projeto para a população estudada, sabe-se que a hanseníase é
doença de prevalência elevada no Brasil. Seu tratamento é longo, com duração de seis meses, nos paucibacilares, ou de doze meses, nos multibacilares. O abandono terapêutico constitui-se em um dos empecilhos à erradicação da doença, sendo os efeitos colaterais das medicações um dos motivos do abandono. Uma vez que se monitorizam e se tratam as reações adversas, através do acompanhamento mais cuidadoso dos pacientes, proporciona-se maior segurança desses indivíduos em persistirem no tratamento.
5.3 Riscos e cuidados instituídos
O presente estudo não trouxe nenhum risco para os sujeitos da pesquisa, além da pequena morbidade decorrente de procedimentos simples, largamente utilizados na atenção médica aos pacientes, como a punção venosa e coleta de fezes e de urina. O paciente teve também de se locomover até o laboratório LAMAC, situado à Rua Lagarto, número 1298, para a realização dos exames, em dois momentos, isto é, ao início e ao final do tratamento. Excepcionalmente, caso houvesse reação adversa grave no decorrer do tratamento, que suscitasse a realização de novos exames, estes foram realizados também neste momento. A punção venosa foi realizada por laboratório de renome no estado, segundo as recomendações da Organização Mundial de Saúde (OMS). Este procedimento pode causar dor local e pequena área de equimose, a qual foi evitada por compressão adequada da área de puntura e uso de curativo oclusivo. O esquema terapêutico administrado aos indivíduos do estudo foi aquele já padronizado pela Organização Mundial de Saúde (OMS) para o tratamento da hanseníase. O estudo não modificou o tratamento padrão, visando, apenas melhorar o acompanhamento das reações adversas da poliquimioterapia.
Em caso de efeitos adversos à poliquimioterapia convencional, os pacientes foram tratados na própria unidade de referência, de acordo com o manual de condutas do Ministério da Saúde, ou submetidos a internamento no Hospital Universitário da Universidade Federal de Sergipe, nos casos mais graves.
Em relação ao risco potencial de perda da confidencialidade dos dados, a coordenadora geral do projeto foi responsável por guardar com segurança os arquivos físicos (questionários e TCLE), eletrônicos (banco de dados, resultados brutos) do projeto no Laboratório de Biologia Molecular do Hospital Universitário. O único documento que contém a identificação do paciente é o TCLE, o qual foi estocado em local separado dos outros documentos. O questionário e o banco de dados foram identificados apenas por um código do indivíduo. Assim,
nenhum dado clínico ou laboratorial do banco de dados pode ser associado ao sujeito da pesquisa. As amostras biológicas (soro, fezes e urina) ficaram sob os cuidados do laboratório LAMAC, situado à Rua Lagarto, número 1298, o qual segue normas padronizadas de armazenamento, processamento e destruição das amostras de fezes e de urina.
6. RESULTADOS
6.1 Características demográficas, clínicas e epidemiológicas